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1、乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检临床进展乳腺外科 张永辉2018-3-25乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检SLNB概念及早期临床实践SLNB阴性免除腋窝清扫临床试验SLNB阳性选择性腋窝清扫临床试验SLNB可能改变临床实践的研究SLNB当前临床实践指南2 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检SLNBSLNB的概念及回顾的概念及回顾3 前哨淋巴结的提出及应用1977年CarcinomaofpenisCabanasRM开始使用名词：sentinellymphnode1992年MalignantmelanomaAlexJC,KragDN等将SLNB应用于恶性黑色素瘤治疗1993年BreastcancerKragDN首次将SLN
2、B应用于乳腺癌治疗Cabanas RM. Cancer. 1977.Alex JC, Krag DN,et al. Surg Oncol. 1993.Krag DN,et al. Surg Oncol. 1993.4 前哨淋巴结的概念原发肿瘤经淋巴管引流至特定区域的第一站淋巴结nSLN is the node most likely to contain metastases.n If the sentinel node is negative, then the remainder of the nodal basin can be expected to be negative. nThe
3、 sentinel node should therefore reflect the status of the entire axilla.Wong J, et al. Ann Surg 1991.5 乳腺癌76-95%淋巴引流首先至腋窝乳腺癌总体的腋窝淋巴结转移发生率为50%早期乳腺癌人群（T1-2N0M0），70%不伴淋巴结转移腋窝淋巴结清扫作为乳癌根治术的必要组成部分，也产了患肢水肿、相关疼痛、感觉障碍、关节活动下降等并发症SLNB能否准确的反应腋窝淋巴结状态？是否能替代部分ALND避免不必要的术后并发症、且不增加复发、不影响生存？Suami H, et al. Ann Surg O
4、ncol 2008.乳腺癌腋窝淋巴结6 意大利米兰试验：第一个乳腺癌前哨淋巴结活检随机对照试验 ALND组：前哨阳性83例，阴性174例，阴性者后续ALND8例淋巴结阳性。specificity 100% （阳性者后续ALND状态未提）false-negative rate 8.8% 8/（83+8） (95% CI, 3.9 to 16.6)negative predictive value 95.4% （174-8）/174 (95% CI, 91.1 to 98.0) sensitivity rate 91.2% 83/（83+8） 入组516名原发肿瘤2cm,保乳术患者对照组257例：
5、SLNB+ALND试验组259例：SLNB，仅阳性者ALNDVeronesi U, et al. N Engl J Med. 2003.7 意大利米兰试验：并发症n随访24月，SLNB组具有更少的疼痛、麻木、水肿，更好的上肢活动度Veronesi U, et al. N Engl J Med. 2003.8 意大利米兰试验：不良事件与生存Veronesi U, et al. N Engl J Med. 2003.n中位随访46月，SLNB组与ALND组均未发生查体及超声所见的转移；n两组患者总生存无统计学差异。9 l2005 Lyman GH et al. J Clin Oncol, 2005
6、 ASCO 乳腺癌治疗指南开始推荐l2006 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology NCCN临床实践指南推荐乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检进入临床指南Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2005.10 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检SLNBSLNB阴性免除腋窝清扫阴性免除腋窝清扫11 SLNB阴性免除腋窝清扫NSABPB-32randomisedphase3trialn1999-5-12004-2-29共5611名女性乳腺癌患者入组Krag DN, et al. Lancet Oncol. 2007.12 NSABPB-32r
7、andomisedphase3trialKrag DN, et al. Lancet Oncol. 2007.l患者特征lFNR分析false-negative rate 9.8%SLN(-),nonSLN（+） 3.9%SLN(+),nonSLN(+) 38.6%13 NSABPB-32randomisedphase3trialALNDSLNB腋窝复发8（0.4%）vs14（0.7%）OS91.8%vs90.3%8年随访结果Krag DN, et al. Lancet Oncol. 2010.SLNB阴性免除腋窝清扫14 NSABPB-32randomisedphase3trial10年随访
8、结果ASCO2013NodenegativepatientoutcomesSLN+ALNDN=1975SLNonlyN=2011Overallsurvival85.4%87.5%Disease-freesurvival77.0%81.5%Local-regionalrecurrence84（4.3%）81（4.0%）nSLN组VSSLN+ALND组，10年OS、DFS及区域控制无统计学差异SLNB阴性免除腋窝清扫ASCO 201315 结论：SLNB(-)组与SLNB（-）继行ALND组随访8年、10年的OS、DFS无统计学差异。对于临床检查和SLN阴性的患者，避免ALND是安全、合理的。NS
9、ABPB-32randomisedphase3trialB-32与米兰试验10年随访结果一致，SLN阴性免除腋窝清扫是安全的Veronesi U, et al. Ann Surg. 2010.SLNB阴性免除腋窝清扫16 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检SLNBSLNB阳性选择性腋窝清扫临床试验阳性选择性腋窝清扫临床试验17 1-2个前哨淋巴结阳性腋窝清扫vs非腋窝清扫？c T1-2,N0,M0 breast cancer1-2 positive SNs by H&E stainingLumpectomyRALNDNo further axillary treatmentBreast RT,syste
10、micBreast RT,systemic adjuvantadjuvant treatmenttreatment oror bothbothFollow upFollow upACSOGZ0011trailIII noninferiority Randomized trialGiuliano AE, et al. JAMA. 2011. 18 ACSOGZ0011trail患者基线情况及肿瘤特征Giuliano AE, et al. JAMA. 2011. 19 n从1999年5月至2004年12月nALND组445例，SLND组446例n末次随访时间2010年3月4日n比较两组的DFSOS
11、ACSOGZ0011trailGiuliano AE, et al. JAMA. 2011. 20 ACSOGZ0011trailn腋清VS非腋清，5年OS及DFS无统计学差异Giuliano AE, et al. JAMA. 2011. 21 ACSOGZ0011trailn腋清VS非腋清，10年OS及DFS无统计学差异SLNDalone86.3%(95%CI,82.2%89.5%)ALND83.6%(95%CI,79.1%87.1%)SLNDalone80.2%(95%CI,75.6%84.1%)ALND78.2%(95%CI,73.5%82.2%)Giuliano AE, et al.
12、JAMA. 201722 ACSOGZ0011trailnOS根据HR分层分析：ALNDvsSLND差异无统计学意义Giuliano AE, et al. JAMA. 201723 ACSOGZ0011trail结论接受保乳术+全乳放疗的SLN1-2枚阳性患者（非前哨淋巴结转移30%），在接受系统辅助治疗情况下，单独SLNB的生存率不劣于ALND组Giuliano AE, et al. JAMA. 2017Giuliano AE, et al. JAMA. 2011. 24 大部分为1-2枚小于2mm微小转移无结外浸润c T1-2,N0,M0 breast cancerBCS+Mastecto
13、my RALNDn=464Follow up n=467one or more micrometastaticone or more micrometastatic（MIC+ITC), n=931MIC+ITC), n=931IBCSG23-01trailIII multicenter noninferiority Randomized trialSLNB Galimberti V, et al. Lancet Oncol. 2013.25 IBCSG23-01trailGalimberti V, et al. Lancet Oncol. 2013.患者特征及辅助治疗26 IBCSG23-01
14、trailGalimberti V, et al. Lancet Oncol. 2013.患者特征及辅助治疗27 IBCSG23-01trailGalimberti V, et al. Lancet Oncol. 2013.腋清VS非腋清，OS及DFS无统计学差异28 IBCSG23-01trailGalimberti V, et al. Lancet Oncol. 2013.在1-2枚前哨淋巴结微转移（非前哨转移13%）的早期乳腺癌患者中，两组5年DFS及OS相当，免除腋窝淋巴结清扫没有产生不利影响。与Z0011不同，其包含9%乳房切除患者，亚组分析显示这部分患者去除ALND似乎可行，但样本
15、量小似乎不够充分。结论29 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检SLNB可能改变临床实践的研究30 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题1：cN+新辅助化疗后的前哨淋巴结活检ACOSOGZ1071FNR高是新辅助化疗后SLNB是否可行的关键问题目的：确定术前穿刺确诊淋巴结阳性乳腺癌新辅助化疗后前哨淋巴结活检（SLNB）的假阴性率（FNR)。前瞻性、多中心、，N=756T0-4N1-2M0患者，穿刺病理证实cN1/2后NATBoughey JC,et al. JAMA. 201331 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题1：cN+新辅助化疗后的前哨淋巴结活检ACOSOGZ1071结果：Boughey JC,et al. J
16、AMA. 2013腋窝总体pCR41%（未按分子分型统计）663个cN1病例中，SLN检出率92.9%，38个cN2病例中检出率89.5%cN1中当SLN检出2枚时，FNR12.6%；cN2FNR0%3枚时，FNR9.1%203例NAT前转移淋巴结放置标记夹，并在SLNB时清除标记淋巴结，FNR为6.8%（未统计标记淋巴结的pCR，未说明标记淋巴结pCR与其余淋巴结以及原发肿瘤pCR的关系） SENTINA, SN FNAC研究亦有类似结果Boileau J-F, et al. J Clin Oncol. 2014Kuehn T, et al. Lancet Oncol. 201332 乳腺癌
17、腋窝前哨淋巴结活检问题1：cN+新辅助化疗后的前哨淋巴结活检根据Z1071试验结果，NAT可使多少cN+患者免除腋窝清扫？接近70%淋巴结阳性患者新辅助化疗后具有SLNB指征。当前哨示踪失败、获取SLN3枚及SLNB（+）时实施ALNDALND在48%患者可避免备：研究未常规使用超声评估；未行转移淋巴结标记夹标记，尚无长期 随访数据。Mamtani et al.Ann Surg Oncol. 201633 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题2：腋窝超声在前哨淋巴结活检中的作用超声引导穿刺阳性ALND是否存在过度治疗呢？超声评估阴性SLNB必须要这样吗？NCCN Guidelines 2017 v2
18、breast cancer34 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题2：腋窝超声在前哨淋巴结活检中的作用目的：评估术前腋窝超声阴性及阳性乳腺癌患者的腋窝淋巴结转移负荷情况Ahmed M,et al. Breast Cancer Res Treat 20176个回顾性报告中的4271名患者，要么因腋窝阳性直接行腋窝清扫，要么因SLNB阳性后续行腋窝清扫35 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题2：腋窝超声在前哨淋巴结活检中的作用Ahmed M,et al. Breast Cancer Res Treat 2017符合Z0011During the ACOSOG Z0011 4 trial preoperativ
19、e axillary ultrasound was not performed. ACOSOGZ0011试验术前未采取腋窝超声评估36 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题2：腋窝超声在前哨淋巴结活检中的作用结论：淋巴结阳性患者中，43.2%的术前超声阳性患者、78.9%的术前超声阴性患者为低腋窝负荷（1-2枚）应考虑为43.2%的术前超声阳性患者免除快速进入腋窝清扫流程。Ahmed M,et al. Breast Cancer Res Treat 201737 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题2：腋窝超声在前哨淋巴结活检中的作用647例cT1-T2,N0乳腺癌患者行SLNB前接受超声检查通过对比超声检查
20、与病理结果，明确超声检查的敏感性、特异性，阴性预测值，评估超声取代SLNB的潜在可能性。Tucker et al, Annals of Surgery,201638 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题2：腋窝超声在前哨淋巴结活检中的作用超声对宏转移诊断的敏感性：76%阴性预测值：89%Tucker et al, Annals of Surgery,201639 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题2：腋窝超声在前哨淋巴结活检中的作用AUS-按腋窝阴性制定辅助治疗，真实病理阳性与阴性组无复发生存无统计学差异，提示假阴性AUS误差不足以改变治疗计划及预后AUS+按腋窝阳性制定辅助治疗，真实病理阳性与阴性组无复发
21、生存有统计学差异，提示真阳性AUS有比较显著的腋窝疾病负荷Tucker et al, Annals of Surgery,201640 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题2：腋窝超声在前哨淋巴结活检中的作用结论：超声可以准确的排除cT1-2，N0乳腺癌临床有意义的腋窝淋巴结转移。在腋窝手术不再认为是一种治疗手段以及肿瘤生物预测技术不断应用于辅助治疗决定的背景下，腋窝分期超声可能作为这些患者中替代SLNB的方法。Tucker et al, Annals of Surgery,201641 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题3：前哨淋巴结活检可否避免soundtrailn前瞻性、随机、控制、多中心研究，进一步
22、探索更为保守的乳腺癌腋窝治疗方式，是安全的，且改善乳腺癌患者生存质量。O. Gentilini, U. Veronesi , The Breast, 2012.42 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题3：前哨淋巴结活检可否避免soundtrailR R主要终点:DDFS（DistantDiseasefreeSurvival)次要终点:腋窝复发，DFS和OS，生活质量,辅助治疗类型SLNB+/-ALNDSLNB+/-ALNDN=780N=780观察观察N=780N=780肿瘤肿瘤2cm2cm， 年龄不限年龄不限腋窝超声检查阴性腋窝超声检查阴性( (或可疑阳性经或可疑阳性经FNACFNAC阴性）阴性）目
23、前已经入组完毕，待出结果O. Gentilini, U. Veronesi , The Breast, 2012.43 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题4：放疗及系统治疗能否取代SLN阳性后的ALNDSLN转移类型淋巴结数目放疗/系统治疗NonSLN+手术方式5年DFSSLNBvsALND5年OSSLNBvsALND5年腋窝复发率SLNBvsALNDZ0011所有1-2枚放疗：全乳，50%高切线30%保乳83.9%vs82.8%92.5%vs91.8%1.6%vs3.1%IBCSG23-01小于等于2mm1-2枚仅保乳者放疗13%保乳（91%），全切87.8%vs84.4%97.5%vs97.6%
24、1.1%vs0.2%AMAROS所有1枚及以上SLNB阳性组；ALND组4枚淋巴结者33%保乳（82%），全切82.7%vs86.9%92.5%vs93.3%1.19%vs0.43%Galimberti V, et al. Lancet Oncol. 2013.Giuliano AE, et al. JAMA. 2011. Donker et al. Lancet Oncol. 2014n均接受系统治疗44 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检问题4：放疗及系统治疗能否取代SLN阳性后的ALND系统治疗可以避免前哨1-2枚微转移乳腺癌患者腋窝清扫IBCSG23-01放疗及系统治疗可以避免前哨1-2枚阳性的
25、保乳术患者腋窝清扫Z0011放疗及系统治疗可以避免前哨1-2枚阳性的乳腺癌患者腋窝清扫AMAROS（全切者样本量少，需谨慎选择）乳房全切+放疗与乳腺癌根治术疗效相同，但10年腋窝复发率偏高NSABPB04（11.9%vs1.0%）45 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检SLNB当前临床实践指南46 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检Lyman et al, J Clin Oncol ,2016.2016版ASCOSLNB临床实践指南47 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检Lyman et al, J Clin Oncol ,2016.Womenwithoutsentinellymphnode(SLN)metastasess
26、houldnotreceiveaxillarylymphnodedissection(ALND).WomenwithonetotwometastaticSLNswhoareplanningtoundergobreast-conservingsurgerywithwhole-breastradiotherapyshouldnotundergoALND(inmostcases).WomenwithSLNmetastaseswhowillundergomastectomyshouldbeofferedALND.(Thesethreerecommendationsarebasedonrandomize
27、dcontrolledtrials.)Womenwithoperablebreastcancerandmulticentrictumors,withductalcarcinomainsitu,whowillundergomastectomy,whopreviouslyunderwentbreastand/oraxillarysurgery,whoreceivedpreoperative/neoadjuvantsystemictherapymaybeofferedSNB.Womenwhohavelargeorlocallyadvancedinvasivebreastcancer(tumorsizeT3/T4),inflammatorybreastcancer,orductalcarcinomainsitu(whenbreast-conservingsurgeryisplanned)orarepregnantshouldnotundergoSNB.总结48 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检术前体表定位术中淋巴结定位前哨淋巴结淋巴结确认缝合伤口登记+送标本局麻下核素示踪前哨淋巴结活检49 谢谢您的聆听！50
