神经系统遗传性疾病课件

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1、第十八章 神经系统遗传性疾病Genetic Diseases of the Nervous System神经病学(第 5 版)2021/4/261 可修改 欢迎下载本章重点1. 神经系统遗传性疾病(遗传方式)分类, 诊断步骤2. 脊髓小脑性共济失调的共有症状&各亚型特征性症状3. Friedreich型共济失调的主要临床表现4. 脊髓小脑性共济失调的主要临床表现5. 腓骨肌萎缩症的主要临床表现6. 线粒体肌病&线粒体脑肌病的概念7. 简述线粒体脑肌病的分型&病理特征8. 神经皮肤综合征主要包括哪些疾病9. 神经纤维瘤病的分型&诊断标准2021/4/262 可修改 欢迎下载第一节 概述2021/

2、4/263 可修改 欢迎下载n 神经系统遗传病是生殖细胞&受精卵遗传物质 数量结构&功能改变, 发育个体出现神经系统 功能缺损表现概念n 非遗传性 与胎儿在母体受到风疹病毒感染, 引起先天性心 脏病不同 与环境因子引起家族性疾病不同 (如家族性甲状腺功能减退症)2021/4/264 可修改 欢迎下载 出生后-半乳糖血症&先天愚型 婴儿期-婴儿型脊肌萎缩症 儿童期-假肥大型肌营养不良 少年期-肝豆状核变性少年型脊肌萎缩症 青年期-腓骨肌萎缩症 成年期-强直性肌营养不良 成年后期-遗传性共济失调 老年期-橄榄脑桥小脑萎缩 大多数神经遗传病在30岁前发病出现症状 概念神经系统遗传病可在不同时期发病2

3、021/4/265 可修改 欢迎下载已发现人类遗传性疾病7 004种半数以上累及神经系统流行病学我国神经系统单基因遗传病患病率109.3/10万遗传性共济失调&进行性肌营养不良最常见遗传代谢性疾病种类多发病率低2021/4/266 可修改 欢迎下载 许多神经系统遗传病病因&发病机制未明 致残致畸致愚率高, 危害极大, 治疗困难流行病学n 近10年分子遗传学迅速发展&人类基因组计划完成 弄清了人类3109个核酸排序n 随着神经系统遗传病基因定位克隆基因产物&基 因诊断治疗的突破, 将推动神经遗传学发展2021/4/267 可修改 欢迎下载神经系统遗传病分为四大类1. 单基因遗传病 分类 单个基因

4、发生碱基替代插入缺失重复动态突变 引起的疾病 常染色体显性 常染色体隐性 X连锁隐性 X连锁显性 动态突变性遗传遗传方式2021/4/268 可修改 欢迎下载n 肝豆状核变性 13q14.3-q21.1染色体 ATP7B基因突变所致 (编码铜转运ATP酶多肽) 导致铜代谢性障碍分类常见的单基因遗传病q 假肥大型肌营养不良q 脊髓小脑性共济失调q 腓骨肌萎缩症q 肝豆状核变性n 植烷酸贮积病(Refsum病) 植烷酸-CoA-羟化酶基因 突变所致 神经系统遗传病分为四大类1. 单基因遗传病 2021/4/269 可修改 欢迎下载 一个以上基因突变的累加效应, 与环境因素相 互作用所致分类 癫痫偏

5、头痛脑动脉硬化症等 常见的神经系统多基因遗传病 神经系统遗传病分为四大类2. 多基因遗传病 2021/4/2610 可修改 欢迎下载9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2024/9/25 2024/9/25 Wednesday, September 25, 202410、低头要有勇气，抬头要有低气。2024/9/25 2024/9/25 2024/9/25 9/25/2024 3:06:48 PM11、人总是珍惜为得到。2024/9/25 2024/9/25 2024/9/25 Sep-24 25-Sep-2412、人乱于心，不宽余请。2024/9/25 2024/9/25 2024/9

6、/25 Wednesday, September 25, 202413、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2024/9/25 2024/9/25 2024/9/25 2024/9/25 9/25/202414、抱最大的希望，作最大的努力。25 九月 20242024/9/25 2024/9/25 2024/9/2515、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。九月 242024/9/25 2024/9/25 2024/9/25 9/25/202416、业余生活要有意义，不要越轨。2024/9/25 2024/9/25 25 September 202417、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。20

7、24/9/25 2024/9/25 2024/9/25 2024/9/25r 线粒体DNA突变所致, 为母系遗传分类3. 线粒体遗传病 n 线粒体肌病n 线粒体脑肌病神经系统遗传病分为四大类2021/4/2612 可修改 欢迎下载E 染色体数目&结构异常所致分类4. 染色体病 E 先天愚型体细胞中多一个21号染色体(21三体)神经系统遗传病分为四大类2021/4/2613 可修改 欢迎下载1. 神经系统遗传病症状体征多样 包括共同性&特征性症状智能发育不全痴呆&行为异常语言障碍痫性发作&眼球震颤不自主运动共济失调&行动笨拙瘫痪肌张力增高肌萎缩&感觉异常面容异常五官畸形脊柱裂&弓形足指趾畸形皮肤

8、毛发异常&肝脾肿大症状体征&诊断(1) 共同性症状&体征2021/4/2614 可修改 欢迎下载(2) 特征性症状&体征肝豆状核变性-K-F环黑矇性痴呆-眼底樱桃红斑共济失调毛细血管扩张症-结合膜毛细血管扩张结节性硬化症-面部血管纤维瘤 1. 神经系统遗传病症状体征多样症状体征&诊断2021/4/2615 可修改 欢迎下载v 根据病史症状体征常规辅助检查等v 遗传学诊断可提供重要证据 系谱分析 染色体检查 DNA分析2. 神经系统遗传病诊断症状体征&诊断2021/4/2616 可修改 欢迎下载 是否为遗传病? 为单基因多基因线粒体遗传病? 根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病 (1) 搜集

9、临床资料(2) 系谱分析 发病年龄性别 独特的症状&体征, 如K-F环眼底樱桃红斑 皮肤牛奶咖啡斑(神经纤维瘤病)等 2. 神经系统遗传病诊断症状体征&诊断2021/4/2617 可修改 欢迎下载 假肥大型肌营养不良: 血清肌酸激酶 肝豆状核变性: 血清铜铜蓝蛋白(CP)水平, 尿铜排泄 遗传性肌阵挛性癫痫: EEG & EMG特征 结节性硬化症脊髓小脑性共济失调OPCA: 头部MRI 腓骨肌萎缩症: 神经活检等(3) 常规辅助检查 (生化电生理影像学病理)2. 神经系统遗传病诊断症状体征&诊断2021/4/2618 可修改 欢迎下载(4) 遗传物质&基因产物检测1) 染色体检查: 数目异常&

10、结构畸变 染色体&66)SCA12PPP2R2B蛋白磷酸酯酶蛋白磷酸酯酶2 (Ppase2)，调节亚单位，调节亚单位B，型型5q31-q33(n=2942, P47)SCA13SCA13不明不明13q13.3儿童发病儿童发病, 共济失调共济失调&精神精神发育迟滞发育迟滞SCA17TBPTATA连接蛋白连接蛋白6q27SCA191p21-q21SCA217q21.32021/4/2629 可修改 欢迎下载疾病疾病基因基因蛋白蛋白基因定位及基因定位及(缺陷缺陷)综合征及特征综合征及特征常染色体显性小脑性共济失调常染色体显性小脑性共济失调(ADCA )(共济失调、构音障碍，伴眼肌麻痹或锥体外系体征和

11、视网膜变性共济失调、构音障碍，伴眼肌麻痹或锥体外系体征和视网膜变性)SCA7SCA7Ataxin-73p11-12 (CAG, n36, P37)30(婴儿婴儿60)岁发病岁发病纯常染色体显性小脑性共济失调纯常染色体显性小脑性共济失调 (ADCA )(共济失调、构音障碍，有时可伴轻度锥体束征共济失调、构音障碍，有时可伴轻度锥体束征) SCA5SCA5不明不明11p12 (不明不明)30(1068)岁发病岁发病SCA6CACNL1A4P/Q型电压门控型电压门控钙通道，钙通道，1A亚亚单位同型异构单位同型异构体体19p13(CAG, n20, P=2129)48(2475)岁发病岁发病SCA10S

12、CA10Ataxin-1022q13 (为五核苷为五核苷酸重复序列酸重复序列ATTCTn)SCA11SCA11不明不明15q14 (不明不明)SCA14SCA14不明不明19q13.4 (不明不明)SCA15SCA15不明不明(不明不明)SCA16SCA16不明不明8q22.1 (不明不明)(n为正常的三核苷酸重复序列次数，P为病人的重复序列次数)表18-1(续) 遗传性脊髓小脑性共济失调分类遗传方式&临床特征2021/4/2630 可修改 欢迎下载一、Friedreich型共济失调Friedreich Ataxia2021/4/2631 可修改 欢迎下载一、Friedreich型共济失调(F

13、riedreich ataxia)独特的临床特征 儿童期发病, 肢体进行性共济失调 伴锥体束征发音困难深感觉异常脊柱侧突 弓形足&心脏损害等 Friedreich(1863)首先报道 常染色体隐性遗传 人群患病率2/10万 近亲结婚发病率5.6%28%2021/4/2632 可修改 欢迎下载 形成异常螺旋结构可抑制基因转录 FRDA基因产物frataxin蛋白存在于脊髓骨骼肌 心脏&肝脏细胞线粒体内膜, 导致线粒体功能 障碍发病病因 9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因 非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增 正常GAA重复扩增66次重复 临床表现4. 辅助检查 2021/

14、4/2638 可修改 欢迎下载1. 诊断 儿童&少年期起病(下肢上肢)进行性共济失调 下肢振动觉位置觉消失 腱反射消失诊断&鉴别诊断 构音障碍 脊柱侧凸弓形足 心肌病 MRI-脊髓萎缩 FRDA基因GAA异常扩增n 诊断标准n 确诊标准2021/4/2639 可修改 欢迎下载2. 鉴别诊断 腓骨肌萎缩症: 遗传性周围神经病 也可出现弓形足诊断&鉴别诊断多发性硬化有缓解-复发病史, CNS多数病变体征2021/4/2640 可修改 欢迎下载2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断维生素E缺乏可引起共济失调 应查血清维生素E水平共济失调-毛细血管扩张症r 儿童期起病r 小脑性共济失调r 特征性结合膜毛细血管

15、扩张 2021/4/2641 可修改 欢迎下载治疗 Friedreich型共济失调(FRDA)无特效治疗 轻症可支持疗法&功能训练 矫形(肌腱切断)术可纠正足畸形2021/4/2642 可修改 欢迎下载n 5年内不能独立行走n 1020年卧床不起n 平均患病期约25年n 平均死亡年龄约35岁n 心肌病是常见死因预后2021/4/2643 可修改 欢迎下载二、脊髓小脑性共济失调Spinocerebellar Ataxia, SCA2021/4/2644 可修改 欢迎下载二、脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellar ataxia, SCA)n 遗传性共济失调的主要类型E 成年期发病E 常

16、染色体显性遗传E 共济失调E 遗传早现-连续数代发病年龄提前&病情加重n 包括SCA1-21n 本病共同特征2021/4/2645 可修改 欢迎下载n Harding根据是否伴 眼肌麻痹 锥体外系症状 视网膜色素变性n 分为三型：ADCA型型型(表18-1)n 为临床&基因诊断提供线索n SCA发病与种族有关n SCA1-2 意大利英国多见n SCA3 中国德国葡萄牙常见脊髓小脑性共济失调(SCA)2021/4/2646 可修改 欢迎下载病因&发病机制v 特征性基因缺陷 CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道常染色体显性遗传, 具有遗传异质性n该通道位于功能不明蛋白(ataxins)& 神经末

17、梢P/Q型钙通道1A亚单位上脊髓小脑性共济失调(SCA)2021/4/2647 可修改 欢迎下载CTG三核苷酸(SCA8)&ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增其他突变扩增片断大小与疾病严重性有关发病年龄愈小, 病情愈重病因&发病机制2021/4/2648 可修改 欢迎下载病因&发病机制n 影响细胞核的功能 n SCAs基因突变改变蛋白性质2021/4/2649 可修改 欢迎下载病因&发病机制 SCA亚型基因位于不同的染色体该蛋白位于细胞核CAG突变在8号外显子扩增拷贝数4083(正常为638) SCA1基因-染色体6q22-23基因组跨度450KbcDNA长11Kb, 含9个外显子编

18、码816个氨基酸残基的ataxia-1蛋白2021/4/2650 可修改 欢迎下载 基因位于14q24.3-32, 至少含4个外显子, 编码960个 氨基酸残基的ataxia-3蛋白 CAG突变位于4号外显子, 扩增拷贝数6189 (正常1241)病因&发病机制 SCA基因突变机制相同 各亚型表现雷同, 但有差异 伴眼肌麻痹视网膜色素变性 除多聚谷氨酰胺毒性作用, 其他因素可能参与发病 SCA3(MJD)-我国最常见SCA亚型2021/4/2651 可修改 欢迎下载 各亚型特点 SCA1-小脑脑干神经元丢失 脊髓小脑束&后索受损 黑质基底节脊髓前角细胞很少受累 SCA2-下橄榄核脑桥小脑损害重

19、 SCA3-脑桥脊髓小脑束损害 SCA7-视网膜神经细胞变性 病理 SCA共同病理改变-小脑脑干脊髓变性&萎缩脊髓小脑性共济失调(SCA)2021/4/2652 可修改 欢迎下载n 脊髓小脑性共济失调是高度遗传异质性疾病n 各亚型症状相似, 交替重叠n SCA典型表现遗传早现现象-同一家系发病 年龄逐代提前, 症状逐代加重 SCA临床表现要点提示2021/4/2653 可修改 欢迎下载 走路摇晃突然跌倒讲话含糊不清 双手笨拙意向性震颤眼球震颤 痴呆远端肌萎缩临床表现1. SCA共同症状体征 3040岁隐袭起病缓慢进展, 也有儿童期& 70岁起病肌张力障碍腱反射亢进病理征痉挛步态音叉振动觉&本体

20、觉丧失 通常起病后1020年不能行走 首发症状检查2021/4/2654 可修改 欢迎下载眼肌麻痹, 上视不能临床表现2. 各亚型特点 上肢腱反射减弱消失 眼球慢扫视运动明显 肌萎缩面肌&舌肌纤颤 眼睑退缩形成凸眼发音困难 纯小脑征 &癫痫发作进展极慢, 症状轻 早期大腿肌痉挛 下视震颤复视 位置性眩晕 视力减退&丧失 视网膜色素变性心脏损害SCA1SCA3SCA2SCA7SCA10SCA6SCA5SCA82021/4/2655 可修改 欢迎下载辅助检查2. PCR分析可确诊SCA&区分亚型. 外周血WBC检测基因CAG扩增 发现基因缺陷 图18-1 CT显示脊髓小脑性共济失调患者小脑&脑干萎

21、缩1. CT&MRI-小脑明显萎缩 或见脑干萎缩(图18-1). 脑干诱发电位-可异常. EMG-周围神经损害. CSF-正常 脊髓小脑性共济失调(SCA)2021/4/2656 可修改 欢迎下载1. 诊断 临床确诊W 根据典型共同症状 (共济失调构音障碍锥体束征)W 伴眼肌麻痹锥体外系症状 视网膜色素变性W MRI-小脑脑干萎缩W 排除累及小脑&脑干变性病诊断&鉴别诊断仅根据各亚型特征性症状体征确诊不准确(SCA7除外)用PCR基因诊断判定亚型&CAG扩增次数脊髓小脑性共济失调(SCA)2021/4/2657 可修改 欢迎下载2. 鉴别诊断 n 不典型病例需与多发性硬化&CJD引起的 共济失

22、调鉴别诊断&鉴别诊断脊髓小脑性共济失调(SCA)2021/4/2658 可修改 欢迎下载治疗本病无特异疗法对症治疗, 缓解症状药物 左旋多巴-缓解强直 毒扁豆碱&胞二磷胆碱 促进乙酰胆碱合成 氯苯胺丁酸(baclofen)-减轻痉挛 金刚烷胺-改善共济失调 氯硝安定-共济失调伴肌阵挛 可试用ATP辅酶A肌苷V.B族手术治疗: 视丘毁损术康复训练物理治疗 &辅助行走器械遗传咨询 脊髓小脑性共济失调(SCA)2021/4/2659 可修改 欢迎下载第三节 腓骨肌萎缩症Charcot-Marie-Tooth Disease2021/4/2660 可修改 欢迎下载E 根据基因定位+ CMT1型分1A,

23、 1B, 1C三个亚型+ CMT2型分2A, 2B, 2C, 2D, 2E五个亚型 (CMT1A型最常见) 一组临床表型相同的遗传异质性疾病CharcotMarie & Tooth(1886)首先报道遗传性周围神经病最常见类型, 发病率1/2 500E 根据神经传导速度(NCV)分为+ 脱髓鞘(CMT1)型(NCV38cm/s)+ 神经元(CMT2)型(NCV正常)概念2021/4/2661 可修改 欢迎下载CMT1型CMT2型-常染色体显性遗传可有散发病例 CMT1A 致病基因: 17p11.2-12, 编码周围神经髓鞘蛋白 22(PMP22) PMP22基因重复突变过度表达PMP22蛋白

24、增加 PMP22基因点突变异常PMP22蛋白致病病因&发病机制2021/4/2662 可修改 欢迎下载 CMT2型 CMT2A基因-1p35-36 CMT2B-3q13-22 CMT2C-5q CMT2D-7p14 CMT2E-8p21CMT也有X-连锁显性(CMTX)&常染色体隐性(CMT4) 病因&发病机制CMT1型CMT2型-常染色体显性遗传可有散发病例2021/4/2663 可修改 欢迎下载n CMT 1型 神经纤维对称性节段性脱髓鞘, 部分髓鞘再生, Schwann细胞增生“洋葱头”样结构运动感觉 NCV周围神经轴索&髓鞘受累, 远端重于近端病理2021/4/2664 可修改 欢迎下

25、载nCMT 2型轴突变性不损伤感觉神经元MCV, SCV改变不明显肌肉簇状萎缩 病理2021/4/2665 可修改 欢迎下载 病程缓慢, 病情长期稳定 部分病人虽有基因突变 但不出现肌无力肌萎缩 仅有弓形足NCV, 甚至 无临床症状 1. CMT 1(脱髓鞘)型 10岁以内发病慢性进展性病程n 周围神经对称进行性变性足&下肢远端肌无力 肌萎缩n 数字X线(CX)检查: 内翻马蹄足&爪形足畸形n 数月数年波及手肌前臂肌, 伴不伴感觉缺失n 常伴脊柱侧弯垂足跨阈步态临床表现2021/4/2666 可修改 欢迎下载 深浅感觉减退, 手套袜子样分布 自主神经功能障碍&营养障碍 半数病例可触及神经变粗

26、脑神经通常不受累 检查n 小腿&大腿下1/3肌萎缩n 形似“鹤腿”倒立香槟酒瓶n 手肌萎缩爪形手n 腱反射减低消失临床表现2021/4/2667 可修改 欢迎下载 CSF-Pr正常轻度增高 运动NCV 38m/s以下(正常50m/s) 肌活检-神经源性肌萎缩 神经活检-周围神经脱髓鞘& Schwann细胞增生“洋葱头”样结构 临床表现2021/4/2668 可修改 欢迎下载n 症状&部位类似CMT 1型 程度较轻临床表现2. CMT 2(轴索)型 发病晚 成年始出现肌萎缩 运动NCV正常 CSF-Pr正常轻度增高 神经活检-轴突变性2021/4/2669 可修改 欢迎下载1. 诊断 q 常有家

27、族史q 儿童&青春期缓慢进展的对称性双下肢肌无力, “鹤腿”垂足弓形足&脊柱侧弯q 腱反射减弱&消失q 伴感觉障碍q 运动NCVn 神经活检 脱髓鞘& Schwann细胞增生 检测PMP22基因重复诊断&鉴别诊断2021/4/2670 可修改 欢迎下载 CMT1型 约12岁发病 MCV显著 基因诊断17号染色体短臂(17p11.2-12)1.5Mb长片段 (包含PMP22基因重复)或PMP22基因点突变(1A) CMT2型 约25岁发病 MCV正常 1号染色体短臂(1p35-36)基因突变(2A)1. 诊断 诊断&鉴别诊断2021/4/2671 可修改 欢迎下载2. 鉴别诊断 远端型肌营养不良

28、 四肢远端逐渐向上发展的肌无力&肌萎缩 成年起病 肌源性损害EMG MCV正常 远端型脊肌萎缩症 肌萎缩分布&病程颇似CMT2 EMG证实前角损害诊断&鉴别诊断2021/4/2672 可修改 欢迎下载r 儿童期起病, 缓慢进展r 腓骨肌萎缩弓形足脊柱侧凸r 四肢腱反射减弱&消失r MCV r 共济失调(站立不稳步态蹒跚手震颤) 遗传性共济失调伴肌萎缩 (hereditary ataxia with muscular atrophy) 又称Roussy-Lvy综合征2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断2021/4/2673 可修改 欢迎下载E 进展相对较快E CSF-PrE 泼尼松治疗有效 慢性炎症性

29、脱髓鞘性多发性神经病2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断2021/4/2674 可修改 欢迎下载n 预防-基因诊断确定先证者基因型n 胎儿绒毛羊水脐带血分析胎儿基因型n 产前诊断&终止妊娠 治疗&预防n 本病无特殊疗法, 对症&支持疗法n 垂足&足畸形-穿矫型鞋n 病程进展缓慢, 大多数患者存活数十年2021/4/2675 可修改 欢迎下载第四节 线粒体病Mitochondrial Disorders2021/4/2676 可修改 欢迎下载线粒体病(Mitochondrial disorders)n 遗传缺损 线粒体代谢酶缺陷 ATP合成障碍&能量来源不足 导致的一组异质性病变概念2021/4/26

30、77 可修改 欢迎下载n Anderson(1981)测定人类线粒体DNA(mtDNA)全长序列n Holt(1988)首次在线粒体病患者发现mtDNA缺失, 证实 mtDNA突变是人类疾病的重要病因n 建立了有别于传统孟德尔遗传的线粒体遗传新概念 n Luft等(1962)首次报道一例线粒体肌病n 生化研究证实, 氧化磷酸化脱偶联引起概念2021/4/2678 可修改 欢迎下载根据线粒体病变部位不同分为：概念线粒体脑病: 病变主要侵犯CNS线粒体脑肌病: 病变侵犯骨骼肌& CNS线粒体肌病: 线粒体病变主要侵犯骨骼肌2021/4/2679 可修改 欢迎下载 人类mtDNA-长16 569bp

31、的环状双链分子 分轻链&重链, 含37个基因 编码呼吸链&能量代谢有关蛋白线粒体细胞内细胞器提供能量n mtDNA缺失&点突变 线粒体氧化代谢必需的酶&载体发生障碍n 糖原&脂肪酸不能进入线粒体利用&产生足够ATP 能量代谢障碍复杂临床症状 病因&发病机制2021/4/2680 可修改 欢迎下载 受精卵线粒体均来自卵子 线粒体病是母系遗传方式, 与孟德尔遗传不同, 与常染色体遗传病类似 但每代发病个体多于常染色体遗传病 母亲将mtDNA传递给子代 只有女儿可将mtDNA传递给下一代v 因每个细胞的mtDNA有多重拷贝v 线粒体编码基因表现型与细胞内突变型&野生型 mtDNA相对比例有关v 只有

32、突变型达到某一阈值, 患者才出现症状 病因&发病机制2021/4/2681 可修改 欢迎下载病理 光镜: 异常线粒体聚集的蓬毛样红纤维 (ragged red fiber, RRF) 电镜: 大量异常线粒体糖原& 脂滴堆积线粒体嵴排列紊乱 MGT染色 肌肉冰冻切片改良的Gomori三色染色活检2021/4/2682 可修改 欢迎下载 多在20岁起病, 也有儿童&中年起病, 男女均受累1. 线粒体肌病(mitochondrial myopathy)E 临床特征v 骨骼肌极度不耐疲劳v 轻度活动即感疲乏v 伴肌肉酸痛&压痛v 肌萎缩少见E 易误诊v 多发性肌炎v 重症肌无力v 进行性肌营养不良临床

33、表现2021/4/2683 可修改 欢迎下载2. 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy) 多在儿童期起病 首发症状-眼睑下垂, 缓慢进展为全眼外肌瘫痪 双侧对称受累眼球运动障碍复视不常见 部分病人咽肌&四肢肌无力 (1) 慢性进行性眼外肌瘫痪(CPEO)临床表现2021/4/2684 可修改 欢迎下载 20岁前起病, 进展较快 表现CPEO &视网膜色素变性 常伴心脏传导阻滞小脑性共济失调CSF-Pr 神经性耳聋&智能减退(2) Kearns-Sayre综合征(KSS)2. 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)临

34、床表现2021/4/2685 可修改 欢迎下载 40岁前起病, 儿童期发病较多 突发卒中样发作(偏瘫偏盲皮质盲) 反复癫痫发作偏头痛&呕吐 CTMRI-枕叶脑软化灶, 与主要脑血管分布不一致 常见脑萎缩脑室扩大&基底节钙化 血&CSF乳酸2. 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)(3) 线粒体脑肌病伴高乳酸血症&卒中样发作 (MELAS)综合征临床表现2021/4/2686 可修改 欢迎下载2. 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)(4) 肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维 (MERRF)综合征 多在儿童期发病 肌

35、阵挛性癫痫小脑性共济失调四肢近端无力 可伴多发性对称性脂肪瘤 临床表现2021/4/2687 可修改 欢迎下载临床表现3. 线粒体脑病(mitochondrial encephalopathy) 包括: . Leber遗传性视神经病(LHON). 亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh病). Alpers病. Menkes病 2021/4/2688 可修改 欢迎下载 血乳酸丙酮酸最小运动量试验:n 约80%的病人运动后10min, 血乳酸&丙酮酸 仍不能恢复正常(+)n 线粒体脑肌病患者CSF乳酸也1. 血生化检查 线粒体呼吸链复合酶活性辅助检查2021/4/2689 可修改 欢迎下载W可为肌源性

36、神经源性损害辅助检查2. 肌肉冰冻切片3. CTMRI检查4. EMG检查W白质脑病W基底节钙化W脑软化W脑萎缩W脑室扩大等 n Gomori染色活检: 肌细胞内线粒体堆积 RRF&糖原脂肪增多2021/4/2690 可修改 欢迎下载 CPEO & KSSn mtDNA片断缺失, 可能发生在卵子或胚胎形成期辅助检查5. mtDNA分析 80%的MELAS-mtDNA tRNA基因3243点突变n MERRF综合征-tRNA基因位点8344点突变 2021/4/2691 可修改 欢迎下载 四肢近端极度疲劳身体矮小神经性耳聋等 伴各亚型临床特征 血乳酸丙酮酸 肌活检发现RRF mtDNA缺失点突变

37、 1. 诊断 诊断&鉴别诊断2021/4/2692 可修改 欢迎下载2. 鉴别诊断 + 多发性肌炎+ 重症肌无力+ 周期性瘫痪+ 眼咽型进行性肌营养不良诊断&鉴别诊断2021/4/2693 可修改 欢迎下载E 目前无特效治疗 可给予ATP, 辅酶Q10, 大量B族维生素等 丙酮酸羧化酶缺少的患者推荐高蛋白高碳水 化物&低脂肪饮食 治疗2021/4/2694 可修改 欢迎下载第五节 遗传性痉挛性截痪Hereditary Spastic Paraplegia, HSP2021/4/2695 可修改 欢迎下载概念 以双下肢进行性肌张力增高肌无力剪刀步态 为特征的综合征 Seeligmuller(18

38、74)首先报道 人群患病率210/10万 遗传性痉挛性截痪(HSP)2021/4/2696 可修改 欢迎下载1. 病因 病因&病理 HSP具有高度遗传异质性, 已发现20个基因位点 依次命名SPG1SPG20, 有5个基因已被克隆2021/4/2697 可修改 欢迎下载1. 病因 常染色体显性遗传与染色体2p8q14q15q有关q SPG4致病基因-2p21-24是CAG重复动态突变q 蛋白产物spastin蛋白引起长轴微管细胞骨架调 控受损最常见q 与痴呆有关 病因&病理2021/4/2698 可修改 欢迎下载1. 病因 常染色体隐性遗传与8p15q和16q有关, 15q最 常见 SPG5S

39、PG7和Sjgren-Larsson 综合征分别定位 于8p12-1316q24.317p11.2 SPG5基因产物-paraplegin Sjgren-Larsson 综合征基因产物-FALDH SPG5为基因缺失&插入突变病因&病理2021/4/2699 可修改 欢迎下载1. 病因 X连锁隐性遗传少见r SPG1致病基因-Xq28 基因产物-细胞粘附分子L1(CAM-L1) 致病突变-点突变& 32628号外显子小缺失r SPG2致病基因-Xq21-22 基因产物-含脂质蛋白(PLP) 5种致病点突变(His139Tyr, Trp144Term, Ser169Phe, Ile186Thr,

40、 Phe236Ser) 病因&病理2021/4/26100 可修改 欢迎下载2. 病理 仅有少量病理研究E 皮质脊髓侧束变性, 胸髓较重E 皮质脊髓前束脊髓小脑束薄束不同程度病变E 脊髓前角基底节小脑脑干视神经受累E 肌活检可见SPG7患者(paraplegin基因突变) 蓬毛样红纤维(RRF) 病因&病理2021/4/26101 可修改 欢迎下载临床表现n 多见, 仅有痉挛性截瘫 病初双下肢僵硬易跌倒上楼困难剪刀步态 双下肢肌张力增高腱反射亢进病理征(+) 儿童期起病可见弓形足, 伴腓肠肌缩短(假性挛缩) 患儿只能用足尖走路, 双腿发育落后而细 随病情进展, 双上肢出现锥体束征, 双手笨拙,

41、 感觉自主神经功能正常 儿童&青春期发病, 男性略多 主要特征: 缓慢进行性双下肢痉挛性无力. 分两型:1.单纯型 2021/4/26102 可修改 欢迎下载临床表现n痉挛性截瘫伴其他损害构成各种综合征v3040岁出现脊髓小脑共济失调双腿痉挛性肌无力v可有双下肢远端深感觉减退v伴视神经萎缩复视水平性眼震侧向&垂直注视受限 构音障碍等v颇似MS, 可在一个家族几代中出现v可伴锥体外系症状, 如四肢僵硬面无表情前冲步态 不自主运动等 (1) HSP伴脊髓小脑&眼部症状(Ferguson-Critchley 综合征)2. 变异型 2021/4/26103 可修改 欢迎下载 静止性震颤 帕金森样肌强直

42、 肌张力减低性舌运动 手足徐动症临床表现(2) HSP伴锥体外系体征n 帕金森综合征伴痉挛性无力&锥体束征最常见2. 变异型 2021/4/26104 可修改 欢迎下载完全型常于20岁前死亡顿挫型寿命可正常, 仅视力轻度下降 临床表现(3) HSP伴视神经萎缩(Behr综合征) 常合并小脑体征, 称视神经萎缩-共济失调综合征 常染色体隐性遗传 10岁前视力逐渐下降, 眼底视乳头颞侧苍白, 乳 头黄斑束萎缩 合并双下肢痉挛腭裂言语不清远端肌萎缩 畸形足共济失调&脑积水等2. 变异型 2021/4/26105 可修改 欢迎下载 约25岁发病 痉挛性无力, 伴双手&腿部小肌肉进行性萎缩 精神发育迟滞

43、 中心性视网膜变性临床表现(4) HSP伴黄斑变性(Kjellin综合征) 合并眼肌麻痹称为Barnard-Scholz综合征 2. 变异型 2021/4/26106 可修改 欢迎下载 幼儿期或生后发病 颈腋窝肘窝下腹部腹股沟皮肤弥漫性潮红& 增厚角化脱屑暗红色鳞廯 痉挛性截瘫四肢瘫(下肢重)临床表现(5) HSP伴精神发育迟滞或痴呆 n 又称鱼鳞廯样红皮症-痉挛性截瘫-精神发育迟滞 (Sjgren-Larsson)综合征 (常染色体隐性遗传)2. 变异型 2021/4/26107 可修改 欢迎下载. 常伴假性球麻痹癫痫大发作&小发作, 手足徐动 轻重度精神发育迟滞. 1/3的病例视网膜黄斑色

44、素变性视力障碍, 视神经萎缩&视神经炎(但不失明). 身材矮小牙釉质发育不全指(趾)生长不整齐临床表现(5) HSP伴精神发育迟滞或痴呆 Sjgren-Larsson综合征. 预后不良, 多在发病不久死亡, 罕有存活至儿童期 2. 变异型 2021/4/26108 可修改 欢迎下载W 感觉运动性多发性神经病, 伴皮质脊髓束体征W 儿童&青少年期起病W 成年早期不能行走时病变停止进展临床表现(6) HSP伴多发性神经病W 腓肠神经活检-典型增生性多发性神经病 2. 变异型 2021/4/26109 可修改 欢迎下载 常染色体隐性遗传 儿童早期发病 手部肌萎缩, 继之下肢痉挛&挛缩 身材短小, 轻

45、度小脑症状, 手指徐动&耳聋等临床表现(7) HSP伴远端肌萎缩 (Tyorer综合征) 部分病例不自主苦笑, 构音障碍 2030岁仍不能走路 2. 变异型 2021/4/26110 可修改 欢迎下载1120岁发病. 症状: + 爆发性语言+ 面具脸+ 手足徐动+ 共济失调等临床表现(8) HSP伴早老性痴呆(Mast综合征)2. 变异型 2021/4/26111 可修改 欢迎下载n 多在幼儿发病, 表现: 痉挛性截瘫 共济失调 智力低下 二尖瓣脱垂 双手肌萎缩 尿失禁等 临床表现(9) Charlevoix-Sageunay 综合征2. 变异型 2021/4/26112 可修改 欢迎下载1.

46、 诊断 E 根据家族史 儿童期(少数2030岁)发病 缓慢进行性痉挛性截瘫, 剪刀步态 伴视神经萎缩锥体外系症状共济失调肌萎缩 痴呆皮肤病变等 诊断&鉴别诊断2021/4/26113 可修改 欢迎下载2. 鉴别诊断 q 本病须与下列疾病鉴别 Arnold-Chiari 畸形 颈椎病 多发性硬化 脑性瘫痪 遗传性运动神经元病等诊断&鉴别诊断2021/4/26114 可修改 欢迎下载E 本病主要采取对症治疗, 可减轻症状q 左旋多巴巴氯芬q 理疗&适当运动也有帮助治疗2021/4/26115 可修改 欢迎下载第六节 神经皮肤综合征Nerve Skin Syndrome2021/4/26116 可修

47、改 欢迎下载 外胚层的器官发育异常所致 病变累及神经系统皮肤眼, 也累及中胚层 内胚层器官, 如心肺骨肾胃肠等概念临床特点多系统多器官受损常见 神经纤维瘤病 脑面血管瘤病 结节性硬化症 神经皮肤综合征(Nerve Skin Syndrome)2021/4/26117 可修改 欢迎下载一、神经纤维瘤病Neurofibromatosis, NF2021/4/26118 可修改 欢迎下载一、神经纤维瘤病(Neurofibromatosis, NF)常染色体显性遗传基因缺陷使神经嵴细胞发育异常, 导致多系统损害根据临床表现&基因定位分为神经纤维瘤病型(NF) &型(NF)概念2021/4/26119

48、可修改 欢迎下载E von Recklinghausen(1882)首次描述主要特征r 皮肤牛奶咖啡斑r 周围神经多发性神经纤维瘤r 外显率高, 基因17q11.2r 患病率3/10万r 又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病r 基因-22q NFNF一、神经纤维瘤病(NF)2021/4/26120 可修改 欢迎下载1. 病因 NF基因组跨度350KbcDNA长11Kb, 含59个外显子病因&病理NF基因缺失突变引起Schwann细胞瘤&脑膜瘤 E 编码2 818个氨基酸, 组成327kD的神经纤维瘤 蛋白(neutofibronin), 分布在神经元E NF基因-肿瘤抑制基因, 发生易位缺失重排

49、 点突变时, 肿瘤抑制功能丧失而致病2021/4/26121 可修改 欢迎下载2. 病理 好发于周围神经远端脊神经根(马尾) 脑神经多见-听N视N三叉N 脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星型胶质细胞瘤 颅内肿瘤常见胶质细胞瘤, 肿瘤大小不等 梭性细胞排列, 胞核似栅栏状 皮肤皮下神经纤维瘤病因&病理n 主要特点: 外胚层神经组织发育不良 过度增生&肿瘤形成NF神经纤维瘤2021/4/26122 可修改 欢迎下载2. 病理 病因&病理主要特点外胚层神经组织发育不良过度增生&肿瘤形成多见E 双侧听神经瘤E 多发性脑膜瘤瘤细胞排列松散, 常见巨核细胞NF神经纤维瘤2021/4/26123 可修改 欢迎下载n

50、 多数出生时可见 形状大小不一 边缘不整 不凸出皮面 好发躯干非暴露部位临床表现1. 皮肤症状皮肤牛奶咖啡斑n 颇有诊断价值 青春期前5mm(6个) 青春期后15mm全身&腋窝雀斑也是特征2021/4/26124 可修改 欢迎下载n 大而黑的色素沉着提示簇状神经纤维瘤n 位于中线提示脊髓肿瘤 临床表现1. 皮肤症状色素沉着2021/4/26125 可修改 欢迎下载n 软瘤固定有蒂, 柔软有弹性, 皮神经的神经纤维瘤似 珠样结节,可移动, 引起疼痛压痛放射痛感觉异常.临床表现1. 皮肤症状n 儿童期发病 分布躯干&面部皮肤, 也见于四肢, 粉红色数目不定 (可达数千), 大小不等(多芝麻绿豆至柑

51、桔大)质软 皮肤纤维瘤&纤维软瘤n 丛状神经纤维瘤位于神经干&分支, 常伴皮肤&皮下 组织增生局部&肢体弥漫性肥大(神经纤维瘤性象 皮病) 2021/4/26126 可修改 欢迎下载 听神经瘤最常见, 双侧听神经瘤-NF主要特征 常合并脑膜脊膜瘤多发性脑膜瘤神经胶质瘤 脑室管膜瘤脑膜膨出&脑积水脊神经后根神经鞘瘤临床表现2. 神经症状n 约50%的患者发生n 中枢&周围神经肿瘤压迫n 胶质细胞增生血管增生骨骼畸形 颅内肿瘤 视神经三叉神经后组脑神经均可发生 少数病例智能减退记忆障碍&痫性发作等 2021/4/26127 可修改 欢迎下载 脊髓任何平面均可发生单个&多个神经纤维瘤 脊膜瘤 可合并

52、脊柱畸形脊髓膨出脊髓空洞症等 临床表现2. 神经症状 椎管内肿瘤2021/4/26128 可修改 欢迎下载. 周围神经均可累及, 马尾好发. 肿瘤呈串珠状沿神经干分布. 一般无明显症状, 如突然长大&剧烈疼痛可能 为恶变 临床表现 周围神经肿瘤2. 神经症状2021/4/26129 可修改 欢迎下载W 眼底可见灰白色肿瘤, 视乳头前凸W 视神经胶质瘤可致突眼&视力丧失 临床表现3. 眼部症状W 裂隙灯可见虹膜粟粒状橙黄色圆形小结节 -错构瘤, 也称Lisch结节W 可随年龄增大而增多, 是NF特有表现W 上睑可见纤维软瘤&丛状神经纤维瘤W 眼眶可扪及肿块&突眼搏动2021/4/26130 可修

53、改 欢迎下载 常见脊柱侧突前突后凸畸形 颅骨不对称缺损凹陷 肿瘤直接压迫骨骼改变 听神经瘤内听道扩大 脊神经瘤椎间孔扩大骨质破坏 长骨面骨胸骨过度生长, 长骨骨质增生 常见骨干弯曲&假关节形成临床表现4. 先天性骨发育异常 肾上腺心肺消化道纵隔等均可发生肿瘤 2021/4/26131 可修改 欢迎下载BAEP诊断听神经瘤辅助检查X线平片可见骨骼畸形椎管造影CTMRI发现CNS肿瘤基因分析确定NF& NF突变类型 2021/4/26132 可修改 欢迎下载1. 诊断 + 6个或6个牛奶咖啡斑 青春期前最大直径5mm, 青春期后15mm+ 腋窝&腹股沟区雀斑诊断&鉴别诊断 NF诊断标准(美国NIH

54、, 1987)+ 2个&2个神经纤维瘤丛状神经纤维瘤+ 一级亲属中有NF患者, 2 & 2个Lisch结节, 骨损害2021/4/26133 可修改 欢迎下载1. 诊断 影像学确诊双侧听神经瘤 一级亲属患NF伴一侧听神经瘤 或伴神经纤维瘤脑脊膜瘤胶质瘤& Schwann 细胞瘤中的2种 青少年后囊下晶状体混浊 NF诊断标准(美国NIH, 1987)诊断&鉴别诊断2021/4/26134 可修改 欢迎下载2. 鉴别诊断 结节性硬化 脊髓空洞症 骨纤维结构不良综合征 局部软组织蔓状血管瘤诊断&鉴别诊断2021/4/26135 可修改 欢迎下载n 目前无特效治疗 颅内&椎管内肿瘤可手术治疗(听神经瘤

55、视神经瘤) 部分患者可放疗 癫痫发作须用抗痫药 治疗2021/4/26136 可修改 欢迎下载二、结节性硬化症Tuberous Sclerosis2021/4/26137 可修改 欢迎下载二、结节性硬化症(Tuberous Sclerosis)n 又称Bourneville病临床特征-q 面部皮肤血管痣q 癫痫发作q 智能减退n 发病率为1/10万n 患病率为5/10万n 男女之比约为 2:1 2021/4/26138 可修改 欢迎下载1. 病因 常染色体显性遗传 常见散发病例 基因-9q34 16p13.3病因&病理 为肿瘤抑制基因 基因产物分别为Hamartin和tuberin, 均调节

56、细胞生长 2021/4/26139 可修改 欢迎下载2. 病理r 皮脂腺瘤由皮肤神经末梢增生结缔组织&血管 组成r 视网膜可发生胶质瘤神经节细胞瘤r 心肾肺&肝脏等也可发生肿瘤 病因&病理n 大脑皮质白质基底节室管膜下神经胶质增生性 硬化结节, 常伴钙质沉积n 可出现异位症&血管增生n 硬化结节突入脑室内, 形成 “烛泪”影像征n 阻塞室间孔第三脑室脑积水& ICP2021/4/26140 可修改 欢迎下载E 85%患者生后有(3个)1mm树叶形色素脱失斑 沿躯干四肢分布临床表现1. 皮肤损害 n 特征症状: E 口鼻三角区对称的蝶形分布皮脂腺瘤, 淡红红褐色, 针尖蚕豆大, 坚硬蜡样丘疹E

57、约90% 4岁前出现, 随年龄而增大, 青春期后融合成片, 前额多见, 上唇很少2021/4/26141 可修改 欢迎下载n 约20%患者10岁后 腰骶区灰褐色粗糙鲨鱼皮斑, 略高于皮肤 (结缔组织增生) 可见牛奶咖啡斑甲床下纤维瘤神经纤维瘤等1. 皮肤损害 临床表现2021/4/26142 可修改 欢迎下载 癫痫: 发生率70%90%v 开始为婴儿痉挛症, 伴皮肤色素脱失 -可诊断结节性硬化症v 后转为全面性简单部分性复杂部分性发作v 频繁发作者多有性格改变(违拗固执&呆滞)2. 神经系统损害 临床表现2021/4/26143 可修改 欢迎下载 智能减退 进行性加重 几乎都有癫痫发作 常伴情

58、绪不稳行为幼稚易冲动&思维紊乱等 少数病人伴神经系统体征 (ICP单瘫偏瘫锥体外系症状)临床表现2. 神经系统损害 2021/4/26144 可修改 欢迎下载 50%患者-视网膜&视神经胶质瘤 眼底检查: 视乳头附近多个虫卵样钙化结节&视网 膜周边黄白色环状损害 易误诊视乳头水肿&假性视乳头炎 3. 眼部症状 4. 内脏损害 常见肾肿瘤&囊肿 其次心脏横纹肌瘤肺癌&甲状腺癌等 临床表现2021/4/26145 可修改 欢迎下载 蛋白尿&镜下血尿-肾损害 辅助检查 CSF正常 头颅平片-脑内结节性钙化&巨脑回压迹 CT-侧脑室结节&钙化(皮层&小脑结节可确诊) EEG-高波幅失律&各种痫性波 2

59、021/4/26146 可修改 欢迎下载 伴肾脏&其他内脏肿瘤, EEG异常有助于诊断 1. 诊断诊断&鉴别诊断p 临床诊断标准n 常染色体显性遗传家族史n 典型皮脂腺瘤n 3个色素脱失斑n 癫痫发作(包括婴儿痉挛)n 智能减退 CT发现颅内钙化灶&室管膜下结节可确诊2021/4/26147 可修改 欢迎下载2. 鉴别诊断 神经纤维瘤病 (也可累及皮肤神经系统&视网膜)诊断&鉴别诊断2021/4/26148 可修改 欢迎下载n 控制癫痫发作. 婴儿痉挛可用ACTH治疗n 脱水剂降ICPn CSF循环受阻-手术治疗n 面部皮脂腺瘤可行整容术 治疗 本病无特异性疗法 对症治疗2021/4/2614

60、9 可修改 欢迎下载三、脑面血管瘤病Encephalofacial Angiomatosis2021/4/26150 可修改 欢迎下载三、脑面血管瘤病(Encephalofacial angiomatosis)一侧面部三叉神经分布区不规则血管斑痣W 对侧偏瘫W 偏身萎缩W 青光眼W 癫痫发作W 智能减退Sturge-Weber综合征多为-散发病例部分-常染色体显性&隐性遗传 特征概念2021/4/26151 可修改 欢迎下载 病变: 软脑膜血管瘤&毛细血管畸形 静脉内皮细胞增生, 脑膜增厚 常见于面部血管痣同侧枕叶 也见于颞叶顶叶整个大脑半球脑面血管瘤病 镜下: 神经元丧失胶质细胞增生&钙质沉

61、着 特征: 血管瘤下脑皮层萎缩&钙化病理2021/4/26152 可修改 欢迎下载n 红葡萄酒色扁平血管痣(出生即见)+ 沿三叉神经第支范围分布, 可波及第支+ 严重者蔓延至对侧面颈部躯干+ 少数见于口腔粘膜临床表现1. 皮肤改变 + 血管痣边缘清楚, 略高出皮肤, 压之不褪色+ 累及前额上睑可伴青光眼&神经系统并发症+ 仅累及三叉神经第&第支神经症状少见2021/4/26153 可修改 欢迎下载常见癫痫发作 可伴Todd麻痹 发生于1岁左右 抗癫痫药难于控制 随年龄增大常有智能减退2. 神经系统症状 脑面血管瘤对侧可出现偏瘫&偏身萎缩 临床表现2021/4/26154 可修改 欢迎下载 30

62、%的患者伴青光眼&突眼(突眼因产前眼内 压过高所致) 枕叶受损对侧同向性偏盲 先天性异常, 如虹膜缺损&晶状体混浊 3. 眼部症状临床表现2021/4/26155 可修改 欢迎下载EEG: 受累半球波幅低,波减少与颅内钙化程度一致, 可见痫性波 辅助检查2岁后头颅X线平片: 与脑回一致的特征性双轨状钙化CT: 钙化&单侧脑萎缩, MRIPETSPECT显示软脑膜 血管瘤DSA: 毛细血管&静脉异常, 受累半球表面毛细血管 增生静脉显著减少上矢状窦发育不良等2021/4/26156 可修改 欢迎下载 面部典型红葡萄酒色扁平血管瘤 伴癫痫青光眼突眼对侧偏瘫&偏身萎缩等, 其中之一即可诊断 头颅X线

63、平片与脑回一致的双轨状钙化 CTMRI: 脑萎缩&脑膜血管瘤诊断2021/4/26157 可修改 欢迎下载q 癫痫-抗痫药控制q 面部血管瘤-行整容术激光治疗q 青光眼&突眼-手术治疗q 部分病人可行脑叶脑半球切除术q 偏瘫病人可康复治疗 治疗2021/4/26158 可修改 欢迎下载Thanks！2021/4/26159 可修改 欢迎下载9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。25-9月-2425-9月-24Wednesday, September 25, 202410、低头要有勇气，抬头要有低气。*9/25/2024 3:06:51 PM11、人总是珍惜为得到。25-9月-24*Sep-

64、24 25-Sep-2412、人乱于心，不宽余请。*Wednesday, September 25, 202413、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。25-9月-2425-9月-24*25 September 202414、抱最大的希望，作最大的努力。25 九月 2024*25-9月-2415、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。九月 24*25-9月-24*25 September 202416、业余生活要有意义，不要越轨。*9/25/202417、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。*25-9月-24谢谢大家谢谢大家2021/4/26160 可修改 欢迎下载9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬

65、间被决定。25-9月-2425-9月-24Wednesday, September 25, 202410、低头要有勇气，抬头要有低气。*9/25/2024 3:06:51 PM11、人总是珍惜为得到。25-9月-24*Sep-24 25-Sep-2412、人乱于心，不宽余请。*Wednesday, September 25, 202413、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。25-9月-2425-9月-24*25 September 202414、抱最大的希望，作最大的努力。25 九月 2024*25-9月-2415、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。九月 24*25-9月-24*25 Sept

66、ember 202416、业余生活要有意义，不要越轨。*9/25/202417、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。*25-9月-24谢谢大家谢谢大家2021/4/261619、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2024/9/25 2024/9/25 Wednesday, September 25, 202410、低头要有勇气，抬头要有低气。2024/9/25 2024/9/25 2024/9/25 9/25/2024 3:06:51 PM11、人总是珍惜为得到。2024/9/25 2024/9/25 2024/9/25 Sep-24 25-Sep-2412、人乱于心，不宽余请。2024

67、/9/25 2024/9/25 2024/9/25 Wednesday, September 25, 202413、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2024/9/25 2024/9/25 2024/9/25 2024/9/25 9/25/202414、抱最大的希望，作最大的努力。25 九月 20242024/9/25 2024/9/25 2024/9/2515、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。九月 242024/9/25 2024/9/25 2024/9/25 9/25/202416、业余生活要有意义，不要越轨。2024/9/25 2024/9/25 25 September 202417、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2024/9/25 2024/9/25 2024/9/25 2024/9/25谢谢大家谢谢大家2021/4/26162