乳腺癌的内分泌治疗

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1、乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗治疗依据治疗依据 *体内雌激素水平的病理性上升，是刺激乳腺癌细胞增长的重要因素；体内雌激素水平的病理性上升，是刺激乳腺癌细胞增长的重要因素；内分泌治疗内分泌治疗的目的的目的就是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖就是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖 。乳腺癌内分泌治疗的适应征乳腺癌内分泌治疗的适应征*适用于激素敏感型乳腺癌适用于激素敏感型乳腺癌*ER或或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况、肿瘤的阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况、肿瘤的HER-2状状态如何或是否应用辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。

2、态如何或是否应用辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。乳腺癌内分泌治疗药物乳腺癌内分泌治疗药物根据其作用机制可分为三类：根据其作用机制可分为三类： *选择性雌激素受体调变剂选择性雌激素受体调变剂（ SERMs ）与雌激素竞争激素受体与雌激素竞争激素受体: 他莫昔芬（三苯氧胺，他莫昔芬（三苯氧胺，TAM) 托瑞米芬（法乐通）托瑞米芬（法乐通） 氟维司群氟维司群*芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂（ AIs ）减少体内雌激素的浓度减少体内雌激素的浓度: 可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代）可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代） 来曲唑（弗隆）来曲唑（弗隆） 阿那曲唑（瑞宁得）（第三代）阿那曲唑（瑞宁得）（第三代）

3、 不可逆的甾体类：福美司坦（兰他隆不可逆的甾体类：福美司坦（兰他隆）（）（第二代）第二代） 依西美坦（第三代）依西美坦（第三代）*卵巢去势：卵巢去势：LH-RH类似物类似物 减少体内雌激素的浓度减少体内雌激素的浓度: 醋酸戈舍瑞林（诺雷德）醋酸戈舍瑞林（诺雷德） 醋酸亮丙瑞林（抑那通）醋酸亮丙瑞林（抑那通）另外还包括另外还包括： * 雌雌激素激素 *雄激素雄激素 *孕激素孕激素 甲地孕酮（甲地孕酮（MA） 甲孕酮（甲羟孕酮甲孕酮（甲羟孕酮 MPA)乳腺癌内分泌治疗原则乳腺癌内分泌治疗原则(2010cNCCN)绝经前辅助内分泌治疗绝经前辅助内分泌治疗 作用最为肯定的是：他莫昔芬。作用最为肯定的是

4、：他莫昔芬。1. 先用他莫昔芬先用他莫昔芬23年，如进入绝经后：年，如进入绝经后： 可继续应用他莫昔芬治疗满可继续应用他莫昔芬治疗满5年，后改用芳香化酶抑制剂年，后改用芳香化酶抑制剂5年（年（1类）；类）； 可直接改服芳香化酶抑制剂可直接改服芳香化酶抑制剂2-3年，共年，共5年（年（1类）。类）。2. 如果应用他莫昔芬如果应用他莫昔芬23年后依然未绝经，可以继续使用他莫昔芬至年后依然未绝经，可以继续使用他莫昔芬至5年（年（1类）：类）： 如如5年后进入绝经后，再应用芳香化酶抑制剂年后进入绝经后，再应用芳香化酶抑制剂5年（年（1类）类） 如如5年后仍未绝经，不进行进一步内分泌治疗。年后仍未绝经，

5、不进行进一步内分泌治疗。3.其他：其他： TAM联合诺雷得可作为高危患者（淋巴结阳性联合诺雷得可作为高危患者（淋巴结阳性) 尤其尤其40岁患者的首选；岁患者的首选； 要求保留生育功能的患者：可单药选择诺雷得；要求保留生育功能的患者：可单药选择诺雷得； 对部分不适合用他莫昔芬治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢对部分不适合用他莫昔芬治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢 有效去势后，使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。有效去势后，使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。 绝经后辅助内分泌治疗绝经后辅助内分泌治疗*术后术后5年芳香化酶抑制剂（年芳香化酶抑制剂（1类）；类）；*

6、他莫昔芬他莫昔芬23年后，再序贯使用年后，再序贯使用23年芳香化酶抑制剂至年芳香化酶抑制剂至5年（年（1类）；类）；*他莫昔芬他莫昔芬5年后年后, 后续强化使用芳香化酶抑制剂后续强化使用芳香化酶抑制剂5年（年（1类）；类）；*各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用他莫昔芬各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用他莫昔芬5年（年（1类）。类）。 绝经的定义（绝经的定义（2010cNCCN）绝经的定义绝经的定义1 双侧卵巢切除（或有效的放疗去势）术后；双侧卵巢切除（或有效的放疗去势）术后；2 年龄年龄60岁；岁；3 年龄年龄60岁，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功

7、能抑制治疗的情况下，自岁，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下，自然停经然停经12个月以上，且血个月以上，且血E2、FSH达到绝经后水平；达到绝经后水平；4 年龄年龄60岁，接受他莫昔芬、托瑞米芬治疗，血岁，接受他莫昔芬、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到绝经后水平；达到绝经后水平；5 正在接受正在接受LH- RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；6 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。他莫昔芬他莫昔芬*激素依赖性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物激

8、素依赖性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物,绝经前后患者都适用。绝经前后患者都适用。 为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。 虽然作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化虽然作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化 酶抑制剂的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。酶抑制剂的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。*对对ER阳性乳腺癌患者阳性乳腺癌患者，他莫昔芬辅助治疗可使年复发风险降低，他莫昔芬辅助治疗可使年复发风险降低39%，年死亡风，年死亡风险降低险降低31%，且不依赖于化疗以及患者年龄、绝

9、经状况和腋窝淋巴结状况。，且不依赖于化疗以及患者年龄、绝经状况和腋窝淋巴结状况。*TAM还有还有减少对侧乳腺癌发生减少对侧乳腺癌发生的作用。的作用。他莫昔芬的用法他莫昔芬的用法*他莫昔芬他莫昔芬作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其其 他内分泌治疗合用。推荐他内分泌治疗合用。推荐 剂量为剂量为:10mg po bid 或或20mg po qd。 *增大剂量增大剂量可能会不同程度的增加有效率，但总体生存率和可能会不同程度的增加有效率，但总体生存率和 无病生存率并不增加，而毒性却大大增加。无病生存率并不增加，而毒性却大大增加。*前瞻性、随机试验显示：前瞻

10、性、随机试验显示：他莫昔芬治疗的最佳持续时间是他莫昔芬治疗的最佳持续时间是5年。年。他莫昔芬的不良反应他莫昔芬的不良反应 *TAM较常见的不良反应较常见的不良反应为为潮热潮热和和阴道分泌物增加阴道分泌物增加， 还有还有恶心、呕吐、血栓形成、骨髓抑制等。恶心、呕吐、血栓形成、骨髓抑制等。 TAM另一较为严重的不良反应是引起另一较为严重的不良反应是引起子宫内膜癌子宫内膜癌的发生。的发生。*建议建议：长期服用长期服用TAM的患者，治疗期间注意的患者，治疗期间注意避孕避孕， 每年每年至少进行至少进行12次次子宫子宫B超或内膜活检。超或内膜活检。 定期检查子宫内膜定期检查子宫内膜彩超彩超 ：绝经妇女内膜

11、厚：绝经妇女内膜厚6mm， 未绝经妇女未绝经妇女12mm就要注意。必要时行刮宫病理检查。就要注意。必要时行刮宫病理检查。其他雌激素受体调变剂类药物其他雌激素受体调变剂类药物托瑞米芬托瑞米芬(法乐通法乐通)：是三苯氧胺的衍生物是三苯氧胺的衍生物,主要代谢在肝主要代谢在肝,分布在肺分布在肺,因而对子宫内膜及肝脏影因而对子宫内膜及肝脏影 响较小响较小,对肺转移的作用较好。有眼底疾病者禁用，妊娠、哺乳期妇女禁用。对肺转移的作用较好。有眼底疾病者禁用，妊娠、哺乳期妇女禁用。60mg po qd;二二线治疗：线治疗：200-240mg/d,服用服用6-8周。周。氟维司群氟维司群：用于抗雌激素疗法治疗无效、

12、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗药物绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗药物。不良反应：胃肠道功能紊乱。不良反应：胃肠道功能紊乱。250mg,肌肉注射，每月一次肌肉注射，每月一次。第三代芳香化酶抑制剂*治疗早期及进展期乳腺癌的治疗早期及进展期乳腺癌的疗效及安全性显著优于他莫昔芬疗效及安全性显著优于他莫昔芬，可以提高绝经后激素受体，可以提高绝经后激素受体 阳性乳腺癌患者的阳性乳腺癌患者的DFS（无病生存期）。（无

13、病生存期）。*第三代芳香化酶抑制剂具第三代芳香化酶抑制剂具有一定的药物安全性优势有一定的药物安全性优势，患者子宫内膜癌、阴道出血、阴道，患者子宫内膜癌、阴道出血、阴道排液、潮热和缺血性脑血管事件的发生率降低，但排液、潮热和缺血性脑血管事件的发生率降低，但肌肉骨骼系统疾病和骨折的发生则升肌肉骨骼系统疾病和骨折的发生则升高高。*主要用于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者的治疗。主要用于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者的治疗。*绝经前患者在绝经前患者在卵巢功能抑制卵巢功能抑制（应用（应用LHRH类似物或卵巢切除）类似物或卵巢切除） 的基础上可以加用芳香化酶抑制剂。的基础上可以加用芳香化酶抑制剂。第三代芳香

14、化酶抑制剂可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂 来曲唑来曲唑:绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。来曲唑的最佳治疗持续时间尚不明确，至少绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。来曲唑的最佳治疗持续时间尚不明确，至少 2-3年。年。2.5mg po qd。 阿那曲唑：阿那曲唑：绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。瑞宁得与绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。瑞宁得与TAM合用于绝经后早期乳腺癌合用于绝经后早期乳腺癌患者，瑞宁得不影响患者，瑞宁得不影响TAM的药代动力学，两药联用时瑞宁得仍能有效降低患者血清雌激的药代动力学，两药联用时瑞宁得仍能有效降低患者血清雌激素水平。素水平。1mg

15、po qd。不可逆的甾体类第三代芳香化酶抑制剂不可逆的甾体类第三代芳香化酶抑制剂 依西美坦：依西美坦：用于绝经后晚期乳腺癌，特别是他莫昔芬治疗失败的病人。用于绝经后晚期乳腺癌，特别是他莫昔芬治疗失败的病人。25mg po qd，饭，饭后服用后服用;轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量。轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量。 NCCN专家认为三种芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似。最佳持续治疗时间未知。（2010cNCCN)第三代芳香化酶抑制剂的不良反应*潮热、恶心、呕吐、阴道干燥、关节痛、肌痛、骨质疏松等。潮热、恶心、呕吐、阴道干燥、关节痛、肌痛、骨质

16、疏松等。*乳腺癌骨相关事件：骨密度乳腺癌骨相关事件：骨密度(BMD)降低、骨质疏松、骨折等。降低、骨质疏松、骨折等。 雌激素的主要功能之一就是抑制骨丢失并促进肠内钙的吸收。乳腺癌内分泌治疗基本雌激素的主要功能之一就是抑制骨丢失并促进肠内钙的吸收。乳腺癌内分泌治疗基本目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长繁殖目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长繁殖 ，因而内分泌治疗会导致不，因而内分泌治疗会导致不同程度的骨丢失，尤其是绝经后患者长期使用芳香化酶抑制剂会加剧骨丢失。同程度的骨丢失，尤其是绝经后患者长期使用芳香化酶抑制剂会加剧骨丢失。乳腺癌骨相关事件乳腺癌骨相关事件*唑来膦

17、酸每唑来膦酸每6个月个月1次静脉注射次静脉注射4mg，可以有效预防芳香化酶抑制剂引起的骨相关事件。，可以有效预防芳香化酶抑制剂引起的骨相关事件。（临床试验证明，唑来膦酸辅助治疗除了能预防骨质丢失外还有抗肿瘤作用。）（临床试验证明，唑来膦酸辅助治疗除了能预防骨质丢失外还有抗肿瘤作用。）*美国美国ASCO专家委员会推荐：专家委员会推荐：应该应该定期检测骨密度定期检测骨密度。 如果骨密度评分(T-score)低于-2.5时，就应该开始双膦酸盐治疗；如果T-score在-2.5 -1.0时，可考虑使用双膦酸盐治疗。(T-score：骨密度与同性别年龄组平均BUA的比值（T指数）*骨质疏松症相关处理方法

18、骨质疏松症相关处理方法:一般治疗：一般治疗： 钙：钙：1000mg/d用于绝经前的妇女用于绝经前的妇女 1500mg/d用于绝经后的妇女用于绝经后的妇女 维生素维生素D：400 800IU/d锻炼：如有可能，负重锻炼；建议步行至少锻炼：如有可能，负重锻炼；建议步行至少40分钟分钟/次，至少次，至少4次次/周周药物治疗对象（双膦酸盐）药物治疗对象（双膦酸盐） T评分评分2.0的所有妇女的所有妇女 T评分在评分在1.52.0有危险因素的妇女有危险因素的妇女 (正常T值（-1到+1）。)LH-RH类似物类似物*用于卵巢去势，用于卵巢去势，有效率与卵巢切除术相似有效率与卵巢切除术相似。*戈舍瑞林已被批

19、准用于戈舍瑞林已被批准用于ER（+）绝经前）绝经前的转移性乳腺癌的治疗。的转移性乳腺癌的治疗。*对于高危复发风险的绝经前患者，可以对于高危复发风险的绝经前患者，可以应用诺雷德应用诺雷德2年同时加用他莫昔芬年同时加用他莫昔芬5年年。*不良反应：不良反应：皮疹、潮红、多汗、性欲下降等皮疹、潮红、多汗、性欲下降等。 用法、用量：戈舍瑞林缓释剂（诺雷德缓释剂） 3.6mg 腹壁皮下注射 每4周1次。孕激素孕激素*绝经前后均可使用。绝经前后均可使用。临床上主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗，临床上主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗， 较少用于术后辅助治疗较少用于术后辅助治疗 。对骨转移患者其疗效和止痛作用对

20、骨转移患者其疗效和止痛作用 优于优于TAM，因此可作为首选。，因此可作为首选。同时具有改善食欲，保护骨同时具有改善食欲，保护骨 髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良反应。髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良反应。*不良反应：体重增加、恶心、呕吐、水肿、乳房疼痛、子宫突破性不良反应：体重增加、恶心、呕吐、水肿、乳房疼痛、子宫突破性 出血等。出血等。*醋酸甲地孕酮（醋酸甲地孕酮（MA）：治疗乳腺癌：）：治疗乳腺癌：160mg po qd 恶液质：恶液质：160mg po bidqid*醋酸甲羟孕酮片：0.5-1g qd复发或转移性乳腺癌的内分泌治疗(2010cNCCN)内分泌治

21、疗与化疗*内分泌治疗与化疗不能同时进行：内分泌治疗与化疗不能同时进行： （1）联合应用不能明显提高疗效，若有效也不能识别是哪一种的效果，）联合应用不能明显提高疗效，若有效也不能识别是哪一种的效果， 不利于进一步治疗。不利于进一步治疗。 （2）有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于）有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于G0期期（休眠细胞暂不分裂（休眠细胞暂不分裂,但在适当的刺激下可重新进入细胞周期。）但在适当的刺激下可重新进入细胞周期。），降低化疗的敏感性，降低化疗的敏感性。 *如果有化疗指证，内分泌治疗应在化疗结束后进行。如果有化疗指证，内分泌治疗应在化疗结束后进行。*内分泌治疗的起效时间相对慢，所

22、以判断其疗效应在用药内分泌治疗的起效时间相对慢，所以判断其疗效应在用药68周后。周后。胃复安、吗丁啉禁用于乳腺癌患者！胃复安、吗丁啉禁用于乳腺癌患者！*胃复安（甲氧氯普胺）吗丁啉（多潘立酮）这两种药物，有促进胃复安（甲氧氯普胺）吗丁啉（多潘立酮）这两种药物，有促进泌泌乳素释放的作乳素释放的作用，而用，而泌泌乳素可促进乳腺组织的生长，不利于乳腺癌的治疗。所以，两药禁用于乳素可促进乳腺组织的生长，不利于乳腺癌的治疗。所以，两药禁用于乳腺癌患者！乳腺癌患者！*胃复安药品说明书明确指出胃复安药品说明书明确指出:禁用于乳腺癌患者禁用于乳腺癌患者!（尤其进行放化疗时。）（尤其进行放化疗时。）*吗丁啉药品说明书明确指出吗丁啉药品说明书明确指出:禁用于乳腺癌患者禁用于乳腺癌患者! 为了医疗安全，避免医疗纠纷，避免用于乳腺癌患者的止吐治疗！Thanks!结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！24