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1、DPP-4抑制剂比较篇抑制剂比较篇审批号审批号：82.406,0221医学参考医学参考ADPP-4抑制剂的化学结构抑制剂的化学结构ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism12:648658,2010.一、氨基酰类2、-氨基酰类二、尿嘧啶类维格列汀沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀1、-氨基酰类DPP-4抑制剂的相似点和不同点抑制剂的相似点和不同点DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:718.不同点不同点相似点相似点化学结构化学结构选择性选择性(体外实验体外实验)代谢代谢(改变改变/未改变；代谢产物有未改变
2、；代谢产物有/无活无活性性)清除清除(肾肾/肝肝)药效药效(治疗剂量治疗剂量)给药频率给药频率(每天一次每天一次/两次两次)特殊人群应用特殊人群应用(如肝如肝/肾功能不全肾功能不全)疗效疗效(HbA1c下降下降)耐受性耐受性安全性安全性目录目录基础研究篇基础研究篇临床研究篇临床研究篇全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较目录目录基础研究篇基础研究篇PK/PDDPP-4选择性选择性药物间相互作用药物间相互作用临床研究篇临床研究篇全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂的吸收和分布抑制剂的吸收和分布沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀阿
3、格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀达峰时间达峰时间(h)121-41.751-20.7-3最大药物浓度最大药物浓度224ng/mL817250ng/mL24565.7ng/mL110ng/mL9.6ng/mL药物曲线下面药物曲线下面积积278ngh/mL7.91.22mol/h1090280ngh/mL1223ngh/mL124nmolh生物利用度生物利用度(%)27587856330蛋白结合率蛋白结合率(%)2103892075-99分布容积分布容积(L)21511983070.516.15811110-30602.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;
4、51(8):501-5141.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648658.6医学参考医学参考A安立泽安立泽是强效、持久的是强效、持久的DPP-4酶抑制剂酶抑制剂沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀阿格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀剂量剂量(mg)25mg每天一次每天一次100mg每天一每天一次次50mg每天两次每天两次25mg每天一次每天一次5mg每天一次每天一次与与DPP-4结合结合方式方式2共价键共价键非共价键非共价键共价键共价键非共价键非共价键非共价键非共价键IC50(nmol/ml)20.5183.571Ki(n
5、M)31.32.6(活性代谢产活性代谢产物物)1318-T1/2(min)5023(活性代谢产活性代谢产物物)3.526002701400040000DPP-9775550321400010000DPP-250000555010000014000100000FAP400055502851400089FAP：成纤维细胞激活蛋白：成纤维细胞激活蛋白1.DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:718.2.KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.与与DPP-4相反，相反，DPP-4抑制剂对抑制剂对DP
6、P-8和和DPP-9的亲和力是很低的的亲和力是很低的2尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的选择性稍弱，方面的选择性稍弱，然然而，由于而，由于DPP8/9定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚待验证待验证1不同不同DPP-4抑制剂的抑制剂的DPP-4选择性选择性受多种因素影响，可比性较差受多种因素影响，可比性较差KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.在体内，治疗剂量的在体内，治疗剂量的DPP-4抑制抑制剂是否能够抑制剂是否能够抑制DPP
7、-8和和DPP-9的活性仍不清楚的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用标准值得注意的是，由于未使用标准化的化的DPP-4酶测定方法，不同酶测定方法，不同DPP-4抑制剂之间选择性的比较抑制剂之间选择性的比较可能是存在差异的可能是存在差异的由于由于Ki随着温度而升高，环境温随着温度而升高，环境温度和生理温度可能会产生不同的度和生理温度可能会产生不同的数据数据临床实践中，并未发现临床实践中，并未发现DPP-4抑制剂抑制剂治疗与治疗与DPP-8和和DPP-9活性抑制相关活性抑制相关的不良反应的不良反应KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.近期动物研究
8、，抑制近期动物研究，抑制DPP-8和和DPP-9未发现相关的不良反应未发现相关的不良反应在高剂量组，一次剂量给药后在高剂量组，一次剂量给药后24小时血药浓度为小时血药浓度为5729nM，分别比，分别比DPP-8和和DPP-9抑制系数高抑制系数高7倍和倍和60倍，然而：倍，然而：毒性研究期间，无动物死亡毒性研究期间，无动物死亡未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异未发现脱毛和胃肠道炎症侵润未发现脱毛和胃肠道炎症侵润体重体重(g)脾脏重量脾脏重量(g)脾脏重量脾脏重量(%体重体重)血小板计血小板计数数(K/l)网织红
9、细网织红细胞百分比胞百分比红细胞计红细胞计数数(M/l)血红蛋白血红蛋白浓度浓度(g/dl)对照组对照组31370.670.030.220.01832244.30.68.10.114.80.150mg/kg/d31160.650.020.220.01790384.30.58.10.114.80.2250mg/kg/d318100.600.010.200.01824284.00.48.80.2*14.90.2900mg/kg/d301110.630.030.210.01838323.50.49.30.2*14.90.2*P0.05vs.对照组；对照组；*P0.01vs。对照组。对照组Burkey
10、BF,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2008;10:10571061CD-1小鼠小鼠(每组每性别各每组每性别各20只只)或或Wistar大鼠大鼠(每组每性别各每组每性别各10只只)强制给予维格列汀，小鼠剂量强制给予维格列汀，小鼠剂量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠剂量，大鼠剂量(50、250、900mg/kg/d)，干预，干预13周周第第12周检测血药浓度，第周检测血药浓度，第13周评估药物毒性作用周评估药物毒性作用DPP-4选择性选择性结论结论体外研究显示，体外研究显示，DPP-4抑制剂对抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于的亲和
11、性远低于DPP-4，不同，不同DPP-4抑制剂之间可比性较差抑制剂之间可比性较差DPP-4和和DPP-8、9的细胞定位不同的细胞定位不同治疗剂量的治疗剂量的DPP-4抑制剂是否抑制抑制剂是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚活性尚不清楚临床实践中，未发现临床实践中，未发现DPP-4抑制剂治疗与抑制剂治疗与DPP-8、9活性抑活性抑制相关的不良反应制相关的不良反应近期的动物研究表明，抑制近期的动物研究表明，抑制DPP-8和和DPP-9活性可能不会导活性可能不会导致相关不良反应致相关不良反应目录目录基础研究篇基础研究篇PK/PDDPP-4选择性选择性药物间相互作用药物间相互作用临床研究篇临床研究篇全球
12、获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较体外研究显示，沙格列汀只是体外研究显示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂。糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂。因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率变这些药物的代谢清除率沙格列汀不是沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂，酶的抑制剂和诱导剂，只是只是P450酶的底物酶的底物沙格列汀说明书SuH,etal.DrugMetabDispos.2012;40(7):1345-56.沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高
13、辛、辛伐他汀、沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学地尔硫卓或酮康唑的药代动力学沙格列汀说明书沙格列汀说明书沙格列汀沙格列汀在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：二甲双胍二甲双胍地高辛地高辛辛伐他汀辛伐他汀地尔硫卓地尔硫卓酮康唑酮康唑沙格列汀未明显沙格列汀未明显改善上述药物的改善上述药物的药代动力学药代动力学沙格列汀与沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐应将沙格列汀剂量限制在应将沙格列汀剂量限制在2.5mg沙格列汀说明书仅与仅与CYP3A4/5强抑制剂强抑制剂(如酮康唑如酮
14、康唑)合用时合用时与与CYP3A4/5酶诱导剂酶诱导剂(如利如利福平福平)、中度、中度CYP3A4/5酶抑酶抑制剂制剂(如地尔硫卓如地尔硫卓)合用时合用时不推荐调整沙格列汀的剂量不推荐调整沙格列汀的剂量目录目录基础研究篇基础研究篇临床研究篇临床研究篇降糖疗效降糖疗效安全性安全性(低血糖，体重增加低血糖，体重增加)心血管终点心血管终点特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较沙格列汀沙格列汀与其他与其他DPP-4抑制剂的降糖疗效相当抑制剂的降糖疗效相当HbA1c(%)*西格列汀西格列汀1(100mgod或或50mgbid)维格
15、列汀维格列汀2(50mgbid)沙格列汀沙格列汀3(5mgod)阿洛列汀阿洛列汀4(25mgod)利拉列汀利拉列汀5(5mgod)单药治疗单药治疗-0.6-1.0-0.7-0.8-0.4联合治疗联合治疗-0.7-0.8-1.2-0.9-0.7*校正后校正后HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化数据有限数据有限od：每天一次；：每天一次；bid：每天两次：每天两次RobertaBaetta,etal.Drugs.2011;71(11):1441-1467.1.数据来源于至少数据来源于至少17个临床对照试验，纳入超过个临床对照试验，纳入超过10000名成年患者，试验周期为名成年患者，试验周期为
16、12-104周。周。2.数据来源于超过数据来源于超过20个随机临床试验，纳入超过个随机临床试验，纳入超过20000名患者，试验周期为名患者，试验周期为12-104周。周。3.数据来源于数据来源于10个临床试验，纳入超过个临床试验，纳入超过7000名患者，试验周期为名患者，试验周期为12-76周。周。4.数据来源于数据来源于6个个26周的临床试验，纳入周的临床试验，纳入2894名患者。名患者。5.数据来源于数据来源于4个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。24医学参考医学参考A荟萃分析：荟萃分析：沙格列汀与西格列汀降低沙格列汀与西格列汀降低HbA
17、1c疗效相当疗效相当研究研究变化变化沙格列汀沙格列汀5mgqdChacraetal.-0.720(-0.887，-0.553)Defronzoetal.-0.820(-1.015，-0.625)Hollanderetal.-0.640(-0.834，-0.446)Rosenstocketal.-0.630(-0.977，-0.283)Rosenstocketal.-0.650(-0.927，-0.373)整体整体-0.710(-0.805，-0.614)西格列汀西格列汀100mgCharbonneletal.-0.650(-0.817，-0.483)Hermansenetal.-0.010(-
18、0.226，0.206)Rosenstocketal.-0.700(-0.880，-0.520)Razetal.-1.000(-1.392，-0.608)Vilsbolletal.-0.600(-0.741，-0.459)Scottetal.-0.510(-0.704，-0.316)整体整体-0.560(-0.767，-0.352)K.R.Gerrald,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2012;14:481492.支持治疗支持对照单一疗法及联合疗法单一疗法及联合疗法联合疗法联合疗法-2-1012HbA1c基线的平均变化(%,95%CI)均值均值(95%C
19、I)25医学参考医学参考A一一项项三三期期临临床床、多多中中心心、随随机机双双盲盲、非非劣劣效效性性研研究究，入入选选801例例T2DM(HbA1c:6.510%)的的成成年年患患者者，接接受受沙沙格格列列汀汀5mg(N=403)或西格列汀或西格列汀100mg(N=389)治疗治疗18周，比较这两种药物的有效性周，比较这两种药物的有效性沙格列汀联合二甲双胍沙格列汀联合二甲双胍降低降低HbA1C的疗效不劣于西格列汀的疗效不劣于西格列汀AndrJ.Scheen,etal.DiabetesMetabResRev2010;26:540549.HbA1c沙格列汀沙格列汀+二甲双胍二甲双胍西格列汀西格列汀
20、+二甲双胍二甲双胍n334343基线均值基线均值(%)7.687.69沙格列汀沙格列汀5mg+二甲双胍二甲双胍西格列汀西格列汀+二甲双胍二甲双胍校正后校正后HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化(%)HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化(%)沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗前前8周出现周出现HbA1C降低，并一直保持到研降低，并一直保持到研究结束究结束时间时间(周周)组间差异组间差异0.09%95%Cl(-0.01%,0.20%)沙格列汀联合二甲双胍疗效不沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于西格列汀联合二甲双胍劣于西格列汀联合二甲双胍若组间差异的若组间差
21、异的95%CI两端的上限两端的上限5年的患者比例)Lina5mg格列美脲1-47.77.7Gallwitzetal20129二甲双胍单药控制不佳的二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，患者，加用加用DPP-4抑制剂或抑制剂或磺脲类的头对头研究概要磺脲类的头对头研究概要1.NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.2007Mar;9(2):194-205.2.SeckT,etal.IntJClinPract.2010Apr;64(5):562-76.3.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.2011Feb;13(2):160-8.4.Ferr
22、anniniE,etal.DiabetesObesMetab.2009Feb;11(2):157-66.5.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.2010Sep;12(9):780-9.6.FilozofC,etal.DiabetMed.2010Mar;27(3):318-26.7.GkeB,etal.IntJClinPract.2010Nov;64(12):1619-31.8.Flecketal.Dataonfile9.GallwitzB,etal.Lancet.2012Aug4;380(9840):475-83.29医学参考医学参考AHbA1c自基线的变化自基
23、线的变化(%)基线基线7.77.67.77.67.57.57.37.38.58.57.77.77.5 7.57.77.77.37.3123456789二甲双胍基础上添加Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齐特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-4二甲双胍单药控制不佳的二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，患者，加用加用DPP-4抑制剂或抑制剂或磺脲类的降糖疗效磺脲类的降糖疗效1.NauckMA,etal.Diab
24、etesObesMetab.2007Mar;9(2):194-205.2.SeckT,etal.IntJClinPract.2010Apr;64(5):562-76.3.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.2011Feb;13(2):160-8.4.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.2009Feb;11(2):157-66.5.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.2010Sep;12(9):780-9.6.FilozofC,etal.DiabetMed.2010Mar;27(3):318-
25、26.7.GkeB,etal.IntJClinPract.2010Nov;64(12):1619-31.8.Flecketal.Dataonfile9.GallwitzB,etal.Lancet.2012Aug4;380(9840):475-83.30医学参考医学参考ASU类单药控制不佳的患者类单药控制不佳的患者加用加用DPP-4抑制剂抑制剂vs.SU滴定剂量的研究信息概要滴定剂量的研究信息概要样本例数样本例数研究类型研究类型基线磺脲类基线磺脲类用量用量(mg/d)干预措施干预措施(mg/d)基线基线HbA1c(%)文献出处文献出处西格列汀(sitagliptin)21224周，RCT格列美脲
26、(4)Sita100安慰剂8.348.34Hermansenetal.200712024周，随机、开放性、非劣性格列美脲(2)Sita50糖苷酶抑制剂7.7%Kobayashietal.2014维格列汀(Vildagliptin)51524周，RCT格列美脲(4)Vilda50Vilda100安慰剂8.58.68.5Garberetal.2008沙格列汀(Saxagliptin)76824周，RCT格列本脲(7.5)Saxa2.5Saxa5SU滴定至158.48.58.4Chacraetal.200955776周，RCT+延长期研究格列本脲(7.5)Saxa2.5Saxa5SU滴定至15同上C
27、hacraetal.2011阿格列汀(Alogliptin)50026周，RCT格列本脲(10)Alo12.5Alo25安慰剂8.088.098.15Pratleyetal.2009利格列汀(Linagliptin)24518周，RCTSU类(未明确)Lina5安慰剂8.68.6Lewinetal.20121.HermansenK,etal.DiabetesObesMetab.2007Sep;9(5):733-45.2.KobayashiK,etal.DiabetesObesMetab.2014Jan21.3.GarberAJ,etal.DiabetesObesMetab.2008Nov;10
28、(11):1047-56.4.ChacraAR,etal.IntJClinPract.2009Sep;63(9):1395-406.5.ChacraAR,etal.DiabVascDisRes.2011Apr;8(2):150-9.6.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009Feb;11(2):167-76.7.LewinAJ,etal.ClinTher.2012Sep;34(9):1909-19.e15.31医学参考医学参考ASU类单药控制不佳的患者类单药控制不佳的患者加用加用DPP-4抑制剂抑制剂vs.SU滴定剂量的疗效滴定剂量的疗效病程病程(年年)基线基
29、线HbA1c(%)HbA1c自基线下自基线下降降(%)体重变化体重变化(kg)文献出处文献出处西格列汀(sitagliptin)8.39.38.348.34-0.3+0.27+0.8-0.4Hermansenetal.2007未提及7.7%-0.72-0.281.3(sita-aGI)Kobayashietal.2014维格列汀(Vildagliptin)6.96.77.88.58.68.5-0.58-0.63+0.07-0.1+1.3-0.4Garberetal.2008沙格列汀(Saxagliptin)7.16.86.88.48.58.4-0.54-0.64+0.08+0.7+0.8+0.
30、3Chacraetal.20097.16.86.8同上+0.11+0.03+0.69+0.8+1.0+0.3Chacraetal.2011阿格列汀(Alogliptin)7.87.67.78.088.098.15-0.38-0.52+0.01+0.6+0.7-0.2Pratleyetal.2009利格列汀(Linagliptin)58.2%56.1%(5年的患者比例)8.68.6-0.54-0.07+0.43-0.01Lewinetal.20121.HermansenK,etal.DiabetesObesMetab.2007Sep;9(5):733-45.2.KobayashiK,etal.D
31、iabetesObesMetab.2014Jan21.3.GarberAJ,etal.DiabetesObesMetab.2008Nov;10(11):1047-56.4.ChacraAR,etal.IntJClinPract.2009Sep;63(9):1395-406.5.ChacraAR,etal.DiabVascDisRes.2011Apr;8(2):150-9.6.PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.2009Feb;11(2):167-76.7.LewinAJ,etal.ClinTher.2012Sep;34(9):1909-19.e15.32医学参考医
32、学参考A目录目录基础研究篇基础研究篇临床研究篇临床研究篇降糖疗效降糖疗效安全性安全性(低血糖，体重增加低血糖，体重增加)心血管终点心血管终点特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较二甲双胍单药控制不佳的二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，患者，加用加用DPP-4抑制剂或抑制剂或磺脲类低血糖发生率磺脲类低血糖发生率低血糖发生率低血糖发生率(%)123456789二甲双胍基础上添加(1500mg/d)Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列
33、吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齐特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-41.NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.2007Mar;9(2):194-205.2.SeckT,etal.IntJClinPract.2010Apr;64(5):562-76.3.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.2011Feb;13(2):160-8.4.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.2009Feb;11(2):157-66.5.MatthewsDR,
34、etal.DiabetesObesMetab.2010Sep;12(9):780-9.6.FilozofC,etal.DiabetMed.2010Mar;27(3):318-26.7.GkeB,etal.IntJClinPract.2010Nov;64(12):1619-31.8.Flecketal.Dataonfile9.GallwitzB,etal.Lancet.2012Aug4;380(9840):475-83.34医学参考医学参考A二甲双胍单药控制不佳的二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，患者，加用加用DPP-4抑制剂或抑制剂或磺脲类对体重的影响磺脲类对体重的影响体重自基线的变化体重自
35、基线的变化(kg)123456789二甲双胍基础上添加(1500mg/天)Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齐特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-41.NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.2007Mar;9(2):194-205.2.SeckT,etal.IntJClinPract.2010Apr;64(5):562-76.3.ArechavaletaR,etal.Diabetes
36、ObesMetab.2011Feb;13(2):160-8.4.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.2009Feb;11(2):157-66.5.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.2010Sep;12(9):780-9.6.FilozofC,etal.DiabetMed.2010Mar;27(3):318-26.7.GkeB,etal.IntJClinPract.2010Nov;64(12):1619-31.8.Flecketal.Dataonfile9.GallwitzB,etal.Lancet.2012Aug4;380(9
37、840):475-83.35医学参考医学参考A目录目录基础研究篇基础研究篇临床研究篇临床研究篇降糖疗效降糖疗效安全性安全性(低血糖，体重增加低血糖，体重增加)心血管终点心血管终点特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较新型降糖药物的主要新型降糖药物的主要CV研究研究TECOS(西格列汀)EXAMINE(阿格列汀)SAVOR（沙格列汀）CANVASELIXA（艾塞那肽）EXSCELCAROLINA(利格列汀)LEADERC-SCADE8CARMELINA(利格列汀)REWINDDECLARESGLT抑制剂GLP-1受体激动剂
38、DPP-4抑制剂37医学参考医学参考ADPP4抑制剂抑制剂CV研究概要研究概要SAVOR研究EXAMINE研究CAROLINA研究研究TECOS研究研究研究药物沙格列汀阿格列汀利格列汀西格列汀样本例数16,4925,380600014000研究设计多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计研究人群40岁2型糖尿病患者HbA1c6.5%-12.0%.心血管疾病高风险-确定的心血管疾病或多重危险因素18岁2型糖尿病患者接受单药或联合治疗，HbA1c6.5%-11.0%随机分组前15-90天诊断急性冠状动脉综合征40-85岁2型糖
39、尿病患者初治或单药、联合用药方案中有二甲双胍和(或)糖苷酶抑制剂治疗：HbA1c6.5%-8.5%；磺脲类/格列奈类单药或联合治疗：HbA1c6.5%-7.5%既往心血管疾病或糖尿病终末器官损伤或年龄70岁或2个既定CV危险因素50岁2型糖尿病患者服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白6.5%-8.0%有心血管病史主要终点心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点发生主要不良心脏事件的时间，定义为心血管死亡，心肌梗塞，卒中的复合终点入组至出现主要严重CV事件时间(CV相关死亡、非致死性MI和非致死性卒中的复合终点)首次证实心血管事件的时间(复合终点，定义为心血管相关死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型
40、心绞痛需要住院治疗)结果主要终点发生率沙格列汀组vs.安慰剂组(7.3%vs.7.2%)，非劣效性P值0.001主要终点发生率阿格列汀组vs.安慰剂组(11.3%vs.11.8%)，非劣效性P值50ml/min)中度中度(50CrCl30ml/min)重度重度(30CrCl19ml/min)轻轻/中度中度重度重度沙格列汀沙格列汀1 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量) (中度患者需谨慎中度患者需谨慎)不推荐使用不推荐使用西格列汀西格列汀2 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)剂量调整剂量调整(1/4剂量剂量) 缺乏缺乏临床用药经验临床用药经验维格列汀维格列汀3 临
41、床研究中经验有限不推荐使用临床研究中经验有限不推荐使用不推荐使用不推荐使用包括给药前包括给药前ALT或或AST大于正常值上限大于正常值上限(ULN)3倍的患者倍的患者使用前应对患者进行肝功能检测，了解基线情况。第一年使使用前应对患者进行肝功能检测，了解基线情况。第一年使用时，需每三个月测定一次患者肝功能，此后定期检测用时，需每三个月测定一次患者肝功能，此后定期检测阿格列汀阿格列汀4 1/2剂量剂量1/4剂量剂量 不推荐使用不推荐使用利格列汀利格列汀5 肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者不同不同DPP-4抑制剂的适用情况抑制剂的适用情况1.沙格列汀产品中文说明书沙格列汀产品中文说明书2.西格列汀产
42、品中文说明书西格列汀产品中文说明书3.维格列汀产品中文说明书维格列汀产品中文说明书4.阿格列汀产品中文说明书阿格列汀产品中文说明书5.利格列汀产品中文说明书利格列汀产品中文说明书42医学参考医学参考A目录目录基础研究篇基础研究篇临床研究篇临床研究篇全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂抑制剂所属公司所属公司全球获批情况全球获批情况沙格列汀沙格列汀百时美百时美-施贵宝施贵宝与阿斯利康与阿斯利康联合开发联合开发FDA：2009年年7月月31日获日获FDA批准批准EMA：2009年年10月月1日获日获EMA批准批准中国：中国：2011年年5月以商品名月以商品名“安立
43、泽安立泽”获准进入中国市场获准进入中国市场西格列汀西格列汀默沙东默沙东FDA：2006年年10月月16日获日获FDA批准批准EMA：2007年年3月月21日获日获EMA批准批准2中国：中国：2009年年11月以商品名月以商品名“捷诺维捷诺维”进口中国进口中国维格列汀维格列汀诺华诺华FDA：未获批：未获批EMA：2008年年11月获月获EMA批准批准3中国：中国：2011年年8月月15日以商品名日以商品名“佳维乐佳维乐”进入中国市场进入中国市场DPP-4抑制剂全球获批情况抑制剂全球获批情况1.Onglyza,saxagliptin.EPARsummaryforthepublic.2.2.Janu
44、via,sitagliptin.EPARsummaryforthepublic.3.Galvus,vildagliptin.EPARsummaryforthepublic.44医学参考医学参考A适适应应症症沙格列沙格列汀汀西格列西格列汀汀维格列维格列汀汀阿格列阿格列汀汀利格列利格列汀汀单药治疗单药治疗*两两药药联联合合与二甲双胍联用与二甲双胍联用与与SU联用联用与与TZD联用联用与胰岛素联用与胰岛素联用三三药药联联合合与与SU+二甲双胍联用二甲双胍联用#与与TZD+二甲双胍联用二甲双胍联用与胰岛素与胰岛素+二甲双胍联用二甲双胍联用2011年年12月月15日欧盟日欧盟CHMP接受维格列汀单药治疗
45、适应证建议。接受维格列汀单药治疗适应证建议。沙格列汀在中国获批的适应证仅包括单药治疗和二甲双胍联合治疗这两种方案沙格列汀在中国获批的适应证仅包括单药治疗和二甲双胍联合治疗这两种方案不同不同DPP-4抑制剂的全球适应症抑制剂的全球适应症1.ONGLYZA(saxagliptin)tablets.InitialU.S.Approval:2009.2.Onglyza,saxagliptin.EPARsummaryforthepublic.3.JANUVIA(sitagliptin)TabletsInitialU.S.Approval:2006.4.Januvia,sitagliptin. EPARs
46、ummaryforthepublic.5.Galvus,vildagliptin.EPARsummaryforthepublic.#临床研究已经完成临床研究已经完成SU：磺脲类：磺脲类TZD：噻唑烷二酮：噻唑烷二酮不同不同DPP-4抑制剂的中国适应症抑制剂的中国适应症适适应应症症沙格列沙格列汀汀西格列西格列汀汀维格列维格列汀汀阿格列阿格列汀汀利格列利格列汀汀单药治疗单药治疗两两药药联联合合与二甲双胍联用与二甲双胍联用与与SU联用联用与与TZD联用联用与胰岛素联用与胰岛素联用三三药药联联合合与与SU+二甲双胍联用二甲双胍联用与与TZD+二甲双胍联用二甲双胍联用与胰岛素与胰岛素+二甲双胍联二甲双胍
47、联用用SU：磺脲类：磺脲类TZD：噻唑烷二酮：噻唑烷二酮1.沙格列汀产品中文说明书2.西格列汀产品中文说明书3.维格列汀产品中文说明书4.阿格列汀产品中文说明书5.利格列汀产品中文说明书46医学参考医学参考A总结总结沙格列汀沙格列汀强效、持久、特异性的强效、持久、特异性的DPP-4抑制剂抑制剂一天一次给药，维持全天一天一次给药，维持全天24小时对小时对DPP-4酶活性的抑制作用酶活性的抑制作用药物相互作用少药物相互作用少有效降糖：与其他有效降糖：与其他DPP-4抑制剂疗效相当抑制剂疗效相当安全性良好：低血糖发生率低、不影响体重；且不增加心血管风险安全性良好：低血糖发生率低、不影响体重；且不增加
48、心血管风险轻度肝肾功能不全患者无需调整剂量，中轻度肝肾功能不全患者无需调整剂量，中/重度肾功能不全患者剂量重度肾功能不全患者剂量减半减半经经FDA、EMA、SFDA批准，适用于批准，适用于T2DM的单药与联合治疗的单药与联合治疗(在中在中国获准用于单药或与二甲双胍的联合治疗国获准用于单药或与二甲双胍的联合治疗)简明处方信息简明处方信息【药品名称】通用名称：沙格列汀片商品名称：安立泽/Onglyza【适应症】用于2型糖尿病可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。【用法用量】口服，推荐剂量5mg
49、，每日一次，服药时间不受进餐影响。其它用法用量请详见说明书。【不良反应】常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等（不考虑研究者评估的因果关系）上市后经验：在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告：超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）（参见禁忌和注意事项），急性胰腺炎（参见重要的使用限制和注意事项）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。其它不良反应请详见说明书。【禁忌】对本品有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害）的患者（参见注意
50、事项和不良反应）。【注意事项】不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。沙格列汀用于中或重度肾功能不全的患者推荐进行单剂量调整。本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎，并且不推荐用于需要进行血液透析的终末期肾病患者。沙格列汀用于中度肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者。如果疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，在使用别的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用。尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推荐儿童患者应用。不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。由于沙格列汀及其活性代谢部分通过肾脏清除，而老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。与CYP3A4/5强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。其它注意事项请详见说明书。仅供医药专业人士参考，详细处方资料备索谢谢！谢谢！49医学参考医学参考A
