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1、22q11相关染色体微缺失和微重复综合征临床表现、分子遗传学和检测方法1 1编辑课件编辑课件22q11微缺失综合征22q微重复综合征LCR22与染色体重排相关检测方法2 2编辑课件编辑课件Part 122q11微缺失综合征3 3编辑课件编辑课件22q11微缺失综合征概述临床表现各种相关综合征分子遗传学4 4编辑课件编辑课件22q1122q11微缺失综合征（微缺失综合征（22q11deletionsyndrome22q11deletionsyndrome，22q11DS22q11DS）是指由人类染色体是指由人类染色体22q11.21-22q11.2322q11.21-22q11.23区域杂合性缺
2、失引起区域杂合性缺失引起的一类的一类临床症候群临床症候群。患病率约为患病率约为1:40001:4000，男女患病率无明显差异。，男女患病率无明显差异。是人类最常见的微缺失综合征。是人类最常见的微缺失综合征。90%90%病人可检测到病人可检测到2222号染色体长臂近端染色体的微缺失。号染色体长臂近端染色体的微缺失。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述22q11微缺失综合征5 5编辑课件编辑课件22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述DiGeorgeDiGeorge 综合征综合征综合征综合征 ( (DiGeorgeDiGeorgesyndromesy
3、ndrome，DGSDGS，OMIMOMIM#188400#188400) )腭心面综合征腭心面综合征腭心面综合征腭心面综合征（VelocardiofacialVelocardiofacialsyndromesyndrome，VCFSVCFS，#192430#192430）椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征（conotruncalconotruncalanomalyfacesyndromeanomalyfacesyndrome，CAFS/CTAFCAFS/CTAF，OMIMOMIM#210795#210795）CaylerCayler心面综合征心面综合征心
4、面综合征心面综合征（CaylerCayler cardiofacialcardiofacialsyndromesyndrome，OMIMOMIM%125520%125520) )，OpitzOpitz g/bbbg/bbb 综合征综合征综合征综合征（OpitzOpitz g/bbbg/bbbsyndromesyndrome，OMIMOMIM%145410%145410) )22q11微缺失综合征包括多个临床综合征6 6编辑课件编辑课件22q11微缺失综合征有复杂的临床表现几乎可累及全身各个组织和器官，最常见的几乎可累及全身各个组织和器官，最常见的临床症状被概括为临床症状被概括为“ “CATCH
5、22CATCH22” ”：22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述心脏畸形（心脏畸形（CardiacAbnormalityCardiacAbnormality，C C）异常面容（异常面容（abnormalfaciesabnormalfacies，A A）胸腺发育不良（胸腺发育不良（thymichypoplasiathymichypoplasia，T T）腭裂（腭裂（cleftpalatecleftpalate，C C）低钙血症（低钙血症（hypocalcemiahypocalcemia，H H）“ “2222” ”表示表示2222号染色体号染色体7 7编辑课件编辑课件随着
6、研究的深入，人们发现随着研究的深入，人们发现22q11DS22q11DS的患者还可以出现的患者还可以出现生长发育和智力发育迟缓生长发育和智力发育迟缓学习和认知困难学习和认知困难精神异常精神异常22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述22q11微缺失综合征有复杂的临床表现8 8编辑课件编辑课件22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形心脏畸形心脏畸形是是22q11DS22q11DS最常见的临床表现，统计显示最常见的临床表现，统计显示22q11DS22q11DS患者中有先天性心血管畸形的比例在患者中有先天性心血管畸形的比例
7、在74-80%74-80%左右，左右，主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形，由于该部结主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形，由于该部结构类似圆锥，故又称为构类似圆锥，故又称为心脏圆锥动脉干畸形心脏圆锥动脉干畸形（CTDCTD）1心脏畸形9 9编辑课件编辑课件最常见最常见的畸形为的畸形为法洛氏四联症（法洛氏四联症（tetralogyofFallottetralogyofFallot，TOFTOF）室间隔缺损（室间隔缺损（VentricualrseptaldefectVentricualrseptaldefect，VSDVSD）先天性主动脉弓离断先天性主动脉弓离断B B型（型（Interr
8、uptedaorticarchtypeBInterruptedaorticarchtypeB，IAAIAAtypeBtypeB）肺动脉狭窄、闭锁（肺动脉狭窄、闭锁（Pulmonicatresia/stenosisPulmonicatresia/stenosis，PA/PSPA/PS）共同动脉干（共同动脉干（TruncusarteriosisTruncusarteriosis，TATA）相对少见相对少见的畸形有的畸形有血管环（血管环（VascularringVascularring）、房间隔缺损）、房间隔缺损(Atrialseptaldefect(Atrialseptaldefect，ASDAS
9、D) )右位主动脉（右位主动脉（RightsidedaortaRightsidedaorta）、永久性动脉导管）、永久性动脉导管(patentductus(patentductusarteriosisarteriosis，PDAPDA) )、主动脉缩窄（、主动脉缩窄（CoarctationoftheaortaCoarctationoftheaorta）、迷走锁）、迷走锁骨下动脉（骨下动脉（AberrantsubclavianarteriesAberrantsubclavianarteries）、大血管移位）、大血管移位（TranspositionofthegreatvesselsTranspo
10、sitionofthegreatvessels）等）等22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形1010编辑课件编辑课件图示图示22q11DS22q11DS患者各种心脏畸形的发生比例患者各种心脏畸形的发生比例22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形1111编辑课件编辑课件22q11DS22q11DS的的颅面部畸形颅面部畸形累及头部五官，累及头部五官，眼、耳、口、鼻均可出现各种畸形，眼、耳、口、鼻均可出现各种畸形，另还有腭裂、粘膜下腭裂、悬雍垂另还有腭裂、粘膜下腭裂、悬雍垂裂等，患者可因
11、此表现出相应的症裂等，患者可因此表现出相应的症状如特征性面容、斜视、中耳炎、状如特征性面容、斜视、中耳炎、耳聋、说话鼻音等。耳聋、说话鼻音等。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 颅面部畸形颅面部畸形2颅面部畸形（含腭裂）1212编辑课件编辑课件22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 颅面部畸形颅面部畸形头部头部小颌、长脸、上颌垂直过长、颊部平坦、下颌后移、面部不对称、大头小颌、长脸、上颌垂直过长、颊部平坦、下颌后移、面部不对称、大头畸形、颅底扁平等畸形、颅底扁平等耳耳双耳低位、小耳畸形、中耳畸形、小耳廓、耳廓异
12、常折叠、耳轮肥厚、双耳低位、小耳畸形、中耳畸形、小耳廓、耳廓异常折叠、耳轮肥厚、可导致耳聋、中耳炎等可导致耳聋、中耳炎等眼眼闭眼不能、睑裂狭小、视神经乳头变小、视网膜血管扭曲、视网膜缺闭眼不能、睑裂狭小、视神经乳头变小、视网膜血管扭曲、视网膜缺损、白内障等损、白内障等鼻鼻球状鼻、方鼻尖、宽鼻梁、鼻翼发育不全、鼻孔狭窄、鼻孔前倾、鼻后球状鼻、方鼻尖、宽鼻梁、鼻翼发育不全、鼻孔狭窄、鼻孔前倾、鼻后孔闭锁、长人中、短人中等。慢性鼻窦炎、慢性化脓性中耳炎。孔闭锁、长人中、短人中等。慢性鼻窦炎、慢性化脓性中耳炎。口腔口腔U U型嘴、小口畸形、上唇较薄等型嘴、小口畸形、上唇较薄等腭腭腭裂、悬雍垂裂、高腭弓
13、、腭帆缩短、粘膜下腭裂等腭裂、悬雍垂裂、高腭弓、腭帆缩短、粘膜下腭裂等下表给出了下表给出了22q1122q11微缺失综合征常见的微缺失综合征常见的颅面部畸形颅面部畸形1313编辑课件编辑课件一名一名VCFS患者的面容患者的面容Shprintzen RJ: Velocardiofacial Syndrome. Otolaryngol Clin North Am 33(6), 2000.颊部（颧骨）平坦颊部（颧骨）平坦面部不对称面部不对称长人中长人中上唇较薄上唇较薄小口畸形小口畸形1414编辑课件编辑课件The Faces of VCFS长脸；长脸；小下颌；小下颌；大鼻；球状鼻尖；大鼻；球状鼻尖；
14、睑裂狭窄；睑裂狭窄；淡漠，缺乏面部表情淡漠，缺乏面部表情图片来源：www.vcfsef.org正常人与患者颅底比较VCFS患者1515编辑课件编辑课件外耳畸形1616编辑课件编辑课件眼睑浮肿、眼睑浮肿、鼻梁低平、鼻梁低平、智力发育迟缓智力发育迟缓Cleftpalate-craniofacialjournal,septemper1997Vol.34No.5:425-429两个CAFS患者的面容1717编辑课件编辑课件各种腭裂、悬雍垂裂1818编辑课件编辑课件胸腺发育不良胸腺发育不良： 60%60%胸腺不发育胸腺不发育： 15-20%15-20%特点：特点：数量上数量上：22q11DS22q11D
15、S患者的平均患者的平均T T细胞数在婴儿期仅为正常细胞数在婴儿期仅为正常值的值的50%50%，在成人期为正常值的，在成人期为正常值的80%80%。质量上质量上：减少的：减少的T T细胞主要为细胞主要为CD4/CD25TCD4/CD25T细胞，其数量大细胞，其数量大大减少，但是单个大减少，但是单个T T细胞的功能并没有受太多影响。细胞的功能并没有受太多影响。对体液免疫的影响对体液免疫的影响：2-4%2-4%的患者出现的患者出现IgAIgA的减少，约的减少，约10%10%的患者的患者IgGIgG生成延迟，但是患者体内生成延迟，但是患者体内T T细胞的分化过程和其细胞的分化过程和其他抗体的生成过程均
16、正常。他抗体的生成过程均正常。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 免疫缺陷免疫缺陷3细胞免疫功能缺陷1919编辑课件编辑课件患者常常出现反复的细菌、病毒感染，而且感染患者常常出现反复的细菌、病毒感染，而且感染好转的时间延长，最常见的有好转的时间延长，最常见的有鼻窦炎（鼻窦炎（27%27%）中耳炎（中耳炎（25%25%）支气管炎（支气管炎（7%7%）肺炎（肺炎（4%4%）9%9%的患者有的患者有自身免疫性疾病自身免疫性疾病青少年类风湿性关节炎青少年类风湿性关节炎自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜炎性肠病。炎
17、性肠病。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 免疫缺陷免疫缺陷2020编辑课件编辑课件17-60%17-60%的患者伴有的患者伴有低钙血症低钙血症：原因：原因：甲状旁腺发育不良甲状旁腺发育不良、甲状旁腺素分泌功能低下、甲状旁腺素分泌功能低下表现：该症多见于表现：该症多见于1 1年内的新生儿，患儿多出现惊厥、喉年内的新生儿，患儿多出现惊厥、喉痉挛、手足抽搐等低钙表现。痉挛、手足抽搐等低钙表现。注意：由于导致低钙血症的原因较少，故如出现注意：由于导致低钙血症的原因较少，故如出现新生儿低新生儿低钙血症需高度怀疑钙血症需高度怀疑22q11DS22q11DS。有
18、报道在成年患者中也发现。有报道在成年患者中也发现有低钙血症者。有低钙血症者。将近将近4%4%的患者发现有的患者发现有生长激素的缺乏生长激素的缺乏，患者往往表现为身，患者往往表现为身材矮小。另有报道发现有材矮小。另有报道发现有甲状腺功能低下甲状腺功能低下及及垂体功能低下垂体功能低下者，这是导致患者生长发育迟缓的主要原因之一。者，这是导致患者生长发育迟缓的主要原因之一。 22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 内分泌异常内分泌异常4内分泌异常2121编辑课件编辑课件常见的常见的认知异常认知异常：学习困难：书写、计算、理解困难学习困难：书写、计算、理解困难学习
19、能力缺失学习能力缺失注意力缺陷或注意力高度缺陷注意力缺陷或注意力高度缺陷智商通常在智商通常在70-9070-90左右左右22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常5认知和精神异常2222编辑课件编辑课件常见的常见的精神异常精神异常：精神分裂症（主要为妄想型精神分裂症）精神分裂症（主要为妄想型精神分裂症）强制性障碍强制性障碍心境障碍心境障碍广泛性焦虑广泛性焦虑恐怖症恐怖症抑郁症抑郁症对立违抗障碍等对立违抗障碍等22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常2323编辑课
20、件编辑课件22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常精神分裂症与精神分裂症与VCFSVCFS精神分裂症患病率精神分裂症患病率: :VCFSVCFS患者患者18%18% VS 正常人群正常人群1%1%；VCFSVCFS患病率：患病率：精神分裂症人群精神分裂症人群2-53%2-53%VS 正常人群正常人群1:40001:40002424编辑课件编辑课件22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DiGeorgeDiGeorge综合征综合征 ，DGSDGS腭心面综合征，腭心面综合征，VCFSVCFS椎干
21、异常面容综合征，椎干异常面容综合征，CAFS/CTAFCAFS/CTAFCaylerCayler心面综合征心面综合征OpitzOpitz综合征综合征相关综合征2525编辑课件编辑课件DiGeorgeDiGeorge综合征又称综合征又称u家族性三、四咽囊综合征家族性三、四咽囊综合征u胸腺甲状旁腺发育不良综合征胸腺甲状旁腺发育不良综合征uDiGeorgeDiGeorge畸形畸形22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGS DGS2626编辑课件编辑课件患病率患病率：1:3000-200001:3000-20000（根据不同的诊断标准有所不同）（根据不同的诊断标
22、准有所不同）遗传方式遗传方式：90%90%散发病例，散发病例，10%10%家族性遗传。在家族性遗家族性遗传。在家族性遗传中就目前发现而言有常染色体显性、常染色体隐性、传中就目前发现而言有常染色体显性、常染色体隐性、X X连锁遗传等遗传方式，这可能与其致病原因有关。其中最连锁遗传等遗传方式，这可能与其致病原因有关。其中最主要的为常染色体显性遗传。主要的为常染色体显性遗传。疾病资料疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIMOMIM）将其编）将其编入常染色体显性疾病目录，编号入常染色体显性疾病目录，编号188400188400。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综
23、合征：3 3相关综合征相关综合征 DGS DGSDiGeorge综合征2727编辑课件编辑课件主要临床表现和预后主要临床表现和预后：心脏圆锥干缺陷（心脏圆锥干缺陷（CTDCTD）胸腺发育不良或不发育胸腺发育不良或不发育甲状旁腺发育不良甲状旁腺发育不良大多数新生儿患者于出生数月内死亡，死因多为免疫缺陷大多数新生儿患者于出生数月内死亡，死因多为免疫缺陷相关的细菌、病毒感染、低钙血症、心脏畸形。相关的细菌、病毒感染、低钙血症、心脏畸形。免疫缺陷较轻而存活至儿童、成人期者往往出现生长发育免疫缺陷较轻而存活至儿童、成人期者往往出现生长发育迟缓、智力低下、语言障碍等。迟缓、智力低下、语言障碍等。 22q1
24、122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGS DGSDiGeorge综合征2828编辑课件编辑课件缺失比例及类型缺失比例及类型：90-95%90-95%的的DGSDGS患者有患者有22q1122q11微缺失微缺失少数少数DGSDGS患者未发生上述缺失，其缺失主要发生在患者未发生上述缺失，其缺失主要发生在10p1310p13区域区域另有报道发现另有报道发现dup(1q)dup(1q)、del(5p)del(5p)、dup(8q)dup(8q)、del(10p)del(10p)、del(17p)del(17p)、del(18q)del(18q)者者22q1122q11
25、微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGS DGSDiGeorge综合征2929编辑课件编辑课件患病率患病率：约：约1:40001:400022q1122q11微缺失见于微缺失见于80-85%80-85%的患者的患者遗传方式遗传方式：90%90%为新发病例，为新发病例，10%10%为家族遗传，遗传方式为家族遗传，遗传方式为常染色体显性为常染色体显性疾病资料疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIMOMIM）将其编）将其编入常染色体显性疾病目录，编号入常染色体显性疾病目录，编号192430192430。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合
26、征：3 3相关综合征相关综合征 VCFS VCFS腭心面综合征 VCFS3030编辑课件编辑课件最常见最常见的微缺失综合征的微缺失综合征最常见最常见的与心脏椎干畸形相关的综合征的与心脏椎干畸形相关的综合征最常见最常见的有腭裂表现的综合征；在有腭裂的儿童中，近的有腭裂表现的综合征；在有腭裂的儿童中，近8%8%为为VCFSVCFS表型最复杂表型最复杂的综合征之一，据临床报道统计，已在的综合征之一，据临床报道统计，已在VCFSVCFS患者中发现近患者中发现近180180多种畸形，几乎累及全身各个系统和器多种畸形，几乎累及全身各个系统和器官官22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综
27、合征相关综合征 VCFS VCFS腭心面综合征 VCFS3131编辑课件编辑课件主要的临床特征：主要的临床特征：腭腭裂裂心心脏畸形脏畸形特殊特殊面面容容全身各个系统的畸形全身各个系统的畸形学习困难学习困难精神性疾病精神性疾病（精神分裂症）（精神分裂症）22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 VCFS VCFS腭心面综合征3232编辑课件编辑课件患病率患病率：罕见病（：罕见病（ rare diseaserare disease ）遗传方式遗传方式：80-95%80-95%为新发病例，为新发病例，15-20%15-20%为家族遗传，遗为家族遗传，遗传方式为常染色
28、体显性传方式为常染色体显性22q1122q11微缺失见于微缺失见于98-100%98-100%的患者的患者22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 CAFS CAFS椎干异常面容综合征An orphan or rare disease is generally considered to have a prevalence of fewer than 200,000 affected individuals in the United States. （2005年统计数据显示美国人口约2.964亿，据此计算其患病率低于1:1480 即6.810-4 ）http
29、:/rarediseases.info.nih.gov/3333编辑课件编辑课件临床表现临床表现特征性面容特征性面容（眼距过宽、睑裂短、眼睑浮肿、鼻梁低平、（眼距过宽、睑裂短、眼睑浮肿、鼻梁低平、小口、小耳垂等）小口、小耳垂等）CTDCTD（主要为流出道的畸形如法洛四联症、肺动脉瓣闭锁、（主要为流出道的畸形如法洛四联症、肺动脉瓣闭锁、右室双流出道、共同动脉干、主动脉弓畸形等）。右室双流出道、共同动脉干、主动脉弓畸形等）。部分患者在新生儿时期可有低钙血症。部分患者在新生儿时期可有低钙血症。儿童、青少年期可出现智力发育迟缓、生长发育迟缓等儿童、青少年期可出现智力发育迟缓、生长发育迟缓等 22q11
30、22q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 CAFS CAFS椎干异常面容综合征3434编辑课件编辑课件CaylerCayler心面综合征心面综合征又称不对称啼哭面容、单侧面神经不全性瘫又称不对称啼哭面容、单侧面神经不全性瘫不对称性啼哭面容是由于不对称性啼哭面容是由于降口角肌发育不良降口角肌发育不良引起的，而且引起的，而且该不对称面容在哭或笑时表现得更为明显该不对称面容在哭或笑时表现得更为明显患病率患病率：罕见病（：罕见病（ rare diseaserare disease ）遗传方式遗传方式：常染色体显性遗传疾病：常染色体显性遗传疾病22q1122q11微缺失综合征：微
31、缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 CAFS CAFS3535编辑课件编辑课件CaylerCayler心面综合征心面综合征临床表现临床表现：不对称啼哭面容不对称啼哭面容生殖泌尿系统畸形生殖泌尿系统畸形（男性多为尿道下裂）（男性多为尿道下裂）先天性心脏病先天性心脏病唇裂，腭裂，悬雍垂裂唇裂，腭裂，悬雍垂裂内眦过宽内眦过宽喉气管食管裂、吞咽困难喉气管食管裂、吞咽困难精神发育迟缓精神发育迟缓22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他3636编辑课件编辑课件CaylerCayler心面综合征心面综合征临床表现（统计资料）：临床表现（统计资料）：临床表现（统
32、计资料）：临床表现（统计资料）：70%70%的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，44%44%患者合并两种以上的其他系统畸形患者合并两种以上的其他系统畸形患者合并两种以上的其他系统畸形患者合并两种以上的其他系统畸形心脏系统（心脏系统（心脏系统（心脏系统（44%44%）、头颈（）、头颈（）、头颈（）、头颈（48%48%）骨骼系统（骨骼系统（骨骼系统（骨骼系统（22%22%）、泌尿生殖道畸形（）、泌尿生殖道畸形（）、泌尿生殖道畸形（）、泌尿生殖道畸形（24%24%）神经
33、系统（神经系统（神经系统（神经系统（10%10%）胃肠道畸形（胃肠道畸形（胃肠道畸形（胃肠道畸形（6%6%）其他混杂畸形其他混杂畸形其他混杂畸形其他混杂畸形8%8%另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他Am. J. Med. Genet. 71: 215-218, 19973737编辑课件编辑课件图示不对称啼哭面容AkakuM,etal.TheTurkishJournalofPediatricsAp
34、ril-June20043838编辑课件编辑课件OpitzG/BBBOpitzG/BBB综合征综合征（常显）（常显）19691969年年年年OpitzOpitz等第一次发现并描述了该综合征，当时将其等第一次发现并描述了该综合征，当时将其等第一次发现并描述了该综合征，当时将其等第一次发现并描述了该综合征，当时将其命名为命名为命名为命名为GG综合征。综合征。综合征。综合征。患病率患病率患病率患病率：罕见病：罕见病：罕见病：罕见病遗传方式遗传方式遗传方式遗传方式：有常染色体显性遗传（另有：有常染色体显性遗传（另有：有常染色体显性遗传（另有：有常染色体显性遗传（另有X X连锁遗传）。连锁遗传）。连锁遗
35、传）。连锁遗传）。二者的区别：二者的区别：二者的区别：二者的区别：鼻孔前倾和后咽裂仅见于鼻孔前倾和后咽裂仅见于鼻孔前倾和后咽裂仅见于鼻孔前倾和后咽裂仅见于X X连锁形式的连锁形式的连锁形式的连锁形式的Opitz Opitz 综合征（定位于综合征（定位于综合征（定位于综合征（定位于Xp22Xp22）吞咽困难，尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征吞咽困难，尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征吞咽困难，尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征吞咽困难，尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他3939编
36、辑课件编辑课件22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他主要临床表现主要临床表现最常见的畸形：最常见的畸形：眼距过宽和尿道下裂眼距过宽和尿道下裂其他：特殊面容其他：特殊面容 消化道畸形（吞咽困难，胃食管返流、肛门狭窄、消化道畸形（吞咽困难，胃食管返流、肛门狭窄、闭锁等）闭锁等） 隐睾隐睾 发育迟缓发育迟缓 等等CTCT检查：中线结构异常和海马旋转不良检查：中线结构异常和海马旋转不良男性患者疾病表现较女性患者重男性患者疾病表现较女性患者重4040编辑课件编辑课件几种相关综合征临床表现比较临床临床表现表现心脏心脏畸形畸形特征特征面容面容腭裂腭裂 免疫免疫缺
37、陷缺陷内分泌内分泌缺陷缺陷认知认知困难困难精神精神异常异常其他特征其他特征DGSDGS+ +VCFSVCFS+ + +累及全身各个系统累及全身各个系统CAFSCAFS+ +CSCS+- -+ + +降口角肌发育不良降口角肌发育不良泌尿生殖道畸形泌尿生殖道畸形OSOS- -+ +- - -+ + +眼距过宽、肛门闭眼距过宽、肛门闭锁、泌尿生殖道畸锁、泌尿生殖道畸形形+：该表现的常见程度，-：不清楚或未见报道4141编辑课件编辑课件分子遗传学4242编辑课件编辑课件22q1122q11区间总长约区间总长约6Mb6Mb85-90%85-90%的患者缺失区域靠近着丝粒端，大小约的患者缺失区域靠近着丝粒
38、端，大小约3Mb3Mb，此区，此区又被称为又被称为DiGeorgeDiGeorge综合征染色体区综合征染色体区（DiGeorgesyndromeDiGeorgesyndromechromosomeregionchromosomeregion，DGCRDGCR），含有），含有3030余个基因余个基因8-10%8-10%左右的患者仅缺失左右的患者仅缺失DGCRDGCR内靠近着丝粒端约内靠近着丝粒端约1.5Mb1.5Mb的片段；的片段；2-3%2-3%的患者为非典型缺失、基因的患者为非典型缺失、基因突变或者由染色体易位引起。突变或者由染色体易位引起。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5
39、 5缺失区域缺失区域缺失区域-DGCR4343编辑课件编辑课件22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5 5缺失区域缺失区域缺失区域-DGCR上的基因上图示DGCR上的基因排列。灰色表示缺失区域，分别代表3Mb缺失区和1.5Mb缺失区；黄色代表LCR22s，从左向右依次为LCR2、LCR3a、LCR3b、LCR4 4444编辑课件编辑课件22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5 5缺失区域缺失区域缺失区域-DGCR的各种缺失类型上图示DGCR的各种缺失类型，红色方块：LCR22s；ADU：易位型DGS患者的断裂位点；TDR：典型缺失区；a-f：其他少见的缺失类型4545编辑课
40、件编辑课件目前已在目前已在22q11DS22q11DS缺失区内发现近缺失区内发现近3030个基因，各自具有不个基因，各自具有不同的功能：同的功能：转录因子转录因子：TBX1TBX1、HIRAHIRA、E2F6E2F6、GSCLGSCL细胞周期调控因子细胞周期调控因子：Cdc45LCdc45L、CDCrel-1CDCrel-1、Ufd1LUfd1L、ARVCFARVCF、Tsk1/Tsk2Tsk1/Tsk2、T10T10、BCRBCR细胞粘附分子细胞粘附分子：DGCR6DGCR6、DGCR2DGCR2、TMVCFTMVCF代谢辅助因子代谢辅助因子：COMTCOMT其他功能基因其他功能基因：CLT
41、CLCLTCL、Dvl1LDvl1L22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5 5候选基因候选基因候选基因4646编辑课件编辑课件基因基因产物类别产物类别功能功能表达时间表达时间表达部位表达部位缺失表型缺失表型Tbx1Tbx1转录因子转录因子调节基因转录调节基因转录胚胎发育早期胚胎发育早期（早期）咽弓、咽囊和听囊，（早期）咽弓、咽囊和听囊，（稍后）脊柱和牙蕾（稍后）脊柱和牙蕾杂合缺失：主动脉弓畸形；杂合缺失：主动脉弓畸形；纯合缺失：宫内致死，纯合缺失：宫内致死，22q11DS22q11DS的大部分的大部分表型表型HIRAHIRA转录因子转录因子作为转录性抑制物参与调作为转录性抑制物参与
42、调控细胞周期，组蛋白代谢控细胞周期，组蛋白代谢胚胎发育早期胚胎发育早期颅面、四肢、心脏等结构的间充颅面、四肢、心脏等结构的间充质质永存动脉干永存动脉干E2F6E2F6转录因子转录因子募集其他调控蛋白，过表募集其他调控蛋白，过表达可影响细胞增殖达可影响细胞增殖胚胎期、成年期胚胎期、成年期GSCLGSCL转录因子转录因子不明不明胚胎发育早期胚胎发育早期脑桥的亚区，性腺、消化道脑桥的亚区，性腺、消化道Cdc45LCdc45L细胞周期蛋白细胞周期蛋白DNADNA复制起始复制起始胚胎发育早期胚胎发育早期肝脏、胸腺、睾丸、脑、咽弓和肝脏、胸腺、睾丸、脑、咽弓和肾脏肾脏杂合缺失：无明显异常表型；杂合缺失：无
43、明显异常表型；纯合缺失：内细胞群增生不足而很快死亡纯合缺失：内细胞群增生不足而很快死亡CDCrel-1CDCrel-1细胞周期蛋白细胞周期蛋白参与胞质分裂、神经元突参与胞质分裂、神经元突触调节触调节胚胎期、成年期胚胎期、成年期终末分化神经元所在的部位（背终末分化神经元所在的部位（背根神经节、脑神经节、神经管外根神经节、脑神经节、神经管外层），额鼻区和肢芽层），额鼻区和肢芽由于其他基因的补偿作用，无明显表型由于其他基因的补偿作用，无明显表型Ufd1LUfd1L细胞周期蛋白细胞周期蛋白蛋白质加工蛋白质加工胚胎发育早期胚胎发育早期肢芽、心脏、咽弓、端脑肢芽、心脏、咽弓、端脑该基因的一个单核苷酸多态与
44、精神分裂症该基因的一个单核苷酸多态与精神分裂症有关；缺失引起小鼠有关；缺失引起小鼠CTDCTD；作为修饰因子；作为修饰因子放大放大22q11DS22q11DS的表型。的表型。ARVCFARVCF细胞周期蛋白细胞周期蛋白不明不明胚胎发育早期胚胎发育早期大部分组织，主要在脑和第大部分组织，主要在脑和第1 1、2 2咽弓咽弓Tsk1/Tsk2Tsk1/Tsk2细胞周期蛋白细胞周期蛋白丝氨酸丝氨酸- -苏氨酸激酶苏氨酸激酶胚胎发育早期胚胎发育早期睾丸睾丸T10T10细胞周期蛋白细胞周期蛋白不明不明胚胎发育各期胚胎发育各期颜面部和心脏颜面部和心脏BCRBCR细胞周期蛋白细胞周期蛋白参与参与CMLCML的
45、发病和行为的发病和行为调节调节胚胎发育早期胚胎发育早期DGCR6DGCR6粘附分子粘附分子与层粘连蛋白的与层粘连蛋白的 链相似链相似胚胎期、成年期胚胎期、成年期神经嵴迁移神经嵴迁移DGCR2DGCR2粘附分子粘附分子可能与癫痫发作有关可能与癫痫发作有关胚胎发育早期胚胎发育早期颅面部、咽弓、肢芽和体节颅面部、咽弓、肢芽和体节神经嵴迁移神经嵴迁移TMVCFTMVCF粘附分子粘附分子参与紧密连接构成参与紧密连接构成胚胎期、成年期胚胎期、成年期肺、心脏、骨骼肌等肺、心脏、骨骼肌等COMTCOMT代谢酶代谢酶儿茶酚胺类神经递质的代儿茶酚胺类神经递质的代谢和某些药物如左旋多巴谢和某些药物如左旋多巴的代谢的
46、代谢胚胎期、成年期胚胎期、成年期杂合缺失即可导致精神症状杂合缺失即可导致精神症状CLTCLCLTCL膜蛋白膜蛋白胞吞作用和信号转导胞吞作用和信号转导Dvl1LDvl1L胚胎期、成年期胚胎期、成年期心脏、胸腺心脏、胸腺4747编辑课件编辑课件Part 222q11微重复综合征4848编辑课件编辑课件猫眼综合征猫眼综合征患病率患病率：1:500001:50000到到1:1500001:150000之间，无明显的性别和种族之间，无明显的性别和种族间差异。间差异。绝大多数绝大多数CESCES患者发现患者发现额外的等双着丝粒染色体额外的等双着丝粒染色体，核型，核型描述为描述为4646，XY/XXXY/X
47、X，+idic(22)(pter-q11.2:q11.2-pter)+idic(22)(pter-q11.2:q11.2-pter)，可，可用着丝粒染色加以显示。用着丝粒染色加以显示。遗传基础遗传基础：22p22p到到22q11.222q11.2区段的三区段的三或四拷贝重复或四拷贝重复额外的额外的2222号染色体来自父亲或母亲，号染色体来自父亲或母亲，因此本病可表现为父系遗传或母系遗传。因此本病可表现为父系遗传或母系遗传。临床表现的表现度和外显率变化较大。临床表现的表现度和外显率变化较大。22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 流行病学流行病学4949编辑课
48、件编辑课件猫眼综合征常见临床表现猫眼综合征常见临床表现肛门闭锁伴直肠膀胱瘘、直肠会阴瘘（男）或直肠阴道瘘、直肠肛门闭锁伴直肠膀胱瘘、直肠会阴瘘（男）或直肠阴道瘘、直肠尿道瘘（女）。尿道瘘（女）。虹膜、脉络膜、视网膜的部分或全部缺失虹膜、脉络膜、视网膜的部分或全部缺失，可累及单侧（少见），可累及单侧（少见）或双侧（较多见）。或双侧（较多见）。小眼畸形（最常见单侧）小眼畸形（最常见单侧）先天性心脏病，最常见为先天性心脏病，最常见为肺静脉连接完全异常和法洛四联症肺静脉连接完全异常和法洛四联症。各种肾脏畸形如双肾或单肾缺如，额外肾、肾积水、肾发育不良各种肾脏畸形如双肾或单肾缺如，额外肾、肾积水、肾发育
49、不良各种疝各种疝耳前皮肤皮赘或小凹，多联合有单侧外耳道闭锁耳前皮肤皮赘或小凹，多联合有单侧外耳道闭锁异常面容，由于蝶骨小翼过度发育导致眼睑间距增大，睑裂下斜异常面容，由于蝶骨小翼过度发育导致眼睑间距增大，睑裂下斜22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现5050编辑课件编辑课件图示图示CESCES患者眼部特征：患者眼部特征：C C：（缩瞳后）眼前段检查发现右眼下部虹膜缺失：（缩瞳后）眼前段检查发现右眼下部虹膜缺失D D：眼底镜检查发现左眼视网膜和色素层缺失：眼底镜检查发现左眼视网膜和色素层缺失JMedGenet2003;40:e62(http:
50、/ 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现5151编辑课件编辑课件图示虹膜部分缺失和耳前小凹图示虹膜部分缺失和耳前小凹Frizzley,Stephan,Lamb,etalJ.Med.Genet. 1999;36;237-24122q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现5252编辑课件编辑课件CESCES关键区和候选基因关键区和候选基因CESCES关关键键区区（CESCEScriticalcriticalregionregion，CECRCECR）紧紧接接DGCRDGCR，是是22q1122q11区区最最接接近近着着丝丝粒粒的的一一段段，大大小
51、小约约2-2.5Mb2-2.5Mb。该该区区共共有有1414个基因。其中个基因。其中CECR1CECR1与与CESCES发病的关系最密切。发病的关系最密切。CECR1CECR1编编码码的的蛋蛋白白与与无无脊脊椎椎动动物物中中一一个个分分泌泌生生长长激激素素的的蛋蛋白白家家族族具具有有同同源源性性，并并具具有有腺腺苷苷脱脱氨氨酶酶（ADAADA）结结构构域域，提提示示其其功功能能可可能能与与调调节节细细胞胞外外腺腺苷苷酸酸浓浓度度有有关关。在在人人胚胚3535天天左左右右，CECR1CECR1表表达达于于心心脏脏流流出出道道、心心房房和和第第7 7、8 8颅颅神神经经节节中中，该该基基因因的的过
52、过表表达达可可能能会会影影响响这这些些组组织织的的发发育育，产产生生相应表型。相应表型。22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 CES CES关键区关键区5353编辑课件编辑课件研究发现研究发现CESCES患者的患者的CESCES染色体的断裂重接位点有两个，染色体的断裂重接位点有两个，分别位于分别位于D22S427D22S427、D22S1638D22S1638之间（近着丝粒端）和之间（近着丝粒端）和D22S1709D22S1709、D22S636D22S636之间（远着丝粒端），恰好与之间（远着丝粒端），恰好与22q11DS22q11DS的两个的两个LCR
53、LCR相符合。相符合。22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 遗传分型遗传分型5454编辑课件编辑课件根据根据CESCES染色体断裂重接位点可以将染色体断裂重接位点可以将CESCES分为以下三型分为以下三型I I型型CESCES：两个断裂位点均位于着丝粒的近端（：两个断裂位点均位于着丝粒的近端（LCR22-2LCR22-2），），包含两个包含两个1.5Mb1.5Mb区域。区域。IIaIIa型型CESCES：一个断裂位点在近端（：一个断裂位点在近端（LCR22-2LCR22-2），一个断裂），一个断裂位点在远端（位点在远端（LCR22-4LCR22-4），包含
54、一个），包含一个1.5Mb1.5Mb区域和一个区域和一个3Mb3Mb区域。区域。IIbIIb型型CESCES：两个断裂位点均位于着丝粒的远端（：两个断裂位点均位于着丝粒的远端（LCR22-LCR22-4 4），包含两个），包含两个3Mb3Mb区域。区域。各型各型CESCES的临床表现无明显差异。的临床表现无明显差异。22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 遗传分型遗传分型5555编辑课件编辑课件5656编辑课件编辑课件Der(22)综合征Der(22)Der(22)综合征的临床表现与综合征的临床表现与CESCES相似，表现为相似，表现为心脏畸形（主要为房间隔
55、缺损，心脏畸形（主要为房间隔缺损，CTDCTD畸形少见）畸形少见）男性泌尿生殖系统畸形男性泌尿生殖系统畸形颅面部畸形（耳前皮肤皮赘或小凹）颅面部畸形（耳前皮肤皮赘或小凹）肛门闭锁肛门闭锁骨骼畸形骨骼畸形精神发育迟缓精神发育迟缓 注意：在注意：在der(22)der(22)综合征的患者中极少见到有综合征的患者中极少见到有眼部缺损、小眼畸形眼部缺损、小眼畸形和和TAPVRTAPVR等在等在CESCES患者中常见的表现；而患者中常见的表现；而精神发育迟缓、腭裂、肌张力精神发育迟缓、腭裂、肌张力减退减退等在等在CESCES中较少见的症状在中较少见的症状在der(22)der(22)综合征中反而较为普遍
56、。综合征中反而较为普遍。22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：2 2 Der(22)Der(22)综合征综合征 概述概述5757编辑课件编辑课件患者的衍生染色体来源于携带患者的衍生染色体来源于携带t(11,22)t(11,22)易位的父亲或母亲，易位的父亲或母亲，在减数分裂时发生在减数分裂时发生3:13:1染色体分离，结果导致患者携带染色体分离，结果导致患者携带11q23-qter11q23-qter和和22q11-qter22q11-qter部分三体。部分三体。 是人类最常见的遗传性染色体是人类最常见的遗传性染色体不平衡易位不平衡易位易位的断裂位点在易位的断裂位点在LCR22-3L
57、CR22-3内部内部22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：2 2 Der(22)Der(22)综合征综合征 概述概述Der(22)综合征断裂位点5858编辑课件编辑课件22q11.2微重复综合征已知主要临床表现：已知主要临床表现：腭咽闭合不良腭咽闭合不良 47% 47%异常面容（轻度）异常面容（轻度）50%50%（鼻梁宽阔、眼距宽、外眦下斜、内眦赘皮、小颌（后缩）、小头畸形）（鼻梁宽阔、眼距宽、外眦下斜、内眦赘皮、小颌（后缩）、小头畸形）胸腺发育不良或不发育胸腺发育不良或不发育先天性心脏病先天性心脏病 20% 20% ，其中锥干畸形占，其中锥干畸形占50%50%左右左右癫痫发作癫痫发
58、作生长发育迟缓生长发育迟缓学习困难、认知、行为问题学习困难、认知、行为问题22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：3 3 dup(22)dup(22)综合征综合征 概述概述5959编辑课件编辑课件其他畸形：其他畸形：泌尿生殖系统畸形泌尿生殖系统畸形33%33%听力缺损听力缺损44%44%小肠异常扭转小肠异常扭转先天性膈疝先天性膈疝6060编辑课件编辑课件几种22q11相关综合征的染色体如图，如图，22q1122q11区的单拷贝到多拷贝异常导致了不同的综合征区的单拷贝到多拷贝异常导致了不同的综合征小结6161编辑课件编辑课件几种22q11相关综合征的遗传基础如图，白色表示单拷贝，灰色表示
59、三拷贝，黑色表示四拷贝如图，白色表示单拷贝，灰色表示三拷贝，黑色表示四拷贝小结6262编辑课件编辑课件？为什么这些临床表现各异的综合征有共同的缺失或重复区域？产生这一现象的遗传学机制？22q11的基因组结构？6363编辑课件编辑课件Part 3LCR22与染色体重排6464编辑课件编辑课件LCR简介低拷贝重复序列低拷贝重复序列(lowcopyrepeats(lowcopyrepeats，LCR)LCR)分散地位于染分散地位于染色体内，其序列总长占人类基因组的近色体内，其序列总长占人类基因组的近5%5%单个单个LCRLCR的的 大小介于大小介于10-240kb10-240kb之间之间不同位点的不
60、同位点的LCRLCR95%95%以上的序列具有相似性以上的序列具有相似性目前认为目前认为LCRLCR在减数分裂期间可以导致相邻在减数分裂期间可以导致相邻DNADNA片段发片段发生生不对称的同源重组不对称的同源重组，结果导致染色体的，结果导致染色体的微缺失、微重微缺失、微重复、插入、转位复、插入、转位等。等。LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排6565编辑课件编辑课件22号染色体上的LCR-LCR22s目前在目前在22q11.222q11.2上共发现上共发现8 8个个LCRLCR，分别为，分别为LCR2LCR2、LCR3aLCR3a、LCR3bLCR3b、LCR4-8LC
61、R4-8，其总长合计为，其总长合计为720kb720kb，占该区间，占该区间（6Mb6Mb）的）的11.63%11.63%。最大的两个。最大的两个LCRLCR为为LCR22-2LCR22-2和和 LCR22-4LCR22-4，均为，均为240kb240kb左右，其余左右，其余LCRLCR大小介于大小介于1-90kb1-90kb之之间，详见下表。间，详见下表。 LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排6666编辑课件编辑课件22号染色体上的LCR-LCR22sLCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排6767编辑课件编辑课件LCR22s的内部结构LCRLCR
62、由由基因基因和和假基因假基因构成构成参与构成参与构成LCR22sLCR22s的基因和假基因如下的基因和假基因如下 V7-REL V7-REL GGT-REL GGT-REL GGTLA GGTLA BCRL BCRLPOM121LPOM121LLCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排6868编辑课件编辑课件LCR22s的内部结构 图示图示DGCRDGCR区的区的LCR22sLCR22s及其与及其与22q11DS22q11DS（VCFSVCFS）缺失区域的关系）缺失区域的关系LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排6969编辑课件编辑课件LCR22s介导的
63、染色体重排（A A）一条正常的染色体和一条发生）一条正常的染色体和一条发生3Mb3Mb微缺失的染色体微缺失的染色体（B B）一条）一条3Mb3Mb微缺失染色体和一条微缺失染色体和一条3Mb3Mb微重复的染色体微重复的染色体（C C）一条正常的染色体和一条发生）一条正常的染色体和一条发生1.5Mb1.5Mb微缺失的染色体微缺失的染色体（D D）一条）一条1.5Mb1.5Mb微缺失染色体和一条微缺失染色体和一条1.5Mb1.5Mb微重复的染色体微重复的染色体LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排T.Maynard et al., 20027070编辑课件编辑课件缺失或重复缺失
64、或重复7171编辑课件编辑课件CESCES双着丝粒染色体形成的可能机制双着丝粒染色体形成的可能机制7272编辑课件编辑课件易位易位7373编辑课件编辑课件Part 4相关检测方法7474编辑课件编辑课件1 1传统细胞遗传学分析传统细胞遗传学分析传统细胞遗传学分析传统细胞遗传学分析传统细胞遗传学方法即传统细胞遗传学方法即G G显带法显带法由于缺失或重复的片段较小，接近其检测的下限值由于缺失或重复的片段较小，接近其检测的下限值3Mb3Mb，故此法的应用受到限制，只能检出故此法的应用受到限制，只能检出大于上述缺失的片段大于上述缺失的片段额外的双着丝粒染色体（猫眼综合征）额外的双着丝粒染色体（猫眼综合
65、征）一些大片段的染色体易位一些大片段的染色体易位 总体而言检出率只有总体而言检出率只有20%20%左右左右操作简单，费用低廉，各实验室均有条件进行操作简单，费用低廉，各实验室均有条件进行可以同时观察其他染色体有无异常可以同时观察其他染色体有无异常临床上常用作筛查的手段临床上常用作筛查的手段7575编辑课件编辑课件DGS患者的核型图7676编辑课件编辑课件2 FISH2 FISH分析分析分析分析原理：原理：荧光原位杂交荧光原位杂交，即使用特异性的荧光标记的探针与，即使用特异性的荧光标记的探针与染色体相应序列相结合，并在荧光灯下照射发光，从而得染色体相应序列相结合，并在荧光灯下照射发光，从而得知相
66、对应的序列是否发生了缺失或重复知相对应的序列是否发生了缺失或重复高敏感性、高特异性高敏感性、高特异性使其成为检测使其成为检测22q1122q11缺失或重复的事缺失或重复的事实上的实上的金标准金标准，其他方法获得的结果均须得到，其他方法获得的结果均须得到FISHFISH的证实的证实耗时长耗时长（8 8天左右）、天左右）、价格昂贵价格昂贵（250250美元美元/ /次？）、要求有次？）、要求有专用仪器、操作相对复杂、工作量大专用仪器、操作相对复杂、工作量大，限制了其在临床的，限制了其在临床的广泛应用广泛应用由于由于DNADNA探针的高度特异性，一种探针只能检测一个位点，探针的高度特异性，一种探针只
67、能检测一个位点，对于该探针位点以外的缺失可能存在对于该探针位点以外的缺失可能存在漏诊漏诊。7777编辑课件编辑课件用用FISHFISH检测检测22q1122q11区缺失：箭头所指区缺失：箭头所指2222号染色体发现缺失号染色体发现缺失7878编辑课件编辑课件用用FISHFISH检测检测22q1122q11区缺失：绿色为对照探针，红色区缺失：绿色为对照探针，红色为为DiGeorge DiGeorge 探针探针7979编辑课件编辑课件用FISH检测到22q11区重复SJHassed,etal.ClinGenet2004:65:4004048080编辑课件编辑课件3.13.1多重多重多重多重PCRP
68、CR主要是利用缺失重复区的多个主要是利用缺失重复区的多个微卫星标记、短串联重复序微卫星标记、短串联重复序列列等进行扩增。等进行扩增。该法不需培养细胞，该法不需培养细胞，省时省力省时省力，检测，检测成本低成本低必须有父母的必须有父母的DNADNA样品作对照，而且由于纯合子基因型的样品作对照，而且由于纯合子基因型的存在，对扩增产物为单一条带者不能明确判别是否缺失存在，对扩增产物为单一条带者不能明确判别是否缺失当所取的几个标记或位点不能得出有效结果时，需要选取当所取的几个标记或位点不能得出有效结果时，需要选取其他位点，此时工作量和成本均增加。其他位点，此时工作量和成本均增加。8181编辑课件编辑课件
69、3.23.2实时荧光定量实时荧光定量实时荧光定量实时荧光定量PCRPCR原理：在原理：在PCRPCR过程中实时采集荧光信号，可在较高精度水过程中实时采集荧光信号，可在较高精度水平平定量定量检测产物检测产物整个检测过程在整个检测过程在2424小时内可以完成，小时内可以完成，操作简单，方便快捷，操作简单，方便快捷，成本相对低廉成本相对低廉不需要父母的不需要父母的DNADNA样品作对照，结果比较可靠，其与样品作对照，结果比较可靠，其与FISHFISH的相符率达到的相符率达到99.7%99.7%不能检测出染色体不能检测出染色体嵌合现象嵌合现象和和平衡易位平衡易位所需的实验所需的实验仪器价格昂贵仪器价格
70、昂贵8282编辑课件编辑课件3.3 MPLA3.3 MPLA使用试剂盒在使用试剂盒在一次反应中扩增多至一次反应中扩增多至5050个的靶序列个的靶序列，并对其，并对其做做半定量半定量测定测定快速，敏感，可靠，价格便宜快速，敏感，可靠，价格便宜，每个反应只需，每个反应只需16.50(16.50(？) )$14($14(？) )对设备要求不高对设备要求不高，热循环仪和测序电泳仪即可，热循环仪和测序电泳仪即可操作方便操作方便，出结果快，出结果快，2424小时内小时内缺点是有缺点是有假阳性假阳性，某些点突变可能阻碍探针结合，被误认，某些点突变可能阻碍探针结合，被误认为缺失。为缺失。8383编辑课件编辑课
71、件DiGeorge/VCFS DiGeorge/VCFS 探针试剂盒探针试剂盒由由MRC HollandMRC Holland公司提供公司提供SALSA MLPA DiGeorge/VCFS 试剂盒包括: 1111个个22q 22q 特异性探针，特异性探针，7 7 个探针在典型缺失区序列上个探针在典型缺失区序列上 9 9个个10p1310p13探针探针 5 5个个8p238p23探针探针 3 3个个4q214q21探针探针 3 3个个4q344q34探针探针 4 4个个17p1317p13探针探针 2 2个个18q2118q21探针探针理论上可以检测所有理论上可以检测所有 DiGeorge/V
72、CFSDiGeorge/VCFS相关的相关的染色体微缺失染色体微缺失8484编辑课件编辑课件缺失比例及类型：缺失比例及类型：22q1122q11微缺失见于微缺失见于90-95%90-95%的的DGSDGS患者患者少数少数DGSDGS患者未发生上述缺失，其缺失主要发生在患者未发生上述缺失，其缺失主要发生在10p1310p13区域区域另有报道发现另有报道发现dup(1q)dup(1q)、del(5p)del(5p)、dup(8q)dup(8q)、del(10p)del(10p)、del(17p)del(17p)、del(18q)del(18q)者者DiGeorge综合征8585编辑课件编辑课件PC
73、R 引物序列引物序列杂交序列杂交序列填充片断填充片断靶序列靶序列MLPA原理原理连接连接毛细管电泳毛细管电泳YX杂交杂交YYXX变性变性3355PCRYYXX55338686编辑课件编辑课件MLPA electropherograms缺失重复正常*相对峰面积下降3555% 相对峰面积增加3555% 8787编辑课件编辑课件4 4微阵列微阵列- -比较基因组杂交（比较基因组杂交（array-CGHarray-CGH）CGHCGH原理原理: :用不同的荧光染料标记正常和待测细胞的用不同的荧光染料标记正常和待测细胞的DNADNA，再和正常的中期细胞染色体进行杂交，比较两种荧光信，再和正常的中期细胞染
74、色体进行杂交，比较两种荧光信号的相对强弱就可以了解待测组织号的相对强弱就可以了解待测组织DNADNA拷贝数的改变并同拷贝数的改变并同时在染色体上定位时在染色体上定位微阵列微阵列- -比较基因组杂交技术使用比较基因组杂交技术使用cDNAcDNA微阵列代替正常的微阵列代替正常的中期染色体，使其分辨率大大提高，可以中期染色体，使其分辨率大大提高，可以检测检测25-40kb25-40kb的的缺失缺失该技术的局限在于该技术的局限在于检测费用太过昂贵检测费用太过昂贵，目前还不能广泛用，目前还不能广泛用于临床于临床8888编辑课件编辑课件5 5芯片技术芯片技术优点优点: :其高通量其高通量, ,众多基因的探
75、针的标记、杂交等过程是在众多基因的探针的标记、杂交等过程是在一次实验过程中完成的一次实验过程中完成的; ;自动化程度高，数据客观可靠自动化程度高，数据客观可靠缺点缺点: :不能对待检测基因在多细胞类型组织中的精确定位进不能对待检测基因在多细胞类型组织中的精确定位进行判断行判断操作要求高，价格昂贵操作要求高，价格昂贵，不适用于临床常规检查，不适用于临床常规检查8989编辑课件编辑课件几种方法的比较几种方法的比较技术技术原理原理检出率检出率敏感性、敏感性、特异性特异性设备要求设备要求操作难度操作难度检测价格检测价格出结果时间出结果时间临床应用前景临床应用前景常规细胞遗常规细胞遗传学分析方传学分析方
76、法法细胞培养、细胞培养、G G显带、镜显带、镜下分析核型下分析核型变化变化20%20%左左右，低右，低均较低均较低常规细胞培养常规细胞培养仪器设备、试仪器设备、试剂。剂。一般细胞学一般细胞学实验室均可实验室均可胜任胜任低廉低廉1 1周左右周左右用于筛查用于筛查FISHFISH特异探针的特异探针的荧光原位杂荧光原位杂交交高，高，高，高，专用仪器，价专用仪器，价格昂贵。格昂贵。较难。较难。昂贵昂贵8 8天左右天左右目前的金标准目前的金标准一般一般PCRPCR特异性扩增特异性扩增缺失区的片缺失区的片断断PCRPCR仪仪相对简单相对简单视扩增的片视扩增的片断多少而异断多少而异视扩增的片视扩增的片断多少而异断多少而异MPALMPAL同同PCRPCR，同，同时扩增数十时扩增数十个缺失区的个缺失区的片断片断高高高高PCRPCR仪和测序仪和测序仪仪相对简单，相对简单，有商用试剂有商用试剂盒提供盒提供约约1414美元美元/ /次次2424小时内小时内有望成为临有望成为临床检测的主床检测的主要手段要手段基因芯片基因芯片Array-CGHArray-CGH基因组杂交基因组杂交高高高高专用仪器专用仪器较难，不易较难，不易普及普及高昂高昂2424小时内小时内价格高昂，价格高昂，目前主要用目前主要用于研究领域。于研究领域。9090编辑课件编辑课件9191编辑课件编辑课件
