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1、医疗机构制剂研究方法与开发思路n医疗机构制剂注册管理办法相关法规n申报资料研究项目及申报内容n医疗机构制剂开发思路医疗机构制剂研究方法与开发思路n医疗机构制剂注册管理办法（试行）相关法律法规n医疗机构制剂注册管理办法（试行）相关法律法规相关条文医疗机构制剂注册管理办法（试行）相关法律法规n中华人民共和国药品管理法n中华人民共和国药品管理法实施条例n医疗机构制剂注册管理办法（试行）n医疗机构制剂配制监督管理办法（试行）n医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）n关于印发江苏省医疗机构制剂注册管理办法（试行）的通知医疗机构制剂定义 医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。其中特别强
2、调： (1)本单位的临床需要 (2)必须经过批准 (3)本单位使用的 (4)固定处方制剂 所谓固定的处方是指：处方固定不变，配制工艺成熟，在临床长期使用于某一病症的制剂。医疗机构制剂注册管理办法的八项基本制度 医疗机构制剂注册管理办法是我国对医疗机构制剂的注册以国家药品监督管理部门第一个规范性文件发布的。它在品种的注册中涵盖了八项基本制度，即n批准文号制度；n临床研究审批制度；n包装材料、容器、说明书、标签审批制度；n制剂名称的管理制度；医疗机构制剂注册管理办法的八项基本制度n知识产权的管理制度；n申报资料管理制度；n制剂调剂管理制度；n补充申请和再注册制度。 品种注册中的8项制度各自既有独立
3、性，又是完整的统一体，还有着密切的相关性，体现了层层递进、环环链接、严谨规范的特点。文件是执行医疗机构制剂监管和推动医疗机构制剂上层次、上水平、健康发展的指南。 医疗机构制剂注册管理办法（试行）相关条文n中华人民共和国药品管理法二十三条：医疗机构配制的制剂应当是本单位临床需要而市场上没有供应的品种，并须经所在地药品监督管理部门批准后方可配制n中华人民共和国药品管理法二十五条：医疗机构配制制剂，须经所在地省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门审核同意，由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，发给医疗机构制剂许可证，无医疗机构制剂许可证的，不得配制制剂。医疗机构制剂注册管理办法（试行）相
4、关条文及规定n药品管理法实施条例第二十三条规定：医疗机构配制制剂，必须按照国务院药品监督管理部门的规定报送有关资料和样品，经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，并发给批准文号后，方可配制。医疗机构制剂注册管理办法（试行）相关条文及规定制剂注册的申请人n应当是持有医疗机构执业许可证并取得医疗机构制剂许可证的医疗机构n无医疗机构制剂许可证或虽有医疗机构制剂许可证但无相应制剂剂型的医疗机构可以申请，但必须是：（1）医院类别的医疗机构（2）申请中药制剂（3）同时提出委托配制制剂的申请医疗机构制剂注册管理办法（试行）相关条文及规定申报条件n医疗机构执业许可证n医疗机构制剂许可证n本单位
5、临床需要n自用n固定处方n市场无供应 医疗机构制剂注册管理办法（试行）相关条文及规定可申请制剂品种的特殊条件n医疗机构是医院n有效医疗机构制剂许可证但无有关中药的剂型n只能申请中药制剂n必须申请委托配制n受托单位有效医疗机构制剂许可证并有相应剂型或取得相应剂型药品GMP证书医疗机构制剂注册管理办法（试行）相关条文及规定不能申报的品种n市场上已有供应的品种n含有未经国家食品药品监督管理局批准的活性成分的品种n除变态反应原外的生物制剂品n中药注射剂n中药、化学药组成的复方制剂n麻、精、毒、放类药品（可卡因滴眼剂，美沙酮口服液，正电子类放射性药品等除外）n其它不符合国家有关规定的制剂 医疗机构制剂注
6、册管理办法申报资料研究项目及申报内容n制剂名称及命名依据n立题目的以及该品种的市场供应情况n证明性文件n标签及说明书设计样稿n处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况n配制工艺的研究资料及文献资料医疗机构制剂注册管理办法申报资料研究项目及申报内容n质量研究的试验资料及文献资料。n制剂的质量标准草案及起草说明。n制剂的稳定性试验资料。n样品的自检报告书。n辅料的来源及质量标准。n直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。医疗机构制剂注册管理办法申报资料研究项目及申报内容n主要药效学试验资料及文献资料n急性毒性试验资料及文献资料n长期毒性试验资料及文献资料n临床研究方案n临床研究总结医疗机
7、构制剂注册管理办法申报资料研究项目及申报内容n特殊情况 中药制剂申报中利用传统工艺配制（制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年及5年以上使用历史的中药制剂可免报申报资料13-17项。但需提供历年应用的处方和有关档案等证明性材料。也可用文献证明。 但下列情形需报14、15项（1）处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材；（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌；（3处方中药味用量超过药品标准规定的。 同品种已取得制剂批准文号或同品种已收载于国家药品标准。 研究的一般要求n申报资料1 制剂名称及命名依据 包括通用名、化学名（主药的
8、化学名称）、英文名、汉语拼音，化学药品注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称，应当说明依据。制剂的名称及命名依据参考药品临床前研究指导原则 研究的一般要求n资料项目2 立题目的及市场供应情况 立题目的以及该品种的市场供应情况，药品注册上市情况可在国家食品药品监督管理局网站上基础数据库中查询。查询结果应打印附在资料中。研究的一般要求n申报资料3 证明性文件 1.有效医疗机构执业许可证正、副本医疗机构制剂许可证正、副本复印件及变更记录、药品生产许可证及变更记录页、药品生产质量管理规范论证证书及复印件。 2.医疗机构制剂或使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及不对他人的专利不构
9、成侵权的声明。 3.该品种药品生产企业注册查询情况说明，如已有注册但市场无供应，发布声明如市场有供应，必须同意无条件撤销制剂批准文号。研究的一般要求n申报资料3 证明性文件 4.必须提供原料药的合法来源证明文件 4.1 使用国产原料药的申请人，应当提供该原料药的药品批准证明文件（药品注册证，药品注册批件及有关补充批件）、出厂检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票等资料复印件。 4.2 使用进口原料药的，应当提供进口药品注册证或者医药产品注册证、口岸药品检验所检验报告书、药品标准等复印件。 研究的一般要求n申报资料3 证明性文件 4
10、.3 所用原料药不具有药品批准文号，必须经省食品药品监督管理局批准。 4.4 原料药由经销公司经销的，应附经销公司的药品经营许可证，营业执照，销售合同（生产与经营单位，经营与使用单位），生产企业的有关证明文件，销售对象不能有特别限制。研究的一般要求n申报资料3 证明性文件 4.5 直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证复印件。该药包材料尚未批准注册的，应提供注册受理通知单。 4.6 未取得医疗机构制剂许可证或医疗机构制剂许可证无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂，还应当提供以下资料：委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同、制剂配制单位医疗机构制剂许可证或药
11、品生产质量管理规范认证证书复印件。研究的一般要求n申报资料4 标签、说明书设计样稿 1.符合原国家药品监督管理局令第23号药品包装标签管理规定和药品包装、标签管理规定和药品说明书管理规定要求，报黑白样稿即可。 2.标签和说明书中必须标注“本制剂仅限本医疗机构使用”。 研究的一般要求n申报资料5 处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况 1西药制剂的处方应包括辅料的组成和用量，处方筛选情况及结果。 2中药处方按君、臣、佐、使列方，并应进行方解。研究的一般要求n申报资料6 工艺研究 1配制工艺的研究资料及文献资料 2应详述有关配制工艺研究情况，最终确定的工艺及主要工艺控制要点。 研究的一般要求n申
12、报资料7 质量研究 1质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。 2同时还应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，如属已有标准的制剂，可对现有标准项目进行增订和/或修订。研究的一般要求n资料项目8 药品标准草案及起草说明 1质量标准应当符合中华人民共和国药典现行版的格式，并使用其术语和计量单位。 2所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版中华人民共和国药典收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。 3药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限定范围等的制定依据。 定性要求：处方组成25味药
13、的做2个，处方组成69味药的做3个，处方组成大于10味药应不少于1/3研究的一般要求n资料项目9 药物稳定性研究的试验资料及文献资料 1.是指采用申报资料中所选用的直接接触药物的内包装材料或容器共同进行的稳定性试验，并将作为批准生产后所使用的药品内包装材料。 2.试验项目及试验方法可参照中华人民共和国药典附录或药物稳定性试验指导原则， 3.稳定性试验研究应当是全检 4.有图谱的应附有关仪器分析的图谱和TCL彩色照片。研究的一般要求n资料项目10 样品的检验报告书 1样品的自检报告书，是指由医疗机构对制剂进行检验并出具的检验报告书。 2报送临床研究前资料时应提供连续3批样品的自检报告。 3未取得
14、医疗机构制剂许可证或医疗机构制剂许可证无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂者，应当提供受委托配制单位出具的连续3批制剂样品的自检报告。 研究的一般要求n资料项目11 辅料 辅料的来源及质量标准、检验报告书。 研究的一般要求n资料项目12 包装材料和容器 直接接触药品的包装材料和容器的选择及质量标准。申报样品的包装材料应与申报资料一致。 研究的一般要求n资料项目13 药效学研究 主要药效学试验资料及文献资料。可参照药物昨夜前研究指导原则中各治疗目标的药效学研究指导原则进行研究，或提供相应的文献。 研究的一般要求n资料项目14 急性毒性 急性毒性试验资料及文献资料。研究的一般
15、要求n资料项目15 长期毒性 长期毒性试验资料及文献资料。研究的一般要求n资料项目16 临床研究方案 临床研究方案可参照新药临床研究指导原则制定，应将研究方案报省局备案。 研究的一般要求n资料项目17 临床研究总结 医疗机构新制剂的临床研究，应在获得医疗机构制剂许可证和医疗机构制剂临床研究批件后，按上述要求，在本医疗机构进行临床观察不得少于60例。临床研究完成后，应将临床研究总结报告报省食品药品监督管理局，一式二份。 研究的一般要求n研究记录 关于印发药品研究实验记录暂行规定的通知（国药管安20001号） 1基本要求：真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。 2实验记录
16、的内容：实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等。 3实验记录中应记录所有实验人员的签名 研究的一般要求n研究记录 4实验记录必有使用本单位专用的带页码的实验记录本，应保持完整，不得缺页或挖补，否则应说明原因。 5不得用铅笔记录，用字要规范，字迹要工整。 6实验记录不得随意删除、修改或增减数据。修改只可划斜线，不可完全涂黑，修改前记录应能辨认，应由修改人签字，注明原因及修改时间。 7实验记录妥善保存备查。研究的一般要求n样品的制备与质量研究 药学研究资料项目7-15涉及到处方、工艺、稳定性研究等工作，可先进行处方、工艺研究，处方
17、、工艺确定后，再小样试制进行相应的质量研究和稳定性考察工作，完成后进行了连续3批样品的制备（供注册申请用）；也可在处方、工艺研究后，即进行连续3批样品的制备（供注册申请用），并进行质量研究工作和稳定性考核。研究的一般要求n三批样品制备 应按确定的处方、工艺，在本制剂室，委托配制在受托制剂室或受托取得药品GMP证书的车间按GMP要求生产。产量无特别要求，制剂产量一般要大于1000制剂单位。 研究的一般要求n委托试验 申报资料中涉及委托其它机构进行药物研究或者单项试验的，应当与被委托方签订合同，申请人对申报资料的真实性负责。资料封面应加盖试验单位和申请人公章。 研究的一般要求n申报资料整理 1在完
18、成有关研究和样品的试制后，申请人按医疗机构制剂注册申报资料项目逐项整理资料。 2文献资料目录中需注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等，并附文献资料的复印件。未分开发表的文献资料，提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料按照要求提供中文译本。 3每项资料要有独立封面。每套资料的资料袋要有独立封面。 4所有试验单位和申报单位均应在资料封面上加盖公章。医疗机构制剂开发思路n医疗机构制剂的地位与作用 1.特殊历史时期医疗机构制剂的作用，其功不可没 2.医疗机构制剂为我国制剂工业引入快车道起到了启蒙、先行和开拓的作用 3.医疗机构制剂是我国新药、尤其是中药新药的摇篮 4.医疗机构制剂产品具有药品生产企业的不可替代性 5.在等级医院及研究性医院等的检查中对医疗机构制剂有要求 医疗机构制剂开发思路n 确立研究方向建立平台医疗机构制剂开发思路n必须原则 1.临床必须 2.医院专科建设必须 3.研究性医院必须n效益原则n可能原则 1.是否有投入，投入经费多少。 2.处方来源是否合法或符合要求 3.处方中药味能否开发 4.本医疗机构能否生产或是否已肯定通过其它符合条件的单位生产
