阿司匹林一预防获益机制分析课件

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1、阿司匹林一预防获益机制分析目目 录录12阿司匹林：作用于动脉粥样硬化病变/事件的全过程3抗动脉粥样硬化：心血管病一级预防获益的核心机制抗动脉粥样硬化：心血管病一级预防获益的核心机制3阿司匹林：抗栓作用/抗栓外作用的内涵 血管是人体的重要组成部分，其结构与功能与人的整体健康密切相关。 血管病变，主要是动脉粥样硬化病变，是心血管疾病共同的病理基础，可导致相应的靶器官发生病变。 高血压、高血脂、高血糖和吸烟等心血管危险因素导致动脉粥样硬化，最终引发心血管事件，包括心肌梗死、脑卒中等，具有很高的致死率和致残率。心血管危险因素心血管危险因素: :严重威胁人类的健康严重威胁人类的健康我国人群心血管危险因素

2、控制不佳我国人群心血管危险因素控制不佳18岁以上超重者2.5亿18岁以上肥胖患者7000万18岁以上血脂异常患者2亿高血压患者约2亿糖尿病患者9240万吸烟者3.5亿被动吸烟者5.4亿数据来源 2002年中国城乡居民健康营养调查中国心血管病报告2010 中国2型糖尿病指南（2010年版）炎症 高血压 糖尿病 血脂异常 吸烟 肥胖 早发冠心病家族史 50岁以上动脉粥样硬化斑块血管重构氧化应激内皮受损血小板激活心血管事件动脉粥样硬化动脉粥样硬化-心脑血管疾病的基础病变心脑血管疾病的基础病变 危险因素引发并存在于动脉粥样硬化全过程危险因素引发并存在于动脉粥样硬化全过程血流动力学变化平滑肌细胞增殖平滑

3、肌细胞增殖斑块内皮受损动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制血小板聚集和血栓形成学说血小板聚集和血栓形成学说血小板活化因子（PAF）增多血小板黏附和聚集于血管内膜释放：TXA2、PDGF、TGF-B、PF4、PAI等进一步引起内皮损伤和平滑肌细胞增生动脉粥样硬化形成机制动脉粥样硬化形成机制血小板聚集学说血小板聚集学说血小板激活炎症内皮受损动脉粥样硬化ASA：静息血小板和单核细胞间无相互作用B：激活的血小板释放促炎细胞因子，促进单核细胞募集及黏附至内皮细胞C：血小板释放的促炎因子渗透至血管壁，引起血管细胞增殖、迁移及炎症Trends Cardiovasc Med 2004;14:1822血

4、小板激活引发炎症反应血小板激活引发炎症反应N Engl J Med 2007;357:2482-94血小板激活参与动脉粥样硬化形成血小板激活参与动脉粥样硬化形成血小板激活引发动脉粥样硬化形成假设模型J. Clin. Invest. 115:33783384 (2005).血小板致炎症反应血小板致炎症反应参与参与ASAS不稳定斑块的形成不稳定斑块的形成血小板释放：chemokine family(IL-7)和TNFsuperfamily(CD40/ligand, LIGHT)血小板诱导：单核细胞/巨噬细胞，粒细胞和内皮细胞分泌TNF-a和chemokines（通过P-selectin激活上述细胞

5、NF-kB而达成）血小板被激活：通过血小板表面的chemokine受体被激活后，本身表达更多的炎症介质血小板与炎症细胞形成恶性循环，血小板与炎症细胞形成恶性循环，在不稳定斑块的形成中起重要的作用在不稳定斑块的形成中起重要的作用动脉粥样硬化的发生机制动脉粥样硬化的发生机制损伤损伤- -反应学说的建立反应学说的建立 损伤损伤- -反应学说反应学说 （1976-19861976-1986） 1976年由Russell Ross提出，1986年又加以修改，认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两种途径：1、内皮损伤（一型损伤）-AS斑块形成；2、内皮完整（二型损伤，即功能受损）-AS斑块形成。实际上是动脉粥样

6、硬化的炎症学说。1929-1999炎症导致和促进血管内皮细胞损伤炎症导致和促进血管内皮细胞损伤F1000 Medicine Reports 2011, 3:5 (doi:10.3410/M3-5)血管内皮细胞白细胞 激活的白细胞粘附到血管内皮细胞通过一系列机制促进内皮细胞的损伤 促炎信号增加血管内皮细胞上粘附分子如E -选择素的表达，从而有利于内皮细胞“捕获”白细胞到血管壁；白细胞沿内皮细胞滚动；内皮细胞分泌的趋化因子激活白細胞整合素，这个过程将促进白细胞与内皮细胞之间紧密粘附；白细胞向外迁移，进入内皮细胞组织E-selectin ：E-选择素； IL-8：白细胞介素-8； MCP-1：单核巨

7、噬细胞趋化因子-1； VCAM-1：血管细胞粘附分子； ICAM-1：细胞间黏附分子-1；NO释放减少是内皮损伤的重要标志释放减少是内皮损伤的重要标志 高血压 糖尿病 吸烟 高血脂 内皮受损 血管收缩 平滑肌增殖 血小板聚集 炎症G. Russo et al. / Vascular Pharmacology 38 (2002) 259269炎症反应内皮受损和内膜增厚炎症反应内皮受损和内膜增厚Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:16597 正常内膜很薄，一般分辨率下是观察不到的。 病变部位由于内膜内含有巨噬细胞、泡沫细胞等，内膜会增厚。均直接参与炎症反应平滑肌细胞增殖是动脉

8、粥样硬化斑块平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化斑块形成过程中的重要环节形成过程中的重要环节平滑肌细胞Nat Med 8(11):1249 - 1256, 2002.在动脉粥样硬化早期，平滑肌细胞通过促进促炎症介质(如单核细胞趋化蛋白、血管细胞粘附分子)产生 而导致动脉粥样硬化的发生平滑肌细胞增殖，并从中膜迁移到内膜下形成纤维帽 氧化应激诱导炎症反应参与氧化应激诱导炎症反应参与ASAS的发生与发展的发生与发展1.Current Hypertension Reviews, 2009, 5, 40-482. Tammy Wolhuter . REVIEW Oxidative Stress, Inflamm

9、ation and Chronic Disease 氧化应激1内皮功能障碍炎症动脉粥样硬化心血管事件 炎症是氧化应激 的表现形式之一 氧化应激诱导炎症介质（如粘附分子、白细胞介素等）的产生通路2氧化应激与动脉粥样硬化氧化应激与动脉粥样硬化高血压 糖尿病 吸烟 血脂异常 O2- 氧化应激血管内皮受损血管重构血小板聚集平滑肌细胞增殖炎症血管舒张功能的受损ROS生成酶(如黄嘌呤氧化酶、NADH/NADPH 氧化酶 、 内皮一氧化氮合成酶(eNOS)NO生物利用度 氧化应激导致动脉粥样硬化机制Circulation Research 2000, 87:840-844氧化四氢生物蝶呤（BH4)危险因素介

10、导炎症反应危险因素介导炎症反应参与动脉粥样硬化全过程参与动脉粥样硬化全过程血栓形成是动脉粥样硬化的最终表现血栓形成是动脉粥样硬化的最终表现不稳定性心绞痛急性心肌梗死心血管源性死亡无临床症状出现临床症状内皮功能障碍积极地重塑N Engl J Med 2005;352:2524-33目目 录录1.阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程，重点在内皮方面2.阿司匹林一级预防循证证据3.阿司匹林用于一级预防的指南推荐4.适宜人群：中高危12阿司匹林：作用于动脉粥样硬化病变阿司匹林：作用于动脉粥样硬化病变/事件的全过程事件的全过程3抗动脉粥样硬化：心血管病一级预防获益的核心机制3阿司匹林：抗栓作用/抗栓外作用的内

11、涵 阿司匹林抗血小板示意图阿司匹林抗血小板示意图GP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-5-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素PAFPAF凝血酶凝血酶ADPADPTXATXA2 2胶原胶原纤维蛋白原纤维蛋白原阿司匹林阿司匹林腺苷腺苷ADPADPAMPAMP前列环素前列环素摄取摄取阿司匹林抑制阿司匹林抑制COX-1不仅抗栓而且抗炎不仅抗栓而且抗炎阿司匹林通过与cox-1受体不可逆结合，阻止血小板的活化及其释放反应。Rheumatology 2010;49:ii18ii23阿司匹林有效抑制血管炎症因子阿司匹林有效抑制血管炎症因子n=5Cir

12、culation 2002, 106:1282-1287: 评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30mg/L)治疗*P0.001n=5阿司匹林抑制高胆固醇诱导的炎症反应阿司匹林抑制高胆固醇诱导的炎症反应Chin Med J 2006;119(21):1808-1814 利用高胆固醇饮食引起的动脉粥样硬化模型，评价阿司匹林对抑制动脉粥样硬化和炎症过程的有效性 将18只建立起动脉粥样硬化模型的新西兰雄兔随机分为三组：对照组，高胆固醇未治疗组，高胆固+阿司匹林治疗组。12周后，

13、观察主动脉的病理学形态变化，同时对COX-2与巨噬细胞进行免疫组织化学分析。主动脉巨噬细胞染色部分主动脉COX-2染色部分A: 高胆固醇未治疗组; B:高胆固醇+阿司匹林治疗组; C:对照组阿司匹林有效抑制巨噬细胞炎症反应和COX-2表达阿司匹林通过抑制COX-2活性，从而控制炎症介质的产生COX-2表达最强COX-2表达较弱未见COX-2表达RAM-11 表达最强RAM-11表达较弱未见RAM-11表达阿司匹林抑制高危病人的阿司匹林抑制高危病人的CRP表达表达 New England J of Medicine,1997;336:973-9713.9% 33.4% 46.3% 55.7% 入

14、选内科医生健康研究中543例健康男性，测定其炎症反应标志物C-反应蛋白浓度P = 0.02心梗发生相对风险 0.55 0.561.14 1.152.10 2.11根据CRP浓度分组（mg/L）阿司匹林抑制阿司匹林抑制COX2COX2而发挥抗炎作用而发挥抗炎作用( (经典的抗炎机制）经典的抗炎机制）COX-1生成COX-2产生胃黏膜小肠肾血小板炎症部位炎症部位巨噬细胞巨噬细胞滑膜滑膜内皮内皮生理作用炎症反应内毒素细胞因子激素 激活激活抑制抑制花生四烯酸花生四烯酸生理性前列腺素类物质炎性前列腺素类物质炎症细胞因子炎症细胞因子阿司匹林新的抗炎作用机制示意图阿司匹林新的抗炎作用机制示意图 血小板血小板

15、 花生四烯酸花生四烯酸血栓素血栓素抗血栓抗血栓 血管血管 花生四烯酸花生四烯酸阿司匹林阿司匹林乙酰化物乙酰化物白细胞白细胞内皮细胞内皮细胞Discovery Medicine, 4(24):470-475, 2004 阿司匹林触发阿司匹林触发15-epi-Lipoxin A4(ALT)抗炎抗炎COX-2选择选择性抑制剂性抑制剂抗炎抗炎阿司匹林触发阿司匹林触发15-epi-Lipoxin A4(ALT)白细胞白细胞内皮内皮细胞细胞阿司匹林阿司匹林乙酰化物乙酰化物花生四烯酸花生四烯酸阿司匹林阿司匹林 抑制抑制抗栓抗栓TXA2花生四烯酸花生四烯酸 血管血管血小板血小板可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻

16、断催化位点与底物的结合，导致COX永久失活阿司匹林的抗氧化作用阿司匹林的抗氧化作用Circulation Research 1998;82:1021-1022细胞内铁离子细胞内铁离子Ferritin表达上调表达上调阿司匹林阿司匹林(+)(-)(-)细胞损伤细胞损伤AS的发生的发生铁离子触发氧化应激铁离子触发氧化应激阿司匹林抗氧化：阿司匹林抗氧化：抑制抑制COX2作为羟自由作为羟自由基和超氧阴基和超氧阴离子的清道夫离子的清道夫阿司匹林抑制高胆固醇介导的氧化应激阿司匹林抑制高胆固醇介导的氧化应激动脉组织中丙二醛含量血清中丙二醛含量主动脉组织化学发光检测白细胞化学发光检测丙二醛含量和主动脉化学发光检

17、测是衡量机体抗氧化调控作用的指标。其中，主动脉化学发光检测值增加说明抗氧化调控作用下降，反之亦然。J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 8(1):61-69, 2003研究显示：阿司匹林延缓动脉粥样硬化进程高达研究显示：阿司匹林延缓动脉粥样硬化进程高达47%47%* * 19只新西兰雌兔分为三组: 对照组(n=6) : 喂食典型的实验室食物0.5% chol组（n=7 ): 喂食0.5%胆固醇+典型的实验室食物0.5% chol+0.068%ASA组(n=6) : 喂食0.5%胆固醇+0.068%ASA+典型的实验室食物*与0.5% chol组相比， 0.5% ch

18、ol+0.068%ASA组斑块面积减少47%阿司匹林保护内皮和抑制平滑肌细胞增生阿司匹林保护内皮和抑制平滑肌细胞增生u保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞u抑制平滑肌细胞增生抑制平滑肌细胞增生Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2003;23: 1345-1351Molecular Cancer Research 2010;8: 1188-1197E选择选择素素阿司匹林阿司匹林 阿司匹林通过抑制阿司匹林通过抑制E选择素的表达而降低内皮细胞与中性粒细胞的粘附选择素的表达而降低内皮细胞与中性粒细胞的粘附 ，而保护内皮细胞而保护内皮细胞另，

19、阿司匹林通过抑制血管紧张素另，阿司匹林通过抑制血管紧张素对环氧合酶对环氧合酶2的诱导的诱导,抑制平滑肌细胞的增生抑制平滑肌细胞的增生滚动滚动粘附粘附穿越内皮细胞穿越内皮细胞（-）阿司匹林改善阿司匹林改善ASAS患者血管内皮功能患者血管内皮功能Circulation. 1998;97:716-720FVRI: 股骨血管阻力指数FVRI= 动脉压（mmHg) 血流速度（cm/s) 入选14例冠状动脉粥样硬化患者和5例具有心血管危险因素患者，评估患者使用阿司匹林治疗前后对内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱和非内皮依赖性血管舒张剂硝普钠 引起的内皮功能的作用 动脉粥样硬化患者服用阿司匹林治疗后，内皮依赖性血

20、管舒张剂乙酰胆碱诱发的血管舒张功能改善显著 血管阻力指数随剂量的增加而降低 当剂量增加至最大时，血管阻力指数降低达19%（p=0.002) 动脉粥样硬化患者服用阿司匹林治疗后，非内皮依赖性血管舒张剂硝普钠诱发的血管舒张功能改善不明显，血管阻力指数变化不大n=14（均为动脉粥样硬化患者）阿司匹林治疗前阿司匹林治疗后 与非动脉粥样硬化患者相比，动脉粥样硬化患者对内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱诱发的血管舒张功能改善作用不明显n=19 阿司匹林可能通过保护患者内皮功能，从而改善舒张功能，抑制动脉粥样硬化进程，为改善动脉粥样硬化奠定病理学基础阿司匹林促进血管内皮细胞阿司匹林促进血管内皮细胞NONO释放释放

21、British Journal of Pharmacology (2004) 143, 159165n=58 L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用于抑制NO合酶（NOS），可排除安培传感计信号反应是由其它氧化反应产物产生的，而不是NO。 indomethacin（消炎痛吲哚美辛）：为非选择性环氧合酶抑制剂。研究发现，吲哚美辛并未促进血管内皮细胞NO释放，也不影响阿司匹林对NO的作用。 评估阿司匹林对血管内皮NO释放的作用 使用NO-选择性安培传感计监测猪冠状动脉腔内NO释放情况阿司匹林有效抑制血管平滑肌细胞增殖阿司匹林有效抑制血管平滑肌细胞增殖Circulation 2000, 102:2

22、124-2130水杨酸盐有效抑制血管平滑肌细胞增殖，且随着剂量增加抑制作用增强10%FCS:10%胎牛血清培养基第4天，水洗细胞，且培养基采用水杨酸盐的生长培养基 采用体外试验评估水杨酸盐对血管平滑肌细胞增殖的作用去除水杨酸盐后，血管平滑肌细胞重新以对照组相当的速度增殖阿司匹林有效逆转血管重构阿司匹林有效逆转血管重构Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2009) 36, 162168 评估长期服用阿司匹林对高果糖餐大鼠(FFR)肾颈动脉血管重构的作用。（果糖餐大鼠(FFR)为代谢综合症试验模型） 大鼠随机分为4组，每组8

23、只。其中对照组大鼠随意饮用食物和水；对照+阿司匹林组大鼠于试验最后6周在饮用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR组大鼠饮用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林组大鼠饮用10%果糖溶液12周，同时于试验最后6周在饮用水中加入阿司匹林L/M ratio: 为管腔内径/中膜厚度的比值，用于衡量颈动脉血管重构的指标 左侧颈总动脉管腔内径/中膜厚度的比值对照组对照+阿司匹林组FFR组FFR+阿司匹林组与对照组相比，FFR组颈动脉L/M比值发生显著变化 FFR+阿司匹林组L/M比值与对照组相似，表明阿司匹林可有效逆转颈动脉血管重构阿司匹林稳定斑块：调节细胞增生阿司匹林稳定斑块：调节细胞增生/ /

24、细胞凋亡、细胞凋亡、基质合成基质合成/ /基质降解间的平衡基质降解间的平衡Thromb Haemost 2008;99:480-486动脉粥样硬化一旦形成动脉粥样硬化一旦形成炎症反应炎症反应细胞行为异常细胞行为异常斑块生长斑块生长 机械性阻塞机械性阻塞 不稳定斑块不稳定斑块急性冠脉综合症急性冠脉综合症阿司匹林阿司匹林抑抑制制血小板活化血小板活化阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积Circulation 2002, 106:1282-1287: 评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠斑块组成、动脉粥样硬化形成的作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小

25、鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林30 mg/L)治疗*P=0.001n=9n=9阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块n=10n=10巨噬细胞*P0.05平滑肌细胞胶原含量57%77%23%Circulation 2002, 106:1282-1287:*稳定斑块：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少使用阿司匹林治疗后，斑块组成发生显著变化：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少高血压 糖尿病 血脂异常 吸烟 肥胖 早发冠心病家族史 50岁以上 心肌梗死 卒中 心血管死亡阿司匹林作用于动脉粥样硬化进展阿司匹林作用于动脉粥样硬化进展全过程全过程，有效有效

26、保护血管保护血管，减少心脑血管事件，减少心脑血管事件阿司匹林抑制血小板激活抑制血管炎症因子抗氧化应激保护血管内皮功能促进NO释放抑制平滑肌细胞增殖逆转血管重构减少斑块面积稳定斑块减少心血管事件目目 录录1.阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程，重点在内皮方面2.阿司匹林一级预防循证证据3.阿司匹林用于一级预防的指南推荐4.适宜人群：中高危12阿司匹林：作用于动脉粥样硬化病变/事件的全过程3抗动脉粥样硬化：心血管病一级预防获益的核心机制3阿司匹林：抗栓作用阿司匹林：抗栓作用/抗栓外作用的内涵抗栓外作用的内涵阿司匹林抑制血小板：抗栓作用阿司匹林抑制血小板：抗栓作用一级预防中抗栓的内涵：通过抑制血小板聚集

27、而获益，但并非通过防止血栓的形成；抑制血小板聚集并进而抑制由此介导的慢性炎症反应，即抑制动脉粥样硬化的发生和发展是阿司匹林一级预防“抗栓”的内涵所在。 阿司匹林：抗栓外的作用阿司匹林：抗栓外的作用 新的抗炎机制；抗氧化作用；保护血管内皮细胞；抑制血管平滑肌细胞增殖等 均与干预均与干预ASAS的发生、发展有关的发生、发展有关 阿司匹林：稳定斑块作用阿司匹林：稳定斑块作用 抑制血栓形成是阿司匹林二级预防获益的核心机制，但阿司匹林的稳定斑块作用越来越引起人们的重视；可见，即便就阿司匹林二级预防获益机制而言，也不是一个抗栓能一言以蔽之。总总 结结 引起血管病变的危险因素贯穿动脉粥样硬化-心血管事件链的全过程，对危险因素的有效控制是减少动脉粥样硬化性心血管事件的最有效手段。 众多临床试验证据表明：阿司匹林的服用是不可或缺的一级预防措施。 获益机制：阿司匹林的抑制血小板、抗炎、抗氧化、进而保护血管内皮细胞功能、抑制平滑肌细胞增生是其一级预防获益的主要机制。因此，应以抗动脉粥样硬化的视角认识并指导阿司匹林的临床实践。