漫谈毛霉菌病，从微生物学到诊断与治疗毛霉菌病在人类中表现为多种不同的综合征，特别是在免疫功能低下的患者和糖尿病患者中 毁灭性的鼻-眶-脑和肺部感染是由特定真菌引起的最常见综合征 早些年，学界对于指称由这组特定真菌引起感染的术语还存在一些争议因此在“毛霉菌病”使用了一段时间后，有几十年间我们又改称它为“接合菌病”不过根据最新微生物学研究来看，“毛霉菌病”仍被公认为是更准确的术语 所以，本文也将从微生物学的角度出发，尝试全面梳理毛霉菌病的临床表现、诊断和治疗等情况01 微生物学 由于毛霉菌病的病原体在环境中很常见，因此它们是临床微生物实验室中比较常见的污染物，人们在日常活动中会大量接触这些真菌毛霉菌病是一种罕见的人类感染，这一事实反映了完整的人类免疫系统的有效性，同时进一步支持了另外一项结论，即几乎所有由毛霉菌病病原体引起的人类感染都发生在一些潜在的损害条件下 在人类感染中，最常见的是根霉，毛霉和根毛霉毛霉目的菌丝是独特的，可以从临床标本中进行推定鉴定菌丝很宽（直径 5 到 15 微米），分枝不规则，并有罕见的分隔这与子囊菌霉菌的菌丝形有着显著的区别，例如曲霉属，后者更窄（直径 2 至 5 微米），表现出规则的分枝，并有许多分隔。
缺乏规则的分隔可能导致菌丝的脆弱性以及增加从临床标本中培养毛霉菌病的难度研磨临床标本会对菌丝造成过度损伤因此，对于可能含有霉菌的组织样品的培养，最好将组织切碎02 发病 根霉生物有一种酶叫酮还原酶，使它们能够在高葡萄糖和酸性条件下茁壮成长健康个体的血清会抑制根霉的生长，而糖尿病酮症酸中毒患者的血清会刺激根霉生长 鼻-眶-脑和肺毛霉菌病是通过吸入孢子而获得的在健康个体中，纤毛将这些孢子运送到咽部，然后通过胃肠道清除在易感个体中，感染通常始于鼻甲骨或肺泡 毛霉菌病的病原体是有血管侵袭性的；因此，受感染组织的梗塞是侵袭性疾病的标志 去铁胺和铁过载 去铁胺可螯合铁和铝，通过促进生长和致病性增加毛霉菌病的风险去铁胺-铁螯合物，称为亚铁胺，是根霉属的铁载体，可增加真菌对铁的吸收，从而刺激真菌生长并导致组织侵袭 在没有去铁胺治疗的情况下，铁过载本身可能易患毛霉菌病此外，患有糖尿病酮症酸中毒的个体血清中游离铁浓度升高，这有助于米根霉在酸性 pH 值下生长 去铁胺过去被常用作肾功能衰竭患者的铝螯合剂；然而，今天很少看到铝过剩目前，有去铁胺相关毛霉菌病风险的患者是那些接受过多次输血并用这种螯合剂治疗铁过载的患者。
大多数去铁胺相关感染患者出现播散性疾病，可迅速致命，死亡率接近 90% 与去铁胺相反，其他铁螯合剂，如地拉罗司和去铁酮，不作为铁载体，因此不会增加毛霉菌病的风险对它们在患有毛霉菌病的小鼠中辅助使用的有限研究中展现了有益结果，但在人类中的结果则好坏参半 03 风险因素 几乎所有侵袭性毛霉菌病患者都有一些基础疾病，这些疾病既容易感染又影响临床表现最常见的基础疾病是 ：●糖尿病，特别是酮症酸中毒●糖皮质激素治疗●血液系统恶性肿瘤●造血细胞移植●实体器官移植●铁过载●艾滋病●注射吸毒●创伤/烧伤●营养不良04 流行病学 毛霉菌病的发病率很难估计，因为它不是一种可报告的疾病，而且不同人群的风险差异很大对 1940 年至 2003 年间报告的 929 例毛霉菌病的回顾指出，糖尿病是最常见的危险因素，占 36% 的病例，其次是血液系统恶性肿瘤（17%）和实体器官或造血细胞移植（12%） 在一些患者中，毛霉菌病是糖尿病导致的疾病后来在法国对 2005 年至 2007 年间诊断为毛霉菌病的 101 名患者进行了一项研究，发现血液系统恶性肿瘤是最常见的危险因素，发生在 50% 的患者中，其次是 23% 的糖尿病和 18% 的外伤。
恶性肿瘤和造血细胞移植在恶性肿瘤患者中，与实体瘤相比，血液系统恶性肿瘤与毛霉菌病的相关性要高得多然而，即使在患有血液系统恶性肿瘤的患者中，毛霉菌病的发生率似乎也低于 1% 在造血细胞移植 (HCT) 受者中，报告的发病率范围为 0.1% 至 2%，其中移植物抗宿主病患者的发病率最高 来自多个国家的报告指出，血液系统恶性肿瘤患者的毛霉菌病增加 这些患者中的大多数接受了 HCT，许多患有移植物抗宿主病，并且几乎所有患者都使用伏立康唑进行预防或治疗 一项针对血液系统恶性肿瘤患者的病例对照研究，将毛霉菌病患者与未感染真菌的患者进行了比较；伏立康唑预防是毛霉菌病的独立危险因素（优势比 10.4，95% CI 2.1-39） 血液系统恶性肿瘤患者毛霉菌病增加的可能原因仍在争论中，已提出的原因包括选择使用伏立康唑引起的毛霉菌病药物，增加免疫抑制剂的使用和强度，以及侵袭性曲霉病的减少HCT 后的相关死亡率，导致移植后后期出现稀有真菌 实体器官移植在 2001 年至 2006 年期间美国移植受者侵袭性真菌感染的多中心前瞻性研究中，实体器官移植受者的毛霉菌病 12 个月累积发病率低于 1%；在此类患者中，只有 2% 的侵袭性真菌感染是由毛霉菌病病原体引起的 。
在实体器官移植受者中，毛霉菌病的危险因素包括肾移植 、肾功能衰竭、糖尿病和既往使用伏立康唑或卡泊芬净 糖尿病如上所述，糖尿病是一种常见的易感疾病与其他疾病相比，糖尿病似乎更容易导致鼻脑感染，但其原因尚不清楚 自 1990 年代以来，美国糖尿病患者中报告的毛霉菌病病例数有所下降，这一趋势在法国或发展中国家中并未注意到一种被提出来解释美国下降趋势的假设是他汀类药物的广泛使用，他汀类药物在体外对多种毛霉菌病病原体具有抑制活性 与医疗保健相关的已报告了与医疗保健相关的毛霉菌病病例在一项对 1970 年至 2008 年间欧洲 169 例与医疗保健相关的毛霉菌病病例进行的研究中，主要的基础疾病是实体器官移植（24%）、糖尿病（22%）和严重早产（21%）皮肤是最常见的感染部位（57%），其次是胃肠道（15%）入口包括手术、导管（尤其是血管内导管）和胶带爆发和集群与胶布绷带、木制压舌板、相邻的建筑施工和医院床单有关 一项调查发现，在几个癌症和移植中心，可以从 47% 的医院布草中培养毛霉病 这一发现的临床意义尚不清楚在接受了被米根霉污染的益生菌（益生菌来预防坏死性小肠结肠炎）的早产新生儿中也报告了致命的胃肠道毛霉菌病。
自然灾害相关龙卷风、海啸和火山爆发后也会发生毛霉菌病病例例如2011年，美国密苏里州乔普林的龙卷风造成创伤性损伤的患者中爆发了由梯形拟突孢霉引起的坏死性软组织感染累计发现疑似病例18例，确诊病例13例两名患者患有糖尿病，没有人免疫功能低下10 名患者需要入住重症监护室，其中 5 名患者死亡 在密苏里州乔普林龙卷风中受伤的患者的病例对照研究中，13 名确诊感染的患者每人的伤口中位数为 5 个（范围为 1 到 7 个）；11 名患者 (85%) 有≥1 处骨折，9 名患者 (69%) 有钝器伤，5 名患者 (38%) 有穿透伤 所有病例患者都位于龙卷风期间遭受最严重破坏的区域在多变量分析中，感染与穿透性创伤（调整后的比值比 [aOR] 8.8，95% CI 1.1-69.2）和伤口数量增加（每个额外伤口的 aOR 2.0，95% CI 1.2-3.2）相关据推测，真菌在创伤时被引入伤口，然后引起感染 与战争相关据报道，在阿富汗战斗中遭受爆炸伤的美国军事人员感染了侵袭性真菌感染，包括毛霉菌病2009 年 6 月至 2010 年 12 月，共确定 37 例病例，其中确诊病例 20 例（组织病理学证明有血管浸润）、4 例可能病例（组织病理学证明非血管组织侵犯）和 13 例可能病例（真菌感染阳性）。
所有伤害均继发于爆炸性爆炸，大多数伤害发生在步行巡逻期间（34 名患者；92%）所有患者都有四肢受伤，29 名患者 (78%) 在受伤时或在受伤后的第一次手术期间进行了下肢截肢36 名患者 (97%) 需要大量输血 从 31 名患者 (83%) 的伤口中检测到了霉菌分离株；最常检测到的真菌属于毛霉目（16 名患者）、曲霉属（16 名患者）和镰刀菌属（9 名患者）从 28% 的感染伤口中分离出多种霉菌需要频繁的清创或截肢修正，三人死亡被认为与感染有关 (8%) 与COVID-19相关曾有确诊为 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的患者出现毛霉菌病的病例报告，但这两种感染的关系尚不清楚毛霉菌病感染是在因 COVID-19 入院几天到几周后被诊断出来的对 101 例COVID-19 患者毛霉菌病病例报告的一项综述中表明 ，80% 的患者既往患有糖尿病，76% 的患者曾接受糖皮质激素治疗 COVID-19 大多数病例来自印度，原因不明几乎 90% 的病例涉及鼻子和鼻窦，总死亡率为 31%临床医生应该意识到鼻脑毛霉菌病可能是 COVID-19 的并发症，尤其是在患有潜在糖尿病的患者中。
05 临床表现 毛霉菌病的特征是由菌丝侵入脉管系统导致宿主组织梗塞和坏死 速度通常很快，但很少有关于感染过程缓慢的描述 鼻-眶-脑毛霉菌病毛霉菌病最常见的临床表现是鼻-眶-脑感染，据推测，该感染始于将孢子吸入易感宿主的鼻窦高血糖症，通常伴有相关的代谢性酸中毒，是最常见的潜在疾病 一项对 179 例鼻-眶-脑毛霉菌病的综述发现，其中 126 名 (70%) 患者患有糖尿病，并且大多数在就诊时患有酮症酸中毒 在没有任何明显危险因素的情况下，很少有关于鼻-眶-脑毛霉菌病的报告 感染通常表现为急性鼻窦炎，伴有发烧、鼻塞、脓性鼻涕、头痛和鼻窦痛所有的鼻窦都会受到影响，并扩散到相邻的结构，例如上颚、眼眶和大脑，通常会在几天内迅速进展然而，已有一些鼻-眶-脑毛霉菌病的报告，其病程在数周内进展缓慢 鼻窦外扩散的特征是上颚组织坏死，导致上颚焦痂、鼻甲破坏、鼻周肿胀以及覆盖在相关鼻窦和/或眼眶上的面部皮肤出现红斑和紫绀 黑色焦痂是真菌侵入血管后组织坏死所致，可见于鼻黏膜、上颚或眼眶上方的皮肤) 眼眶受累的迹象包括眶周水肿、眼球突出和失明面部麻木很常见，是第五对脑神经感觉分支梗塞的结果感染从筛窦扩散到额叶导致迟钝。
从蝶窦扩散到邻近的海绵窦可导致颅神经麻痹、窦血栓形成和颈动脉受累除非患者有潜在的血液系统恶性肿瘤伴中性粒细胞减少，否则很少发生血行扩散至其他器官 对 1970 年至 1993 年间文献中发表的 208 例鼻-眶-脑毛霉菌病的回顾发现以下症状和体征频率 ：●发烧 – 44%●鼻部溃疡或坏死—38%●眶周或面部肿胀—34%●视力下降—30%●眼肌麻痹—29%●鼻窦炎—26%●头痛—25% 鼻眼眶脑毛霉菌病最常由米根霉引起 肺毛霉菌病 肺毛霉菌病是一种快速进行性感染，在孢子吸入细支气管和肺泡后发生肺炎会导致梗死和坏死，感染可扩散到相邻结构，如纵隔和心脏，或经血扩散到其他器官 大多数患者会出现发热伴咯血，有时会出现大量咯血最常见的基础疾病是血液系统恶性肿瘤、糖皮质激素或去铁胺治疗以及实体器官移植；在糖尿病患者中，肺部感染不如鼻-眶-脑感染常见 在一项24 名毛霉菌病和血液系统恶性肿瘤患者研究中，71% 有肺部受累，只有 1 人有鼻-眶-脑受累；接受尸检的 12 名患者中有 7 名除肺部感染外还有播散性疾病 胃肠道毛霉菌病 尽管不常见，胃肠道毛霉菌病可能是由于摄入孢子所致一项对 87 例病例的审查发现，胃是最常见的部位 (58%)，其次是结肠 (32%)。
回肠和食道是罕见的受累部位 胃肠道毛霉菌病患者的基础疾病包括糖尿病、实体器官移植、糖皮质激素治疗以及婴儿早产和/或营养不良 患者表现为腹痛和呕血胃肠道病变是坏死性溃疡，可导致穿孔和腹膜炎 胃肠道毛霉菌病可导致肠梗塞和失血性休克 ，所有患者的预后都很差。