第十一章 固体制剂单元操作,概述,固体制剂的种类 特点：,概述,一、固体剂型的制备工艺,二、固体制剂的体内吸收,概述,快,概述,三、Noyes-Whitney方程,式中，dC/dt溶出速度； S固体的表面积； Cs溶质在溶出介质中的溶解度； C t时间溶液中溶质的浓度； K 溶出速度常数概述,三、Noyes-Whitney方程,改善药物溶出速度的措施：,粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积粉碎，崩解,S,加强搅拌,K,提高温度，改变晶型，制成固体分散物,Cs,固体制剂的单元操作,一、粉碎与筛分,二、混合与捏合,三、制粒,四、固体的干燥,第一节 粉碎与筛分,主要是借助机械力将大块的固体物质粉碎成适用程度的操作过程 粉碎后药物的细度用粉碎度表示,增加药物的有效面积来提高生物利用度；提高分散度；改善不同药物粉末混合的均匀性；还可以减轻粉末对创面的刺激性循环粉碎与开路粉碎干法粉碎和湿法粉碎 单独粉碎和混合粉碎 低温粉碎,一、粉 碎,定义,目的,粉碎的方法,粉碎度与粉碎后的药物颗粒平均直径成反比，即粉碎度愈大，颗粒愈小是固体药物粉碎后的细度,常以粉碎前物料的平均直径（d0），与粉碎后物料的平均直径（d1）的比值（n）来表示:,粉碎度的定义,粉碎度的表示方法,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,粉碎的机制,常用的外加力有： 冲击力(impact) 压缩力(compress) 剪切力(cutting) 弯曲力(bending) 研磨力(rubbing),机械能 表面能,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,粉碎的能量消耗,Rittinger学说（1867年） Kick学说（1885年） Bond学说（1952年）功指数（work index） 将无穷大的粒子（D1=）粉碎 成D2=100m时所需的能量。
第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,水飞法属于湿法粉碎法有些难溶于水的矿物药如朱砂、珍珠、滑石等要求特别细度时，常采用水飞法进行粉碎是将药物与水共置研钵或球磨机中研磨，使细粉漂浮于水面或混悬于水中，然后将此混悬液倾出，余下粗料再加水反复操作，至全部药物研磨完毕适用药物,定义,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,水飞法操作方法,药物,水,细粉漂浮于水面或混悬于水中,混悬液,粗粉,研磨,水,研磨,倾出,较细粗粉,混悬液,合并,沉降,上清液,细湿粉,干燥,粉碎,极细粉,倾出,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,粉碎设备,机械式粉碎机 图1a、1b 1c 图2,粉碎设备,研钵,球磨机 图3 图4(动画-工作示意图),流能磨 图5 （动画工作示意图） 图6,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,图1a 机械式粉碎机,图1b 机械式粉碎机 （粉碎室）,粉碎设备,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,图1c 万能粉碎机（结构示意图）,出粉口,粉碎设备,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,图2 锤击式粉碎机,粉碎设备,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,图3 球磨机（结构图）,粉碎设备,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,图4 球磨机（转速示意图）(动画),粉碎设备,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,粉碎设备,图5 轮胎形流能磨（动画）,图6 圆盘形流能磨,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,研钵,类型适用对象研磨方法注意事项,用于小剂量药物的粉碎或实验室小规模散剂的制备。
杵棒从乳钵中心为起点，按螺旋方式逐渐向外旋转，达到最外层后再由外向内反转至中心，如此反复瓷制、玻璃制、金属制、玛瑙制,瓷制乳钵适宜结晶性及脆性等药物研磨，玻璃制乳钵适宜毒性药物或贵重药物的研磨与混合粉碎设备,第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,粉碎设备,操作要点,选择适宜的粉碎器械； 选用适宜的粉碎方法； 及时筛去细粉；中草药的药用部位必须全部粉碎应用；粉碎毒药或刺激性较强的药物时，应注意劳 动防护，同时避免交叉污染第一节 粉碎与筛分,一、粉 碎,二、筛 分,是借助网孔大小将不同粒度的物料按粒度大小进行分离的操作粒径均匀一致的粉末 提高混合的均匀性 除去药材的杂质,定义,目的,第一节 粉碎与筛分,1、药筛的种类,编织筛冲眼筛,中国国家标准对金属丝以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（m）； 工业用筛常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少 药筛的标准,二、筛 分,第一节 粉碎与筛分,中国药典2015版标准筛规格,中国药典2015年版规定粉末等级标准,2、筛分的方法：手工和机械筛分两种 筛分的设备：振动筛粉仪 旋振筛,药粉的运动方式与运动速度；药粉厚度； 粉末干燥程度,3. 筛分操作要点:,二、筛 分,第一节 粉碎与筛分,筛分设备,振动筛粉仪 旋振筛,二、筛 分,第一节 粉碎与筛分,悬挂式偏重筛粉机,筛分设备,二、筛 分,第一节 粉碎与筛分,一、混 合,定义,系指把两种以上组分的物料相互掺和而达到均匀状态的操作。
使处方中各成分含量均一，以保证用药剂量准确、安全有效，保证制剂产品中各成分的均匀分布目的,对流混合、剪切混合、扩散混合,机理,第二节 混合与捏合,过筛混合,容器固定型,V型混合机,三维运动混合机,槽型混合机,混合设备,双螺旋锥型混合机,混合方法,容器旋转型,搅拌混合,研磨混合,混合度（degree of mixing）物料混合均匀程度的指标大小介于01之间一、混 合,第二节 混合与捏合,混合设备,V型混合机,一、混 合,第二节 混合与捏合,三维运动混合机,混合设备,结构图,（外形图）,一、混 合,第二节 混合与捏合,槽型混合机,混合设备,一、混 合,第二节 混合与捏合,混合设备,双螺旋锥型混合机,一、混 合,第二节 混合与捏合,混合操作要点,固体物料,混合比例,含液体、易湿成分的混合,组分的吸附性与带电性,形成低共熔混合物的组分,一、混 合,第二节 混合与捏合,物料密度差较大时：各组分密度差较大时，先装密度小的物料，再装密度大的物料 药物色泽相差较大时：先加色深的再加色浅的药物，习称“套色法”,固体物料,一、混 合,第二节 混合与捏合,若组分比例量相差悬殊时，则不易混合均匀此时应采用等量递加法（习称配研法）混合。
混合比例,将量大的药物研细，以饱和乳钵的内壁，倒出，加入量小的药物研细后，加入等量其他细粉混匀，如此倍量递增混合至全部混匀，再过筛混合即成倍散,指在小剂量的毒剧药中添加一定量的稀释剂制成的稀释散一、混 合,第二节 混合与捏合,避免液化,各组分的黏附性、带电性,含液体、易湿成分的混合,形成低共熔混合物,易吸附的后加，表面活性剂-抗静电,加吸收剂,一、混 合,第二节 混合与捏合,二、捏 合,kneading,在固体粉末中加入少量液体（或粘合剂）混匀，制备成具有一定塑性的物料的操作，亦称“制软材”手握成团，轻压即散使粉末具有粘性，易于制粒； 防止各种成分的分离，保证均匀的混合的状态； 粘合剂均匀分布在颗粒表面，改善物料的压缩成形性第二节 混合与捏合,捏合设备,二、捏 合,第二节 混合与捏合,第三节 制粒,将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的颗粒状物的操作改善粉末的流动性； 防止各混合成分的离析； 防止粉尘飞扬及器壁上的粘附； 调整堆密度，改善溶解性能； 改善片剂生产中压力的均匀传递等湿法制粒技术（wet granulation）,干法制粒技术（dry granulation）,喷雾制粒法,其他制粒法,液相中晶析制粒法,制粒机制,第三节 制粒,第三节 制粒,湿法制粒技术,粉碎 细度：通过80100目筛（尤其是毒性药物、有色药物） 过筛,制软材：原、辅料混合润湿剂/粘合剂混匀 “握之成团，触之即散”制湿颗粒：软材筛网 小量生产：手工 大量生产：颗粒机制粒,原、辅料的处理,制颗粒,挤压式制粒转动制粒高速搅拌制粒流化床制粒复合型制粒,第三节 制粒,湿法制粒技术,制粒设备,挤压制粒方法与设备,第三节 制粒,湿法制粒技术,挤压制粒方法与设备,制粒设备,第三节 制粒,湿法制粒技术,挤压制粒方法与设备,颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.330mm左右，粒子为柱状，粒度分布较窄； 颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入的量调节以适应需要； 制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产； 制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。
制粒设备,第三节 制粒,湿法制粒技术,转动制粒方法与设备,粒度分布较宽，在使用中受到一定限制，多用于药丸的生产，可制备23mm以上大小的药丸制粒设备,第三节 制粒,湿法制粒技术,高速搅拌制粒方法与设备,颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力决定；应用范围广泛； 在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，工序少、操作简单、快速制粒设备,第三节 制粒,湿法制粒技术,流化床制粒方法与设备,当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法制粒设备,第三节 制粒,湿法制粒技术,流化床制粒方法与设备,在一台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好制粒设备,第三节 制粒,湿法制粒技术,复合型制粒方法与设备,制粒设备,第三节 制粒,湿法制粒技术,干法制粒技术,压片法（tableting method）滚压法（roller compaction method）,将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成颗粒的方法第三节 制粒,其他制粒技术,喷雾制粒方法与设备,步骤：沸腾混合喷雾制粒气流干燥优点：颗粒均匀、圆整、流动性好,第三节 制粒,液相中晶析制粒方法,使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。
乳化溶剂扩散法湿式球晶制粒法,其他制粒技术,第三节 制粒,制粒机制,粒子间的结合力,范德华力、静电力和磁力界面张力和毛细管力附着力和黏着力固体桥机械镶嵌,第三节 制粒,第四节 固体的干燥,利用热能使物料中的湿分(水分或其它溶剂)气化，并利用气流或真空带走气化的湿分，从而获得干燥产品的操作1、干燥原理 PwP，进行干燥； Pw=P，干燥即行停止； PwP，吸湿Pw为湿物料表面的水蒸气分压；P为空气中水蒸气分压；tw为物料表面温度；为物料表面气膜的厚度空气的常用性质：,当空气湿度达饱和时， t=tw； 当空气湿度未饱和时， ttw； 空气的湿度越小，t和tw的差值越大1)干球温度与湿球温度,干球温度(dry bulb temperature) t 湿球温度(wet bulb temperature) tw,第四节 固体的干燥,空气的常用性质：,空气湿度(humidity, H)单位质量干空气带有的水蒸气的质量（kg水蒸气/kg干空气） H=0.622p/(P-p) P湿空气的总压，Pa；p水蒸气分压；0.622水分子量18与空气分子量29之比相对湿度 (relative humidity，RH) 在一定总压及温度下，湿空气中水蒸气分压p与饱和空气中水蒸气分压ps之比的百分数，常用RH%表示。
RH%= p/ps100% 饱和空气的RH=100%； 未饱和空气的RH100%； 绝干空气的RH=0%；空气的相对湿度直接反映空气中湿度的饱和程度2)湿度和相对湿度,第四节 固体的干燥,物料中水分的性质：,平衡水分(equilibrium water)在一定空气条件下，物料表面产生的水蒸气压等于该空气中水蒸气分压，此时物料所含水分为平衡水分 自由水分(free water)物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或称游离水分1)平衡水分与自由水分（能否干燥）,第四节 固体的干燥,物料中水分的性质：,(2)结合水分与非结合水分（干燥难易）,结合水分(bound water)以物理化学方式结合的水分，数字上等于RH=100%时物料的平衡水分 非结合。