正确认识美容注射剂产品

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1、正确认识美容注射剂产品鉴于网上美容注射产物事物名称繁多，但实际上真正被国家药监局获准使用的并没有几种， 网上检索到的文章也大多有倾向性，本文主旨是让各人对国际上承认的胶原卵白及其它美 容填充物产物有个简单客观的认识，以避免上钩受骗，甚至造成不可挽回的损失。 1 胶原卵白简介 胶原卵白是具备独特布局的一族卵白质，广泛存在于哺乳动物组织中，约占总卵白质 的 30%以上，胶原卵白为骨、皮肤、肌腱和韧带供给生物力学性能、控制发育中的细胞 基因表型。 1.1 皮肤中的胶原 胶原是皮肤的主要组成部分，供给弹性和支持。成年人皮肤中主要为 I 型胶原(80 85%) 和 III 型胶原(10 15%)，是由皮

2、肤的成纤维细胞以 溶胶原(procollagens)的形式合成 的。在铜和 vitC 存在的情况下，在赖氨酸羟化酶催化下，脯氨酸和赖氨酰残基被羟化， 链形成三螺旋排泄到细胞外基质，之后前肽的 C-，N-末端被裂解，I 型胶原包括 2 个 1 链和 1 个 2 链，而 III 型胶原个三个 1 链，之后胶原分子和其它非胶原分子形成原纤维。在人衰老的过程中，皮肤的布局卵白不停变化，导致皮肤老化，表皮和真皮萎缩，表 皮突变平，自然老化皮肤的成纤维细胞在体内和体外合成胶原减少。外源性老化皮肤发生 皮肤增厚，胶原产量减低 20%以上，也发生表皮萎缩，断开和无序的胶原束。胚胎期， III 型胶原多于 I

3、型胶原，而生人后以 I 型胶原为主，但是伴随老化，人类皮肤的 III 型胶 原增加。细胞外基质（MMPs）中的胶原酶能降解胶原，研究显示辐射会增加 MMPs，增 加胶原降解，导致皮肤老化。医生和研究职员试图进行软组织增高术进行美容，因老龄皮 肤胶原缺乏，因此胶原用于皮肤美容广受关注。 1.1.1 型胶原的布局 型胶原是含量最多研究最透彻的胶原，占生物体胶原总量的 90%摆布。型胶原 一般为白色、透明、无分支的原纤维，是由两条相同的 1()链和一条 2()链组成的 异质胶原(Heterotypic Collagen)。每条肽链的相对分子质量约为 100000，由 1052 个 氨基酸残基组成，直

4、径约 1.5 nm，长 300nm。1()和 2()肽链的螺旋区含有 338 个(Gly-X-Y)反复序列，X 常为脯氨酸，Y 常为羟脯氨酸或羟赖氨酸。因此，甘氨酸约占 1/3，脯氨酸和羟脯氨酸占 1/5 以上，另有大量的羟赖氨酸和丙氨酸。 链中吡咯环的存 在使 N-C 键不能自由扭转，构成左手螺旋，螺距为 0.87 nm，每转一圈约有 3.3 个氨基 酸残基。三条 链依靠侧链残基相连，最小氨基酸甘氨酸残基位于三股螺旋内侧，螺距为 96 nm，每圈有 36 个氨基酸残基，形成了原胶原(tropocollagen)分子特有的三股螺旋 布局。肽链中酸性和碱性氨基酸大都集中分布在必然的区段，使得肽链

5、上交替出现着极性 和非极性氨基酸区域。两分子可以经由过程极性区和非极性区的静电引力彼此聚合，处于 统一轴线上的先后两个原胶原分子保持必然的距离，形成了胶原原纤维的疏区和密区，透 射电镜观察可见型胶原的原纤维出现 67nm 的周期性横纹(称为 D 周期)，一个型胶原分子约长 4.4 个 D 周期，分子间的间隙为 0.6D。 1.1.2 型胶原的布局 型胶原是人体组织中含量位居第二的胶原卵白，往往伴随着型胶原的出现而出现， 是构成腔状组织(如肺、肝、真皮、脾和血管等)网状纤维的重要组成部分，其分子由1()链组成的同质三体(homotrimer)，由 1029 个氨基酸残基组成，长约 300 nm，

6、 具备类似于型胶原的四级布局。1()链的三条螺旋链的 C 末端部位氨基酸序列为 Gly-Ala-Pro-Gly-Pro-Cys-Cys，两个半胱氨酸在三条 链间形成二硫键结合。 1.2 胶原卵白的生物降解 胶原或其前体由细胞合成释放到细胞外，在胶原分子螺旋部分的特定部位裂解出 3 个 酶链形成凝胶多肽。多肽在细胞外间隙中或被中性卵白酶水解，或被白细胞或巨噬细胞吞 噬，而在细胞内被溶酶体酶降解。 1.3 胶原卵白的免疫原性 胶原作为医疗器械产物最重要的特点在于其免疫原性较低。胶原虽然是大分子物质， 但布局反复性大，与其它具备免疫原性的卵白质相比，胶原的免疫原性非常低。出格是它 在以胶原组织和纯化

7、胶原形式使用时，这一优势更为明显。研究还发现，型胶原的免疫 原性比其它型胶原都要低得多，这也是型胶原应用最广的原因之一。值得注重的是，胶 原的主要免疫原性位点是在分子的 C、N 末端区域，这两个区域是有短的、非螺旋氨基酸 序列所组成，又叫“端肽“;它可在提取胶原时，当选择性的水解或去除而失活;仅在胶原分 子三股螺旋内保留微弱的免疫原性。因此，在制备可溶性胶原医用产物时，应尽量除去胶 原的端肽。但以胶原组织基使用的生物质料，则应保留端肽，目的是生存交联位点，赋予 组织质料所需要的完整布局。医用胶原制备的主要目的是除去组织中的非胶原成分和抗原 物质，获得高纯度的胶原肽、胶原纤维或胶原组织。 2、医

8、用可注射胶原 可溶性胶原经纯化后可制成注射胶原。是一种典型的胶原产物，是利用各种物理和化 学的方法对取自动物的天然胶原进行处置惩罚而得到的具备特定的填充、治疗等效能，同 时又有良好的生物相容性和可生物降解性的溶液型胶原，是相分离的胶原纤维在水溶液中 浓缩的分散体。这种胶原产物的优势在于它的低免疫原性、可再次形成与天然胶原纤维相 似的纤维布局，并与寄主细胞和其它结缔组织成分保持正常的互动。 可溶性胶原在适当的缓和冲突液中，加热至身体的温度时，即可在组织中原位形成纤 维，或在步入组织之前形成纤维。在后一种情况下，胶原溶液还应保持适当的流变性能， 以使其能以液体形式注入组织的指定部位，再形成不溶性的

9、纤维。更为重要的是，注射性 的外源性胶原卵白是细胞生长的良好环境。胶原卵白注入矫形部位后，寄主的成纤维细胞、 脂肪细胞及毛细血管便向该胶原基质中迁移生长。长入的血管向移植物供给营养成分，迁 移步入胶原基质的成纤维细胞进一步合成新生橡胶原，产生与寄主相同的组织布局，并与 寄主胶原一起生长下去，从而解决了无生命填料与机体自身组织不同步的矛盾。 这种方法对软组织的扩增、恢复，出格是对矫正各种皮肤断面缺陷非常有用，应用于 面部大概轮廓矫正，隆鼻术，缺刻性瘢痕、软组织萎缩和衰老褶皱与皱纹等。还可用于食 管括约肌、声带的修复、牙周方面的治疗。因为其来源广泛，操作使用简单，见效快速、 明显、有效，所以海内外

10、学者做了大量的相干研究这也促进了其迅猛发展。 2 注射胶原卵白发展史 可注射胶原是 1975 年首先由美国加利福尼亚 Palo Alto 公司开发的（商物品名称为 Zyderm Collagen Implant） ，1977 年第 1 个注射用牛胶原充填剂产物-Zyderm 问 世，1981 年正式被 FDA 批准使用，不久，Zyderm 也成功上市,其后又有 Zyplast 产 物出现。据统计，19811985 年间接受 Zyderm 注射胶原治疗的达 15 万人数，到 1992 年就达到 75 万人数以上。法国、日本等国家也出产出不同液体浓度和处置惩罚的 注射性胶原制品，并已用于临床。但在

11、 20 世纪 90 年代后半期，可注射胶原卵白的研究有 所减缓，几年内几乎没有新的研究或临床陈诉。进人 21 世纪往后,人们又重新对可注射胶 原产生浓厚的兴趣，研究陈诉也呈上升趋向。最近，人源胶原卵白制剂已经开始得到越来 越广泛的应用，2003 年 3 月 FDA 批准了第一个人可以投放市场的从人真皮细胞提取的胶 原填充物产物，CosmoDerm 和 CosmoPlast（INAMED Corporation） 。 海内今朝（2009 年末）只有一种胶原卵白注射剂被批准上市，名为“双美 I 号“，原 质料来源与猪胶原卵白。 3 注射用胶原蛋分类 单纯的注射用胶原卵白主要有人胶原和动物胶原两大类

12、。前者又可分成自体和异体两 类，后者以牛胶原为主，也有少量为猪胶原制品。 (1)人类自体胶原：如 Autologen（Collagenesis 出产，未获得 FDA 批准） ，该产物 没有异体、异种胶原所产生的过敏和疾病传播的弊端，主要来源于美容整形手术时获取的 自体皮肤，经过冷冻、运送至厂家处置惩罚后形成的胶原。 (2)人类异体胶原：有 Dermalogen、Cosmoderm、Cosmoplast 以及 Cymetra。 CosmoDerm I 、II 和 CosmoPlast (Inamed)是从人胶原高度纯化的可注射性埋 植剂. 2003 年 FDA 授权用于颜面部美容外科，是唯一被

13、FDA 授权用于皮下填充剂的人 源胶原。这些胶原是从人皮肤成纤维细胞的单细胞株中收获的，这个细胞株十年以来一直 用于打造人源性组织。这些细胞产生天然胶原，分离纯化后用于注射。这些细胞经由过程 了多种检测病毒、逆转录病毒、致肿瘤性的测试。CosmoDerm II 的胶原含量是 CosmoDerm I 的二倍。 CosmoDerm 和 CosmoPlast 包装在 1 ml 注射器中。避光并且需要冷藏（不用冷冻） 。通常用 30 号针头注射。CosmoDerm 被 FDA 批准用于浅的皱纹或粉刺瘢痕，注射在 标浅的乳头状真皮处。CosmoPlast 注射在中到深层的真皮用于矫正更显著的皱纹和伤疤。

14、但是还没有确定 CosmoDerm 用于丰唇的安全与有效性。他的流动性和 Zyderm 相似， 并且也像 Zyderm 一样必需过度注射，因为它溶解在可吸收的盐水中。CosmoDerm I 每年只允许用 30 ml. CosmoDerm II 和 CosmoPlast 每年只允许用 15。疗效可持续 3 到 6 个月 仅有 1.3%病人使用 CosmoDerm 和 CosmoPlast 后发生超敏反映，这远远低于皮 试阴性病人注射 Zyderm/Zyplast 时的发病率。FDA 研究证实它不需要皮试，因此病人 可以在第一次会诊时就注射。它也含有 0.3%的利好卡因，可减少注射的疼痛。禁用于利

15、 好卡因过敏的患者。428 位在上臂皮肤注射 CosmoDerm I 的受试者，2 个月后出现感冒 类似症状（4.1%） ，流感类似症状 2%，泌尿道感染 1%。疗效时间与牛胶原类似。还没 有前瞻性研究证实它的最大容积存留时间 Cymetra (LifeCell Corp.， Palo Alto，Calif.) 是可注射的微粒化的 AlloDerm，2000 经由过程 FDA 认证. 他的原料来源于组织银行，去除皮肤细胞后，应 用金属卵白酶抑制剂稳定皮肤基质裂解为微粉化的微粒后装入注射器，应用时需要水合这 些粉末。Cymetra 是将 330-mg 干的微粒装在 5-ml 注射器.经由过程 1

16、 ml 1% 利好卡 因活化后经由过程 26 号针头注射于皮下空间. 因为它水合后更为黏稠，所以需要一个大 口径的针头注射。证实它可用于，鼻唇褶、唇、粉刺和缺刻疤痕疗效为 3 到 9 个月. Cymetra 的优点是因为去除了细胞主要组织相容抗原复合物 I 和 II，所以没有免疫应 答发生，不需要皮试。但是因为 Cymetra 的颗粒大(100 m)，注射时没有其它埋植剂 流利，因为针头粗，注射时更疼。因此不允许皮内注射。病人注射后要预告可能会发生注 射后浮肿。而且要制止用于眼周的皱纹矫正和眉间外形修复，以制止血管内注射和移动。 Cymetra 含有抗生素，因此对抗生素过敏的病人不能注射。因为这些是皮肤银行的原料， FDA 还没有进行正式的临床研究和与其它质料的比较。报道的临床结果大多没有对照。没 有临床试证验实他的疗效较其它胶原制剂长。 (3)动物胶原： 牛胶原，是最早的非自体注射填充剂，以 Zyderm/、Zyplast(Inamed Aesthetics， Santa Barbara，Calif