《IL-13与急性肺损伤》由会员分享，可在线阅读，更多相关《IL-13与急性肺损伤（7页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1IL-13 与急性肺损伤白介素-13(interleukin-13,IL-13)是一种多功能细胞因子，主要由型 T 辅助细胞、肥大细胞、嗜碱细胞和单核巨噬细胞等在活化状态下分泌。其前身 P600 蛋白是在 1993 年 Keystone 细胞因子会议上被正式命名为 IL-13。既往研究表明，它对单核细胞、B 细胞、树突状细胞及内皮细胞等具有多种生物学效应1-5，起到调节免疫应答、炎症反应及造血功能等作用。肺部疾病状态下的炎症细胞，尤其是肺组织内的巨噬细胞和淋巴细胞分泌的 IL-13 与支气管哮喘、肺间质纤维化和急性肺损伤(acute lung injury, ALI)关系密切。本文概述 IL
2、-13 的生物学特征及近年来其与ALI 关系的研究进展。 1 IL-13 及其受体的生物学特征人 IL-13 基因定位于染色体的 5q 2331 区，长度为 4.5kb，由 4 个外显子和 3 个内含子构成，其 mRNA 长 1.3-1.4kb，转录受抗-CD28 抗体调控。IL-13 基因位点下游约 12kb 处为 IL-4 的基因，提示 IL-13 为 Th2 型基因族的成员。虽然 IL-13 的氨基酸顺序与 IL-4 仅有 20%25%相同，但在与活性密切相关的首尾 -螺旋区域，二者的氨基酸顺序相同1，提示二者在功能上有一定的相似性。人 IL-13 以非糖基化蛋白的形式分泌，分子量约 1
3、2KD。成熟的 IL-13 含有 112 个氨基酸残基，包含 4 个糖基化位点和 2 对二硫键。虽然从人细胞中分离到几种不同的 IL-13mRNA，编码的蛋白质亦有个别氨基酸不同，但生物学活性相同。人 IL-13 的受体(interleukin-13 receptor,IL-13R)基因定位于 X 染色体的 q24 区，属于细胞因子受体超家族中的 IL-2R 亚家族，包括 IL-13R1 和 IL-13R2。IL-13R复合物由 IL-13R 与 IL-4R 组成，IL-4R 为 IL-13 和 IL-4 所共用，转导相似的信2号6。IL-13R 复合物可分为胞外区、跨膜区和胞内区 3 个部分
4、。胞外区具有 4 个保守的 Cys，在近膜部存在 TrpSerXTrpSer(WSXWS)结构，为配体结合区；跨膜区由 2228 个疏水性氨基酸残基组成；胞内区不含蛋白激酶，在其近膜区有两个高度保守的氨基酸序列，即 box1 与 box2 结构。IL-13R1 的 cDNA 编码 427 个氨基酸，与配体亲和力较低。IL-132 与 IL-13 亲和力高，许多组织器官如肝脏、肺脏、心脏及 T、B 细胞、内皮细胞、未成熟的肥大细胞、单核细胞等都可表达。IL-13 与受体结合后，后者寡聚化，激活 JAK/STAT6(Janus kinase/signal transducer and activa
5、tor of transcription)信号级联，活化的两个 STAT6 形成同源或异源的二聚体，进入细胞核内，作用于靶基因启动子区域的特异性反应元件，调节基因表达，从而影响细胞功能7。2 IL-13 的生物学功能与 ALI 的关系2.1 IL-13 对单核细胞的作用。IL-13 对单核细胞形态的改变、表面抗原的表达、抗体依赖性细胞毒性和细胞因子合成有显著的调节作用。IL-13 可诱导单核巨噬细胞分化2，抑制单核巨噬细胞产生致炎细胞因子和趋化因子，如 IL-1、IL-6、IL-8、TNF- 等1。同时 IL-13 还能够促进单核巨噬细胞产生 IL-1 受体拮抗蛋白，在抑制炎症反应中有重要作用
6、。将 IL-13 与 IL-1 和/或 IL-6 共同加入人肝细胞的培养基，发现 IL-13 可刺激 IL-1R 拮抗剂蛋白及其 mRNA 的表达，进一步研究证实此作用与 IL-13 诱导 STAT6 和 IL-1R 拮抗剂启动因子形成 STAT6-DNA复合体有关。IL-13 不但阻断 TNF 诱导的 NF-KB、AP-1 激活，而且抑制 TNF 诱导的 NF-KB 依赖性基因转录，削弱 TNF 介导的细胞毒性作用和细胞凋亡8 。2.2 IL-13 对 B 细胞的作用。IL-13 在人 B 细胞增殖、分化、凋亡和分泌免疫球蛋3白等方面发挥调节作用。IL-13 促进 B 细胞脱氧核糖核酸合成，
7、刺激细胞增殖，诱导 B 细胞表达 CD23，上调 MHCII 类抗原的表达，在激活的 CD4+T 细胞存在的前提下，不仅诱导免疫球蛋白的产生，而且诱导免疫球蛋白重链的类型转换到IgG4 和 IgE3。研究表明，IL-13 是除 IL-4 外另一种诱导 B 细胞胚系 RNA 转录的 T 细胞活性因子，该 RNA 的转录被认为与 IgE 合成有关9。IL-13 能刺激小鼠体内 IgE 的分泌，且这种作用不依赖 IL-4，但目前的资料不能区别这是对 B 细胞的直接作用，还是通过其他细胞介导的间接作用。转染 IL-13 片段的 IL-4 基因敲除大鼠的血浆 IgE 水平是对照组的 10100 倍，而其
8、他 Ig 亚型无差异，提示IL-4 在 IL-13 的 IgE 诱导合成活性中不是必要的10。IL-13 与 CD40L 有明显协同作用，可能通过上调 Bcl-2 同源物 Bcl-xL、Bcl-1 和 Mcl-1 减少外周血 B 细胞的自发性凋亡。2.3 IL-13 对其它细胞的作用。IL-13 在体外抑制气道平滑肌细胞分泌 RANTES和 IL-8，此作用不依赖于内源性 IL-10。IL-13 能促进大颗粒淋巴细胞分泌 IFN-，在体外抑制 HIV-1 在巨噬细胞内的复制。IL-13 诱导人脐静脉内皮细胞表达选择素，特异性的粘附嗜酸性粒细胞，介导后者游走11，12。嗜酸性细胞趋化因子是嗜酸性
9、粒细胞的趋化剂，在 IL-13 转基因鼠的支气管肺泡灌洗液及肺组织中，嗜酸性细胞趋化因子含量及 mRNA 水平明显高于对照组，伴有嗜酸性粒细胞浸润。IL-13 中和抗体可阻断嗜酸性细胞趋化因子的绝大部分活性，表明 IL-13 为嗜酸性细胞趋化因子的特异性诱导因子。IL-13 增强多形核中性粒细胞(PMN)的环加氧酶 (COX-2)基因表达和 PEG2 分泌。IL-13 亦可通过上调补体受体 1 和 3，增强 PMN 的吞噬活性。IL-13 刺激气道上皮细胞分泌转化生长因子促进上皮细胞增生和杯状细胞增生。IL-13 上调肺纤维母细胞 IL-6、MCP-1 的分泌以及 1 整合素、4VCAM-1
10、表达，触发并维持炎性细胞的募集、浸润和激活，参与气道结构重建13。IL-13 可能通过激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞募集，释放 IL、15-HETE 和 PAF 等炎性介质，诱导杯状细胞增生14。3 IL-13 对 ALI 的影响ALI/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)是败血症和创伤休克常见的并发症，尽管发病机理不很清楚，但一般认为是机体过度炎症反应的结果。主要病理改变是肺泡上皮和肺血管内皮广泛破坏，肺泡毛细血管通透性增加，并由此引起肺泡和间质水肿。ALI 的严重阶段则为 ARDS。ALI 病程中，肺组织内有大量炎症细胞聚集，其中单核细胞和淋巴细胞是肺组织产生、释放 IL-13 的主要来源。作为一种
11、多功能细胞因子，IL-13 在 ALI 病理生理过程中的不同阶段可能发挥正反两方面的作用。3.1 IL-13 对急性肺损伤的减轻作用。中性粒细胞(PMN)在 ALI 发病机理中占有重要地位，PMN 在肺血管床的大量扣押及激活是 ALI 的重要始动因素之一15 。正常情况下，呼吸爆发是 PMN 杀灭外来病原体起防护作用的重要方式。但在缺血再灌注损伤、内毒素损伤等病理情况下，被激活的 PMN 则以呼吸爆发的形式产生大量氧自由基造成周围组织损伤。既往研究报道 PMN 耗尽的绵羊能显著降低内毒素血症后期肺微血管通透性增加程度，用氮介预先使 PMN 耗竭能减轻肺动脉高压程度。上述研究表明，PMN 在 A
12、LI 发病机理中占重要地位。IL-13 增强多形核中性粒细胞(PMN)的环加氧酶(COX-2)基因表达和 PGE2 分泌。IL-13 亦可通过上调补体受体 1 和 3，增强 PMN 的吞噬活性。IL-13 可通过基质金属蛋白酶(MMP)-9 抑制中性粒细胞聚集16,17。通过对 PMN 聚集的抑制，IL-13 可减轻5ALI 反应。增强 PMN 的吞噬活性，减少不良物的刺激。TNF 和 IL-1 是 ALI 过程中重要的前炎症细胞因子，主要由单核巨噬细胞识别信号后产生，协同核因子-KB 启动炎症级联反应引发炎症反应综合征。二者的过度分泌是 ALI 发病的重要始动因素。减少二者分泌或对抗其作用可
13、明显减轻 ALI的程度18。IL-13 可增加 I kappa B alpha 的 mRNA 的表达，通过 I kappa B20 Lentsch AB,Czermak BJ,Jordan JA，et al.Regulation of a cutelung inflammatory injury by endogenous IL-13.J Immunol,alpha 抑制 NF-KB 的活性，减少 TNF- 的合成17,19。IL-13 抑制转录因子 NF-KB 的活性，进而抑制 TNF-、巨噬细胞炎症蛋白 II、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子。但对肺血管的细胞间黏附因子-I 无影响17-2
14、0。IL-13 通过刺激血管内皮生长因子(VEGF)保护高氧肺损伤21。有报道，IL-13 可以保护小鼠接受致死剂量 LPS 攻击，减少 TNF-、INF-、IL-12 等产生22,23，也可以下调创伤、烧伤患者的单核巨噬细胞产生细胞因子如 TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等24。同时 IL-13还能够促进单核巨噬细胞产生 IL-1 受体拮抗蛋白，抑制 INF 或 IL-10 诱导的单核细胞的细胞毒作用，在抑制炎症反应中有重要作用。IL-13 不但阻断 TNF 诱导的 NF-KB、AP-1 激活，而且抑制 TNF 诱导的 NF-KB 依赖性基因转录，削弱 TNF介导的细胞毒性和细胞凋亡
15、。 3.2 IL-13 对急性肺损伤的不利作用。IL-13 可诱发气道高反应性、嗜酸细胞炎症、杯状细胞增生、黏液集聚25，26 。哮喘炎症中，IL-13 影响纤毛细胞和分泌细胞分化，导致气道损伤和阻塞27。气道损伤、炎症和阻塞可引起肺通气功能障碍，加重 ALI 时的缺氧，同时也给机械通气治疗造成不利影响。肺泡表面活性物质(PS)是由型肺泡上皮细胞分泌的脂质和蛋白复合物，分布于6肺泡气液界面，降低肺泡表面张力。ALI 时，型肺泡上皮细胞分泌 PS 下降，PS在蛋白酶、磷脂酶的作用下遭到破坏。PS 的缺乏和变性是 ALI 发病的重要原因之一，采用外源性 PS 替代治疗对防止 ALI 和 ARDS
16、的发生和减轻其病情、促进肺功能恢复有显著疗效28。有研究表明，IL-13 可诱导表面活性物质功能异常29 。从而加重 ALI 的病理生理过程。IL-13 可刺激气道上皮细胞分泌转化生长因子促进上皮细胞增生和纤维化30,31。同时，IL-13 可上调肺纤维母细胞 IL-6、MCP-1 的分泌以及 1 整合素、VCAM-1表达，触发并维持炎性细胞的募集、浸润和激活，参与气道结构重建。气道病理性重构引起的气道阻塞和肺纤维化对 ALI 预后明显不利。另有研究表明，IL-13 可通过基质金属蛋白酶(MMP)-9 和 MMP-12 诱导肺泡重构、呼吸衰竭和死亡。4 讨论由于 IL-13 在 ALI 的病理生理过程中具有正反两方面的作用，其在临床治疗ALI 方面的应用价值有待于进一步研究论证。可以预见，随着生物工程技术的进一步发展，IL-13 的生物学功能将会得到进一步的深入研究，并为其在治疗 ALI方面的应用价值提供理论依据。【参
