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1、动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则一、前言本指导原则旨在指导申请者/制造商对动物源性医疗器械的注册申报资料进行准备。某些医疗器械可能含有动物来源的材料，这些材料是多种多样的，可以构成该器械的主要部件（例如牛/猪源心脏瓣膜、羊肠缝合线、止血材料等）、涂层或者浸渗剂（例如肝素、明胶、胶原等），也可成为生产过程中所用的辅助材料（例如牛脂等）。动物组织及其衍生物的使用可能会比非动物来源的材料（例如金属、塑料以及织物等）使医疗器械具有更好的性能，但是在另一方面，它们应用到人体则又会增加病毒传播和免疫原性等方面的安全风险。因此，对于动物源性医疗器械安全性的评价，需要考虑比常规医疗器械更多方面的内容。
2、如果申请者/制造商在准备医疗器械注册申报资料时有这方面的考虑，将有助于更加充分、科学地评价医疗器械产品的风险受益比，进而提高产品注册申报的效率。本指导原则是在注册申报资料中有关的技术性文件（技术报告、风险分析报告、注册产品标准及产品说明书）满足一般性要求的基础上，针对动物源性医疗器械产品的特点提出的需特别关注和增加论述的内容要求。对于其他注册申报资料的要求，申请者/制造商应按照医疗器械注册管理办法的相关要求并参照医疗器械临床试验规定、医疗器械标准管理办法(试行)、医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定、关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告（国食药监械2006407号）、无源植入性医
3、疗器械产品注册申报资料指导原则等其他相关法规文件的要求。申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人/制造商还应当依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，应详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人/制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将
4、进行适时的调整。二、适用范围本指导原则适用于全部或部分采用无生命动物组织制成的或取材于动物组织的医疗器械产品（体外诊断用医疗器械除外）的注册申报。本指导原则同样适用于采用动物组织衍生物或由动物体自然获取物质（例如：牛奶、羊毛等）制成的医疗器械产品注册申报。三、基本要求（一）动物源性医疗器械产品注册申报资料要求1境内动物源性医疗器械产品注册申报资料在满足一般性要求的基础上，还应增加下述内容：（1）技术报告对于动物源性医疗器械，这一部分的资料需要增加涉及控制病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性风险方面有关的技术内容。鉴于不同种类和不同数量的病毒和传染性病原体感染人体的概率不尽相同，而不同动物种类
5、易感染病毒和传染性病原体的种类和程度也千差万别，因此动物种类的确定对于动物源性医疗器械的风险起着重要作用。此外，动物的地理来源、年龄、取材部位的不同也直接影响着动物源性材料所具有风险的高低。对于感染病毒和传染性病原体的风险控制需至少从源头控制和病毒灭活两方面着手，仅依靠源头控制或仅依靠病毒灭活都无法确保风险降至最低。为确保风险的可控性，企业需建立起一套追溯体系，以便在发现不良事件时能够及时查出原因并采取措施以防止类似不良事件的再次发生。此外，定点饲养、定点采购、定点屠杀，以及根据国家相关规定进行动物防疫、检疫，都是降低病毒和传染性病原体传播风险的必要手段。对于动物源性材料带来的免疫原性风险的降
6、低，一般采用在生产工艺中降低其免疫原性的方法，包括脱细胞、去除杂蛋白，以及使蛋白质变性等物理的和/或化学的处理步骤，生产企业需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证。然而，这些处理步骤以及灭活和去除病毒和或传染性病原体的处理步骤有可能是以牺牲材料本身的使用性能为代价的，生产企业需充分评估其对产品的不利影响，以保证产品最终能够安全有效地使用。因此，产品技术报告至少应增加以下内容： 动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述； 对于常规定点饲养的动物种类，提供与动物定点饲养单位签订的长期供货协议及饲养单位的资质证明；如果涉及中间商，应提供所有中间商的有关供货协议及资质证明；
7、对于常规定点屠宰的动物种类，提供制造商与屠宰单位签订的合同及屠宰单位的资格证明； 对所执行的检疫标准的描述，以及所取材动物的检疫/防疫证明性资料,一般包括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等； 制造商对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中至少应包括：该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况）的承诺；注：这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。 对生产过程中灭活和去除病毒和或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料（具体内容可参见本章第（二）节）； 对清除（或降低）动物源性材料免
8、疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。（2）风险分析报告对于动物源性医疗器械，这一部分的资料需要增加对病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性风险的分析、控制以及残余风险的分析。鉴于使用动物源性材料所带来的潜在风险，申请者/制造商需具体说明在所申报的医疗器械中使用动物源性材料同使用非动物源性材料相比具有哪些优势，以便充分评价使用动物源性材料的风险/受益比。对于不同的动物源性医疗器械，其免疫原性风险也会因取材动物的种类、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性风险的基础上再对其进行有效地控制。对感染病毒和/或传染性病原体的风险分析需包括动物的饲养、运输、屠宰，动物源性
9、材料的取材、加工处理，以及动物源性医疗器械在人体的使用等各个环节。因此，产品风险分析报告应至少增加以下内容： 使用动物源性材料的原因，对于所用动物源性材料可否用其他材料替代，以及动物源性材料与其他材料的比较分析； 对动物在饲养过程中可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析（包括饲养方式、饲养条件、饲料种类、防疫情况、运输等方面）和相应的控制措施； 对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施； 对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施； 对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面
10、的风险分析和相应的控制措施。 （3）注册产品标准作为产品的重要技术信息，所取材动物的种类和部位应在注册产品标准中予以明确。当产品的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控制时，应在注册产品标准中制定出产品免疫原性或相关性能的控制指标。这些控制指标可能是通过生物化学方法测定的免疫学指标，也可能是通过物理的或化学的方法测定的能够间接地反映产品免疫原性可得到有效控制的产品技术指标（例如残留细胞数量、杂蛋白含量等）。注册产品标准的编制说明中应给出制定这些具体指标及检测方法的科学依据以证明产品的免疫原性可控制在可接受范围。（4）产品说明书出于对患者知情权的考虑，应在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何
11、种组织。2境外动物源性医疗器械产品注册申报资料境外动物源性医疗器械应用于人体的风险同境内动物源性医疗器械一致，因此新增的技术内容可参照境内动物源性医疗器械，但鉴于不同原产国对于动物源性医疗器械的管理方式不同，导致相关技术资料的格式不尽相同，因此对技术资料的格式和编排顺序可以不遵循本指导原则，但对技术内容应全部涵盖，若有不适用的条款应逐条阐述不适用的理由及科学依据。（1）动物源安全性技术资料这一部分的资料可参照境内医疗器械产品技术报告和风险分析报告的内容，至少应包括： 使用动物源性材料的原因，对于所用动物源性材料可否用其他材料替代，以及动物源性材料与其他材料的比较分析； 对所取材动物的种类、地理
12、来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述； 对饲养、取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施（若附有国外官方或第三方出具的证明性文件，应提交原件或公证件），以及对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；注：该项内容可按照ISO 22442提供。 对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面的风险分析和相应的控制措施，以及清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料； 对生产过程中灭活和去除病毒和或传染性病原体工艺过程的描述及有
13、效性验证数据或相关资料（具体内容可参见本章第（二）节）； 制造商对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中至少应包括：该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况）的承诺。注：这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。（2）注册产品标准在注册产品标准中应明确所取材动物的种类和部位。必要时，在注册产品标准中应制定出产品免疫原性或相关性能的控制指标，并在标准编制说明中给出这些具体指标及检测方法制定的科学依据。（3）产品说明书出于对患者知情权的考虑，应在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。（二）病毒灭活有效性验证资料为了提高
14、动物源性医疗器械的安全性，生产过程中需有特定的灭活和去除病毒和或传染性病原体工艺。因此，在境内和境外动物源性医疗器械产品注册申报资料中需增加对生产过程中灭活和去除病毒和或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。对这些工艺的去除/灭活病毒有效性的验证，应至少遵循以下原则：1指示病毒的选择首先，需要选择与生产过程中采用的原材料可能含有病毒种类的相关病毒，不能用相关病毒的，要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒；第二，所选择的病毒理化性质应有代表性（病毒大小、核酸类型以及有无包膜），其中至少应包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要尽可能高（病毒滴度一般需1
15、06/mL）。表1列举了已用于病毒清除研究的病毒。这些病毒根据生产工艺研究情况，对物理和/或化学处理具有不同的耐受性。病毒的耐受性与特定的处理方式有关，只有在了解病毒生物特性和生产工艺特定情况下才能使用这些病毒，而且实际结果会随着处理情况的变化而变化。表1 已用于病毒清除研究的病毒举例病毒科属天然宿主基因组囊膜大小(nm）形状耐受性小囊状口腔炎病毒弹状病毒水泡性病毒马牛RNA有70175子弹状低副流感病毒副粘属副粘液病毒多种RNA有100-200多面体/球形低鼠白血病病毒（MulV）逆转录C型肿瘤病毒小鼠RNA有80-110球形低辛德比斯病毒外衣阿尔发病毒人RNA有6070球形低牛滤过性腹泻病毒（BVDV）黄热疫瘟病毒牛RNA有5070多面体/球形低伪狂犬病毒疱疹病毒水痘病毒猪D
