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1、弥漫性血管内凝血 福建医大附属三明第一医院血液科 周建耀 主任医师,弥漫性血管内凝血,概述：是一种在多种较严重疾病基础上发生的,由致病因素激活凝血及纤溶系统，导致全身微血栓形成，凝血因子大量消耗并继发纤溶，引起全身出血及微循环衰竭的临床综合征,弥漫性血管内凝血 (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) 。 本质： DIC是一种广泛的、散在的微血管栓塞症。 主要病理变化：弥漫性毛细血管微血栓形成和继发性 纤维蛋白溶解亢进。 以血液高凝状态为始动和中心发病环节，以广泛出血、微循环衰竭及多脏器功能不全为临床特征。 临床上分急性、亚急性和慢性DIC三类
2、型，多发病突然，进展迅猛，表现复杂，预后凶险。,病因和发病机制,基础疾病 诱发或加重因素 发病机制,（一）易致DIC的基础疾病 临床上多种疾病都可导致DIC的发生，但主要有： 1、严重感染：是DIC最常见最重要的原因。发生率31-40%。常见的有：重症病毒性肝炎、流行性出血热、感染性休克、败血症等。病原体有细菌感染，病毒感染，立克次体感染，其他感染 。 2、恶性肿瘤：发生率为24-34%。常见者为急性白血病、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、绒癌等。 3、病理产科：发生率4-12%。常见于感染性流产、羊水栓塞、过期妊娠、胎盘卒中、胎盘早期剥离。,4、手术创伤：发生率1-5%。多见于大面积烧伤、肢体挤压
3、综合症、胆道手术、器官移植、颅脑手术、麻醉意外等。 5、医源性疾病：发生率高达4-8%，如药物、化疗、放疗、激素（孕激素）、某些生物酶制剂、纤溶酶抑制剂等。 6、全身各系统疾病：胰腺炎，肝功能衰竭，SLE。,DIC 的发病机制,1.血管内皮损伤使其抗凝机制受损 内源性凝血系统激活 2. 组织受损、释放大量组织因子进入血 循环 外源性凝血系统激活 3.血小板或红细胞大量破坏释放出促使凝 血的磷脂等物质血管内凝血 4.继发性纤溶功能亢进。,1、2、3、启动并增强凝血功能，使体内形成广泛性血栓，消耗大量的凝血因子，使血液从高凝状态进入消耗性低凝状态。继发性纤溶本质上是机体的一种代偿机制，但纤溶功能亢
4、进在溶解已形成血栓的同时，纤溶酶又降解多种凝血因子，使凝血因子进一步降低，诱发或加重出血。,DIC的诱发或加重因素,1 单核巨噬细胞系统功能障碍： (重症肝炎，大剂量激素） 2 纤溶活性降低 3 休克和酸中毒： 4 高凝状态：,病理及病理生理,微血栓形成 凝血功能异常 微循环障碍,微血栓形成,微血栓形成是DIC的基本和特异性病理变化，发生部位广泛。主要为纤维蛋白血栓或纤维蛋白血小板血栓。,凝血功能异常（亢进）,1.高凝期为DIC早期改变。 2.消耗性低凝期，血小板及多种凝血因子水平低下，出血倾向显著，PT显著延长。 3.继发性纤溶期，多出现在DIC后期。亦可发生在凝血系统激活的同时，甚至是某些
5、DIC患者的优势病理过程。,毛细血管微血栓形成， 血容量减少， 血管收缩功能失调， 心功能受损等因素造成微循环障碍。,微循环障碍,(三) 根据病理过程以及临床特点，DIC大致可分为三期： 1 高凝血期（微血栓形成期；DIC早期）：该期一般较短暂，临床以血栓形成和微循环衰竭为主，出血不明显。反映凝血酶和纤维蛋白生成以及血小板活化的指标明显异常；CT、PT等凝血试验常缩短或正常，纤维蛋白原增高或正常。 2 消耗性低凝期（DIC中期）：临床以微循环衰竭和出血并存为特点。实验室检查显示血液凝固性减低，有消耗性血小板减少和凝血因子减低的实验证据，也有FDP增高、3P阳性、纤溶酶原降低等纤溶亢进的证据。,
6、继发性纤溶亢进期（DIC晚期）： 临床以广泛出血和脏器功能衰竭为主要表现。实验室检查显示血液凝固性明显降低，CT明显延长甚至不凝，PT明显延长,纤维蛋白原极度减低，血小板重度减少,纤溶酶原显著减低，3P试验转为弱阳性或阴性（FDP仍高）。 由于DIC是一个连续的病理过程，上述三期很难截然分界，必须抓住主要矛盾做相应处置。,（四） 根据原发病情况、起病急缓和临床病情，DIC可分为三型： 1 急性型：数小时至1-2天内发病，病情急剧、凶险，出血、休克、血栓形成等症状明显。多见于急性感染、急性溶血、羊水栓塞、急性创伤和大手术等。 2 亚急性型：数天至数周内发病，病情较急性型缓和，可有静脉或动脉栓塞症
7、状。常见于恶性肿瘤和急性白血病、死胎滞留等。 3 慢性型：起病缓慢，病程经过有时可达数月甚至数年，高凝期明显，出血不严重，可仅见瘀点或瘀斑，易与原发病相混而被忽视。见于妊娠中毒症、结缔组织病、巨大血管瘤、慢性肝病等。,临床表现,（一） 基础疾病的症状和体征 （二）多发性出血倾向 发生率85-100%，出血部位和程度不一，以皮肤粘膜出血最为常见，轻者可仅有出血点，典型者表现为广泛瘀斑或血泡，伤口或注射部位可呈大片瘀斑。重者出现内脏出血，如呕血、黑便、咯血、血尿等，颅内出血是DIC的重要死亡原因。手术切口或穿刺部位持续渗血、分娩和产后出血不止或流出的血液不凝或凝块很小是DIC病人重要而十分常见的特
8、征性表现,（三）微循环衰竭 低血压和休克发生率50-80%。 （四）微血管栓塞 发生率50-75%。表浅部位表现为肢端紫绀、皮肤灶状栓塞性坏死、粘膜的斑片状坏死脱落及溃疡形成；深部组织表现为程度不等的脏器功能不全。 （五）微血管病性溶血 表现为迅速进展的贫血，可伴有黄疸，发生率25%。,诊断标准,临床表现 实验室检查指标,存在易引起DIC的基础疾病 有下列两项以上临床表现： （1）多发性出血倾向特征：自发性、突发性、持续性、广泛性、难治性、 （2）不易用原发病解释的微循环衰竭或休克 (3）多发性微血管栓塞的症状、体征，如皮肤粘膜栓塞性坏死及早期出现的肺、脑、肾脏器功能衰竭 （4）抗凝治疗有效,
9、临床表现,六、实验检查,DIC实验室检查项目繁多。目前越来越复杂，仅择其重要而价值较肯定者介绍： 常用指标有：血小板计数、PT、APTT、Fg、TT、3P、FDP、D-二聚体（D-dimer）,DIC实验检查选择:,通过荟萃分析5个独立的临床研究,其超过900列DIC患者的实验诊断指标,结论指出诊断项目出现异常的概率由高至低分别为: 血小板计数 纤维蛋白降解产物增加 PT延长 APTT延长 纤维蛋白降低,6.1.血小板计数：,血小板（Plt)减少是DIC最常见、最重要的指标、Danus 等认为：非Plt增多症的患者，Plt150109/L、基本上可排除DIC，90%DIC的患者在Plt减少，且
10、为重度减少。 强调Plt减少应动态观察，同时结合功能活化的指标,纤维蛋白降解产物,6.2.鱼精蛋白副凝固试验（3P试验）,鱼精蛋白能与纤维蛋白降解产物（FDP）结合，使纤维蛋白单体（FM）从可溶性FM-FDP复合物分离，进而聚合形成不溶性纤维蛋白。 即：鱼精蛋白+FM-FDP（主要X片段）FM+鱼精蛋白FDP 3P阳性必须同时存FM和FDP（X片段）因此在DIC早期、晚期三P试验呈阴性，早期纤维蛋白单体及FDP含量少。晚期FM消失或减少，FDP中X段进一步分解为Y、D、E，许多学者认为只有碎片X与FM形成的复合物，3P才呈阳性。 在一些非DIC疾病，如恶性肿瘤、肾脏疾病、肝脏疾病、败血症、晚期
11、妊娠及手术、创伤等，因纤维蛋白溶解增强，可致3P试验阳性。,6.3 新近推荐确立DIC的实验室诊断：,6.3.1.促凝物质的激活： 其特征是下列物质在血液中的水平增加而血小板数减少。 凝血酶原碎片1与2（F1+2）； 纤维蛋白肽A与B（FPA/FPB）； 凝血酶-抗凝血酶（TAT）复合物； 可溶性纤维蛋白（SF）。 6.3.2.纤溶激活： 其特征是D二聚体、FDP、纤溶酶-a2抗纤溶酶（PAP）复合物和可溶性纤维蛋白在血液中的水平增加。,6.3.3. D-D二聚体,是纤溶酶水解已交联的纤维蛋白的降解产物，是继发性纤溶亢进的指标， DIC时血浆D-D二聚体明显升高，原发性纤溶症时D-D二聚体不升
12、高， 因此D二聚体是诊断DIC的重要依据，其敏感性与特异性较FDP高，用肝素治疗则D二聚体水平降低。 区分DIC与其他凝血障碍的关键性诊断试验是D-D二聚体试验，它一般只 在DIC、血栓性疾病时升高，但肝病伴感染或癌肿的患者亦可出现D-二聚体试验阳性。,D-D二聚体,D-D二聚体高中度增加对DIC诊断理论上意义较大,但大量临床研究,表明诊断DIC的敏感性90-100%,但特异性很低（仅占37%）. 在ISTH评分系统中使用可溶性纤溶单体(SF)替代D-D二聚体，可以增加诊断的特异性，但检测技术尚不十分成熟,各实验空间检测特异差异很大.,可溶性纤维蛋白单体（SFM）,可溶性纤维蛋白单体（SFM）
13、仅产生于血管内,不会受到局部感染或外伤的影响,故从理论上讲、是DIC中反映凝血酶作用于纤维蛋白原更好的指标。,6.3.5.终末器官的损伤与衰竭：,其特征是血清中的LDH与肌酐的水平增加和血中PH值与PO2的水平降低。,与DIC诊断有关的标记物及其意义,项目 正常参考值 DIC时变化 异常率(%) 备注 TAT （1.450.4）ug/L 升高 92-100 凝血酶激活的 敏感指标之一 F1+2 (0.070.19)mmol/L 升高 90-100 凝血酶原激活 早期指标之一 D-dimer (00.256)mg/L 升高 90-98 交联纤维蛋白的 特异降解产物 FPA 男：(0.1840.6
14、1)ug/L 升高 85-95 纤维蛋白形成 女：(2.241.04)ug/L 升高 前期指标之一 ET （内皮素） 40-60ng/L 升高 90-100 血管内皮损伤的 特异指标之一 TM:Ag 20-35umg/L 升高 85-95 血管内皮损伤 （血栓调节蛋白） 的指标之一,应用原则：,简便快速：DIC检查项目力求简便快捷，一般应在2小时内能出结果的项目为优。 结合临床：目前大多数DIC实验项目尚不具备诊断特异性，因此实验检查结果应密切结合临床，综合分析。 动态观察：多项凝血检测正常值，生理波动范围较大，DIC不同阶段实验检测结果亦有差异，因此动态检测对DIC的诊断更有价值。,主要诊断
15、指标同时有下列三项以上异常 血小板4g/L（白血病及其他恶性肿瘤20mg/L（肝病时FDP60mg/L或D-Dimer水平升高或阳性） PT缩短或延长3秒以上APTT延长或缩短10秒以上,实验室检查指标,（1）纤溶酶原含量及活性降低 （2）AT含量活性及VWF水平下降 （3）血浆VIII：C50%（肝病必备） （4）TAT，F1+2水平升高 （5）PIC浓度升高 （6）血尿FPA水平升高,疑难或特殊病例应有下列一项以上检查异常,（一）、凝血及抑制系统 1、凝血酶原片段1+2（F1+2） F1+2是凝血激活过程中由因子Xa复合物水解凝血酶原而产生的活性多肽片段，是反映凝血酶生成的最敏感和特异的指
16、标，对于pre-DIC的阳性诊断率97%。 该物质血中浓度的增高是DIC 血管内血栓形成的早期诊断指标。虽然也见于恶性肿瘤、严重感染、动静脉血栓、心脑血管梗塞等，但F1+2的增高说明机体处于高凝状态，属于抗凝疗法的适应症。,2、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT） 抗凝血酶（AT-），是人体血浆生理性抑制物中最重要的一种抗凝物质。当体内凝血系统激活导致凝血酶生成增加时，AT-即与凝血酶以1：1摩尔相结合形成TAT，从而使80%的凝血酶灭活，故TAT直接反映凝血酶生成的情况。TAT的检测在preDIC 的诊断中有特别重要的价值，阳性诊断率9598%，敏感性88%，特异性63% , 对抗凝疗法的疗效判断有用 。,3、纤维蛋白肽A（FPA） FPA是凝血酶作用于纤维蛋白原转变成纤维蛋白过程中释放出的一种肽。F1+2反映的是凝血酶生成的量，TAT反映的是AT阻碍凝血酶作用，而FPA则反映凝血酶对纤维蛋白原的作用。FPA对prcDIC的阳性诊断率为89.5%。,5、抗凝血酶（AT） 抗凝血酶是人体血浆生理性抑制物中最重要的一种抗凝物质，它可与凝血酶结合形成TAT，也可与肝素结合，当与肝素结合后，其抗凝
