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1、口服避孕药的发展及应用【关键词】 避孕药；曰服口服避孕药(Oral Contraceptives , 0C)自问世以来,受益妇女已过数亿，因其高效、简便、经济而倍 受青睐，是发达国家主要的避孕方法之一。目前复方口服避孕药 (combined oral contraceptives, COC)使用最广泛，它通过抑 制排卵、改变宫颈黏液性状、改变子宫内膜形态及功能、改变输 卵管功能共同发挥避孕作用。实际应用中的意外妊娠率仅为 0. 00. 4/每百妇女年，是一种高效的避孕方法，特别适合生育能 力较强的年轻妇女使用。1药物避孕的发展大约在4000年前,古埃及人用石榴籽磨成粉，做成蜡丸口服起到 避孕作
2、用。1941年美国化学家Marker发现一种墨西哥薯祯的根 含有高浓度的尚体皂忒,后来被提取成为避孕药的一种带体激素 &,mdash;—孕酮，直至现在仍是生产去氧孕烯(desogestrel) 的原料1。美国生物学家Pincus和美籍华人张觉明等人参与研 究了第一个口服避孕药”，商品名为Enovid-10(含异快诺酮 9. 85 mg,快雌醇甲迷150 μg,相当于105 μg快雌醇)， 从1960年6月在美国上市以来，显示了可靠的避孕效果，很快 在世界范围得到普遍采用。Pincus成为口服避孕药的先驱，并被 认为是避孕药之父。美籍华人张觉明因对避孕药的贡献也被载 入了
3、中国避孕药的研究史册2o三代口服避孕药成分及含量比对：第一代COC： Enovid-10,含 快雌醇甲迷0. 15 mg,异快诺酮9. 85 mg;复方快诺酮片(1/4量), 快雌醇0. 035 mg,含快诺酮0. 6 mg;复方甲地孕酮片(1/4量)， 含快雌醇0. 035 mg,甲地孕酮1. 0 mgo第二代COC：复方左快诺 酮片,焕雌醇0. 03 mg,左焕诺酮0. 15 mgo第三代COC：妈富隆 (Marvelon),含快雌醇0. 03 mg,含去氧孕稀0. 15 mg;敏定偶 (Minulet),含快雌醇0. 03 mg,孕二稀酮0. 075 mg;优思明 (Yasmin),含焕
4、雌醇 0. 03 mg,屈螺酮 3. 0 mg。目前口服COC主要的发展趋势为降低雌、孕激素含量，研制活性 更强的孕激素，同时，生产出不同剂型的避孕药，以达到使用简 便，长效、安全的目的。三代COC,不但减少了雌激素含量，降 低心脑血管意外的发生危险，同时孕激素活性增强，雄激素活性 极弱，故减少了体重增加、瘗疮等副反应3-6 o2笛体激素类避孕药的其他作用COC除有避孕作用外，其非避孕益处也很广泛。对某些妇女来说,非避孕益处在她们选择不同的避孕方法时起了一定的作用，如月 经周期不规律、月经血量较多、痛经和经前期紧张综合征等。高 雄激素血症和功能失调性子宫出血的妇女，服用COC可以明显地 改善症
5、状，降低盆腔炎及异位妊娠发生率，并可预防绝经后骨质 疏松。COC可以降低子宫内膜癌和卵巢上皮癌及结肠直肠癌的风 险9-10,还可以治疗子宫内膜异位症及多囊卵巢综合征 (PCOS) o coc通过抑制排卵，使子宫内膜和异位内膜萎缩，子宫 内膜种植物在妊娠期内会发生蜕膜化、坏死和被再吸收，而coc 可使用药者产生假孕现象，故能用来治疗子宫内膜异位11 0 3雷体激素避孕药的副反应及处理不良反应的发生与避孕药中雌、孕激素种类和剂量有一定关系。 3.1类早孕反应:服药初期约10%女性出现恶心、呕吐、食欲不 振,乏力等类早孕反应，一般不需特殊处理,坚持服药后可消失, 症状较重者可加服维生素B6 10 m
6、g, 3次/d,共35 d。3. 2阴道不规则流血:服药期间出现阴道流血又称突破性出血， 出血常见的原因为漏服、不定时服药、服药方法错误等，个别妇 女体内激素平衡受到避孕药的影响，不能维持子宫内膜的完整性 而导致出血。点滴出血者不需处理，出血较多者可加服雌激素， 或者更换避孕药物。3.3闭经:约1%2%的妇女发生闭经。月经量减少一般不处理。 停药后7 d内月经未来潮应先排除早孕，然后在次日晚开始服下 1个周期避孕药。3个月以上仍未来潮应停药，排除妊娠,等待月 经恢复。如在停药后1个月仍未月经来潮，可采用药物治疗，肌 注黄体酮等，亦可采用雌、孕激素人工周期治疗，必要时进一步 查找闭经原因12 o
7、3.4体重变化：水钠潴留为其主要原因，多出现在服药初期;其次 为食欲增加。由于第一、二代孕激素具有雄激素活性，部分女性 服药后出现食欲亢进，合成代谢增加导致体重增加，新型的低剂 量口服避孕药出现后，因雄激素活性极弱，并不会导致体重增加。 只有少数女性(大约15%)可能会出现体重略微增加。如果伴有浮 肿，应适当采用利尿剂和低盐食物，如果体重不断增加，应停药改 用其他避孕方法13-14 o3.5皮肤问题：约有5%服药妇女在额部、颊部、下腹部出现淡 褐色的色素沉着，停药后可能减轻或消退。高雄激素所导致的座 疮皮肤，服用第三代COC可改善这些现象。4长期应用雷体激素避孕药对机体的影响4.1对代谢的影响
8、:孕激素在低剂量时对糖耐量无影响，剂量较 大则可有糖耐量减低表现。部分妇女的胰岛功能受到影响，出现 糖耐量减低与胰岛素分泌增加有关，在停用后能恢复正常。雌激 素则无这方面影响。因此，对有糖尿病家族史，有糖尿病倾向的 妇女应慎用。COC对脂代谢的作用广受关注。COC中两种激素对脂代谢的影响 是不同的。雌激素可增加总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度 脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水 平。而雌激素作用又可被孕激素所拮抗，其拮抗程度根据孕激素 的结构与剂量而异6。LDL有将胆固醇从血中转移到血管壁的 作用，使血管壁发生病变，而HDL可使血管壁内胆固醇转移至
9、血 内，然后运到肝脏进行分解代谢，故它对血管病变有拮抗作用。 第3代孕激素具有很强的孕激素受体亲和力，而雄激素活性很 低，不会促进动脉粥样硬化，甚至有保护作用15。4. 2对心血管系统的影响:心血管疾病的发生是多种因素共同作 用的结果，单独服用COC不会引起发病危险性明显增高,只有在 某些高危状态下，例如吸烟、肥胖、脂代谢紊乱、高血压以及某 些遗传危险状态如凝血因子V Leiden突变、肾素-血管紧张素 系统中血管紧张素原(AGT)和血管紧张素I转换酶(ACE)基因多 态性等才可能增加心血管疾病的风险。吸烟会使正在服用避孕 药的妇女缺血性脑卒中的发生几率增加2倍，而有高血压病史的 妇女则增加1
10、0倍以上16。患有高血压或吸烟的COC使用者发 生心肌梗死的危险性增加17o Piccinino等报道：年龄与吸烟 两个危险诱因同时存在，心肌梗死发病率则大大增加18 o目前 对于年轻(35岁)，无吸烟、无高血压史或停药期间血压不增高 妇女，使用低剂量的笛体激素避孕药发生心脑血管疾病儿率明显 降低。近年来研究表明雌二醇一定程度上可减少内皮脂质沉积对脂代 谢的作用，从而减少早期动脉粥样硬化的损害。然而动脉粥样硬 化一旦形成，雌激素促进血小板破裂形成凝块，使动脉腔闭塞， 促进血栓形成19-20 o有报道指出：AGT、ACE基因多态性与使 用C0C引起的高血压密切相关。也有实验证实雌激素可以增加血
11、AGT水平，由于AGT是ARS唯一的初始底物，血浆中AGT水平的 高低，直接影响着系统活性的强弱，从而对血压的调节起至关重 要的作用21 o4.3对凝血功能的影响:COC使用者的血浆凝血酶原、凝血因子 vn、训i、ix、x均有不同程度增加，直接导致血液的高凝状态16。 凝血系统活性升高，通过凝血酶活化的纤溶抑制物(TAFI)可以使 纤溶活性下调，从而抵消由COC中雌激素所引起的内源性纤溶活 性增高。使用者的血浆对活化蛋白质C(APC)的抗凝作用可产生 抵抗22 o获得性APC抵抗是静脉血栓形成的独立危险因素,可 使机体处于高凝状态，进而导致静脉血栓(VTE)。目前使用COC对凝血的影响可减少至
12、最小，从而降低栓塞危险, 且停药后可恢复正常23 0长期应用低剂量COC对妇女的凝血系 统有一定的负面影响，Tanis等研究指出，与不使用COC者相比, 使用低剂量COC妇女，静脉血栓发生危险上升36倍24 o Nightingale等的研究表明，口服避孕药妇女静脉血栓发生概率 是39. 4/100 000人年25。在C0C使用者中，吸烟和肥胖(BMD25 kg/m2)会使静脉血栓发生危险上升。Rosing研究显示在第三代 C0C的使用者中,获得性APC抵抗性比第二代C0C的使用者更显 著26 o而APC的抵抗性是深静脉血栓形成的一个重要危险因素 29 o Kemmeren报道在使用第三代C0
13、C的妇女中C0C诱导的纤 溶抑制作用更为明显27,可能是由于C0C中的孕激素能调节由 雌激素诱导的纤溶活性增强，并伴随凝血活化的效应,第三代C0C 所含孕激素的抗凝血活性低，因此,第三代C0C较第二代所致的 静脉血栓危险性增加。Lidegaard认为有静脉栓塞危险因素，如 重度肥胖、静脉曲张、静脉血栓形成的家族史或凝血因子V突变 的妇女，选用第二代C0C较为合适28。4.4对肿瘤的影响：COC对子宫内膜和卵巢有保护作用。使用4 年COC,子宫内膜癌的发病风险降低50%,保护作用起效于用药1 年后，并可持续至停药后20年9;使用12年使子宫内膜癌的危 险降低72%13。短期应用C0C可使上皮性卵
14、巢癌的发病风险降 低40%,如果使用≥10年则可使这种风险降低80%llo现在 使用避孕药的妇女发生乳腺癌的危险有轻微增加(RR=L.24, 95%CI 1. 51. 33),服药5年以上增加20%,并在停药后10年内 危险性逐渐降低。停药10年后，乳腺癌的危险与从未服药的妇女 相同23 o COC可降低结、直肠癌的发生率，随着使用时间的 延长，降低幅度增加29 o是否增加宫颈癌的发生尚有争议。4. 5对子代的影响：近些年，国内外专家也已形成共识，即短效口 服避孕药不致畸，停药后即可考虑妊娠。从优生的角度考虑建议 停药3个月后再受孕，一旦妊娠不需做人工流产。口服C0C者若 准备妊娠,应停
15、药3个月至半年后再受孕30。5展望目前COC发展趋势在于降低雌激素剂量，研制并开发新型孕激 素，发展多相型COC。单纯孕激素短效制剂目前国外已经上市， 优点在于可解除雌激素带来的许多副反应。同时哺乳期专用型制 剂也被广泛研究,研究者们仍希望寻找不经过乳腺进入乳汁的笛 体类激素或是进入乳汁不被婴儿吸收的密体类激素。当前有抗孕 激素作用的米非司酮有发展成为不含雌激素的口服避孕药的可 能性。同时子宫内膜调控因子亦逐步被发现,如能干扰有关因子, 只影响受孕过程而不影响月经周期，那样广大育龄妇女将受益匪 浅。开发出安全、有效、可逆、易用、多种选择的避孕药物 是我们最终的目标，我们将为人类的理性繁衍、科学
16、生殖继续奋 斗。【参考文献】1 黄紫蓉.现代口服避孕药的发展与研制特点J.实用妇 产科杂志，2009, 25(2)： 67.2 康红，夏落.现代曰服避孕药的非避孕益处J.中国计划 生育学杂志，2008, 1： 61.3 翁梨驹，吴尚纯.口服避孕药的发展历史和应用现状J.实 用妇产科杂志,2001, 17(6)： 315.4 乌毓明.第一、二、三代口服避孕药的发展和现状J. 国 计划生育杂志，2002, 6： 375.5 Thomeycroft IH. Evolution of progestins： Focus on the novel progestin drospirenone J. J Reprod Med, 2002, 47 (11 Suppl): 975.6 Kuli
