原料原料药注册法注册法规要求要求与生与生产现场GMP检查要要求与求与实践践 GMP认证高级咨询师GMP2024/9/61原料药注册法规要求 主要议题• •CEP证书申请• •EDMF/ASMF文件编制• •DMF文件编写要求（CTD格式）n n原料药欧美现场检查要求及检查实践2024/9/62原料药注册法规要求 CEP证书申请申请种类• •化学物质• •TSE• •草药/草药制品• •化学+TSE( (如如: :凝胶凝胶, ,动物酯衍生物动物酯衍生物, ,抑肽酶抑肽酶..) ..)2024/9/63原料药注册法规要求 CEP证书申请法规要求• •法令法令2001/83/2001/83/EC and 2001/82/ECEC and 2001/82/ECØØ欧洲药典是强制性的欧洲药典是强制性的ØØ专论和总论专论和总论• •决议决议AP-CSP(AP-CSP(0707) )1 1• •指南注释指南注释( (ICH + CPMP/CVMP)ICH + CPMP/CVMP)• •对原料药要求的总论对原料药要求的总论(CPMP)(CPMP)• •杂质检测杂质检测( (ICHQ3A)ICHQ3A)• •溶剂溶剂( (ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4• •稳定性试验稳定性试验( (ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)• •GMP(ICHQ7)GMP(ICHQ7)• •TSE(CPMP/CVMP)=PhEurgeneraltext5.2.8TSE(CPMP/CVMP)=PhEurgeneraltext5.2.82024/9/64原料药注册法规要求 CEP程序的作用n n用以证明物质质量受到欧洲药典专论+其他可能需要的附加检测（化学CEP或草药CEP）控制；n n确保产品遵循一般专论中关于TSE风险的要求（TSECEP）2024/9/65原料药注册法规要求 CEP程序的历史n n产生于1994年；n n目的：获得有关修订欧洲药典专论的必要性的信息；n n附加获益：促进欧洲的评估集中化；2024/9/66原料药注册法规要求 CEP证书申请注重保密性n nCEPCEP申请文件直接由生产商提供申请文件直接由生产商提供, ,无公开部分无公开部分(≠EDMF)(≠EDMF)n n独立于任何上市申请独立于任何上市申请 n n保存于特定的严格控制的区域保存于特定的严格控制的区域(EDQM)(EDQM)n n在在EDQMEDQM批准的前提下由两个评审员进行评估批准的前提下由两个评审员进行评估n nCEPCEP被所有欧洲药典国家（被所有欧洲药典国家（3636个）及其他国家所采纳（如加拿个）及其他国家所采纳（如加拿大，澳大利亚，新加坡等）大，澳大利亚，新加坡等）n n对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。
对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费2024/9/67原料药注册法规要求 CEP证书申请对于化学品对于化学品CEPCEP证书：证书：n nCEPCEP证书证明给定物质的质量可以得到欧洲药典专论证书证明给定物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制的有效控制- -在必要时应包含增补内容（在在必要时应包含增补内容（在CEPCEP申请中申请中申明）申明）n n该证书不能替代分析证书该证书不能替代分析证书COACOA；；n n该证书不是该证书不是GMPGMP证书；证书；2024/9/68原料药注册法规要求 CEP证书申请对于对于TSETSE产品产品CEPCEP证书：证书：n n证明该物质在降低证明该物质在降低TSETSE风险方面符合风险方面符合EMANfGEMANfG的要求的要求n n它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制；控制；n n它不是一种分析证书它不是一种分析证书COACOA；；n n它不是它不是GMPGMP证书；证书；2024/9/69原料药注册法规要求 CEP证书申请如何申请?n n完整文档:•CTDCTD格式格式n n申请表(声明)n n费用:3000Eurosperdossiern n样品2024/9/610原料药注册法规要求 文件要求CTD CTD 格式格式--2003/01/31--2003/01/31实施实施ICH CTDICH CTD格式格式(5(5modules)modules)----适用于适用于U.S.A., EU, Japan U.S.A., EU, Japan 2024/9/611原料药注册法规要求 CEPCEPCEPCEP申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容n nModule1Module1行政信息行政信息n nModule2CTDModule2CTD总结总结2.1CTD2.1CTD内容目录内容目录2.22.2简介简介2.32.3质量全面总结质量全面总结2.3.S2.3.S原料药原料药n nModule3Module3质量质量3.13.1内容目录内容目录3.23.2数据主体数据主体3.2.S3.2.S原料药原料药2024/9/612原料药注册法规要求 3.2.S.1一般信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3.2杂质3.2.S.4原料药质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装和密闭系统3.2.S.7稳定性试验2024/9/613原料药注册法规要求 CEP申请文件的提交n n1 1份英文（首选）份英文（首选）/ /法文法文n n电子版专家报告（电子版专家报告（M2M2））n n费用费用n n必要的样品必要的样品2024/9/614原料药注册法规要求 CEP申请受理确认和文件审评n n证书秘书处,8天内发出受理通知函。
n n5个月审评得出结论n n如果需要补充信息，申请者需要在6个月内进行回复n n回复将在4个月内进行评估n n采用严格的审查程序，补充信息的要求只提一次2024/9/615原料药注册法规要求 审评结论四种结论—1n nPh.Eur.方法可以完全控制质量n n颁发CEP证书2024/9/616原料药注册法规要求 审评结论四种结论--2n nPh.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量n n颁发CEP证书2024/9/617原料药注册法规要求 审评结论四种结论--3n n不充分n n补充材料:6个月n n授予证书2024/9/618原料药注册法规要求 审评结论四种结论--4n nPh.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致n n拒绝>申诉2024/9/619原料药注册法规要求 更新 1.每5年的例行更新:>6个月2.变更üü通知通知üü小变更小变更üü大变更大变更üü随欧洲药典的更新随欧洲药典的更新2024/9/620原料药注册法规要求 费用New applicationsNew applications Fee (€)Fee (€) Simple certificate (chemical+TSE+herbal product)Simple certificate (chemical+TSE+herbal product)30003000Certificate for chemical purity and sterilityCertificate for chemical purity and sterility60006000Double certificate (chemical+TSE)Double certificate (chemical+TSE)60006000Double certificate (chemical+TSE) covering also sterilityDouble certificate (chemical+TSE) covering also sterility90009000Revisions of certificatesRevisions of certificates Fee (€)Fee (€) Simple notificationSimple notification 500500 Multiple notifications (max 3*)Multiple notifications (max 3*) 10001000 Simple minor revisionSimple minor revision 10001000 Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*)Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*) 15001500 Simple major revisionSimple major revision 15001500 Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*)Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*) 15001500 Consolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notificationConsolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notification 25002500 Quinquennial renewalQuinquennial renewal15001500Evaluation of sterility dataEvaluation of sterility data30003000Technical adviceTechnical advice Fee (€)Fee (€) Request for technical adviceRequest for technical advice 10001000 2024/9/621原料药注册法规要求 目前CEP的关键数据n n>收到4650份CEP申请n n>3140个有效CEPn n>涵盖来自50多个国家的1000个生产地这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订而不断改变2024/9/622原料药注册法规要求 目前CEP生产厂商的分布（2009）n n印度200家-550个CEP；n n中国100家-250个CEP；n n意大利85家-260个CEP；n n德国60家-190个CEP；n n美国60家-100个CEP；2024/9/623原料药注册法规要求 EDMF/ASMF文件编制n n编制依据n n公开部分（申请人部分）n n保密部分（受限部分）n nCTD 格式n n为单一制剂申请，n n重复评审2024/9/624原料药注册法规要求 CEPCEP与与 EDMF/ASMFEDMF/ASMFn n 相同点相同点相同点相同点11．支持性材料，制剂．支持性材料，制剂药药上市申请（上市申请（MAAMAA）；）；22．证明原料药质量；．证明原料药质量；3 3．持有人可以是生产商．持有人可以是生产商, ,贸易商或代理商贸易商或代理商4. 4. 符合原料药符合原料药GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 2024/9/625原料药注册法规要求 CEPCEP与与EDMF/ASMFEDMF/ASMFØØ不同点不同点1.CEP1.CEP只能用于只能用于Ph.Eur.Ph.Eur.收载的原料药收载的原料药EDMFEDMF可以用于所有原料药可以用于所有原料药2.CEPEDQM2.CEPEDQM证书，信息网上可查询证书，信息网上可查询 EDMFEMEA/EDMFEMEA/成员国药管当局成员国药管当局登记号登记号3.CEP3.CEP独立申请独立申请, ,集中评估集中评估EDMFEDMF依附于制剂申请依附于制剂申请 4.CEP4.CEP一个文件一个文件EDMFEDMF两个部分（两个部分（application’spart/restrictedpart)application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM5.CEPEDQM执行现场检查执行现场检查EDMFEDMF制剂商对制剂商对GMPGMP符合性负责，自检符合性负责，自检/ /第三方审计第三方审计2024/9/626原料药注册法规要求 不同申请程序的选择原则 ØØPh.Eur.Ph.Eur.收载的物质收载的物质收载的物质收载的物质, , , , 如如如如: :APIAPI或药用辅料或药用辅料, ,由发酵生产的非由发酵生产的非直接直接基基因产品因产品, ,有有TSETSE风险的产品风险的产品, ,草药及草药制品草药及草药制品. .üüCEP(CEP(首选首选) )üüEDMFEDMF ØØPhPh.Eur..Eur.没有收载的原料药没有收载的原料药没有收载的原料药没有收载的原料药üüEDMFEDMF 2024/9/627原料药注册法规要求 DMF文件编写要求（CTD格式）ØØCTD的背景介绍ØØCTD的组成与区域特点ØØ原料药相关部分的详细介绍2024/9/628原料药注册法规要求 CTD的背景介绍• •什么是什么是什么是什么是CTDCTD? ?• •CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofCommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)PharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通人用药品注册通用技术文件；用技术文件； • •目的：目的：目的：目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；意见；• •范围：范围：范围：范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；接受这个格式；2024/9/629原料药注册法规要求 CTD的范围 新化学物质新化学物质 新生物制品新生物制品 新用途新用途 新剂型新剂型 新用药途径新用药途径 非专利药非专利药非处方药非处方药EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括不包括不包括* 血液制品例外血液制品例外2024/9/630原料药注册法规要求 CTD的排版要求n nCTDCTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTDCTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。
的整体结构，以利于审查内容和快速查找n n纸张大小：欧洲和日本，纸张大小：欧洲和日本，A4;A4;美国美国letterletter纸（纸（ 8.5×8.5×11``11``））文档和表格应留出余地，以方便在文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印左手纸张上打印左手边空白部分应保证装订不受影响边空白部分应保证装订不受影响n n字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用描述性文档采用TimeNewRoman,12TimeNewRoman,12的字符n n缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义n n每页必须有编号页码每页必须有编号页码 2024/9/631原料药注册法规要求 总目录1.1M1目录目录或或 总目录总目录,包括包括 M12.1CTD总目录总目录(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目录目录4.1M4目录目录5.1M5目录目录2024/9/632原料药注册法规要求 编号系统1.0区域管理信息区域管理信息1.1M1目录或总目录目录或总目录, 包括包括M12.1CTD目录目录 (Mod 2,3,4,5)2.2引言引言2.3质量概述质量概述2.4非临床研究回顾非临床研究回顾2.5临床研究回顾临床研究回顾2.7临床研究总结临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结非临床研究的文字及表格总结Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0质量质量非临床研究报告非临床研究报告 临床研究报告临床研究报告 Module 22024/9/633原料药注册法规要求 申请文件的构成n n模块1：行政信息和法规信息n n本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。
2024/9/634原料药注册法规要求 模块2部分n n模块2 CTD文件综述n n本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件2024/9/635原料药注册法规要求 编号系统编号系统: :M2M22024/9/636原料药注册法规要求 编号系统编号系统: :M2M2（续）（续）2024/9/637原料药注册法规要求 模块3ØØ模块3：质量部分ØØ提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息2024/9/638原料药注册法规要求 模块M32024/9/639原料药注册法规要求 模块4n n模块4：非临床研究报告n n提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容2024/9/640原料药注册法规要求 模块5n n模块5：临床研究报告n n提供制剂在临床实验方面的内容2024/9/641原料药注册法规要求 模块52024/9/642原料药注册法规要求 原料药部分的详细介绍n nM1:行政信息n nM2:专家报告n nM3:质量信息2024/9/643原料药注册法规要求 美国DMF文件M1要求n n对于美国DMF文件，模块1的要求应包括（（1 1））COVERLETTER(COVERLETTER(首页）首页）（（2 2））STATEMENTOFCOMMITMENT(STATEMENTOFCOMMITMENT(声明信）声明信）（（3 3））AdministrativePageAdministrativePage（行政信息）（行政信息） （（4 4））USAgentAppointmentLetterUSAgentAppointmentLetter（美国代理人的指定）（美国代理人的指定）（（5 5））LetterofAuthorizationLetterofAuthorization（授权信）（授权信） （（6 6））HolderNameTransferLetterHolderNameTransferLetter（证书持有人转移）（证书持有人转移）（（7 7）） NewHolderAcceptanceLetterNewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（新持有人的接受函）（（8 8））REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMFREQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（（DMFDMF的取消与关的取消与关闭）闭）（（9 9）） PatentstatementPatentstatement（专利声明）（专利声明）2024/9/644原料药注册法规要求 欧洲CEP申请的M1要求n n欧洲欧洲CEPCEP证书申请：证书申请：n n（（1 1）申请表）申请表n n（（2 2））letterofAuthorisationletterofAuthorisation（授权信）（授权信）n n（（3 3））declarationincaseswherethemanufacturerisnotthedeclarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitabilityintendedholderofaCertificateofSuitability（证书持有人与生（证书持有人与生产商不同的声明信）产商不同的声明信）n n（（4 4）） letterofdeclarationofwillingnesstobeinspectedletterofdeclarationofwillingnesstobeinspected （愿（愿意接受检查的声明）意接受检查的声明）n n（（5 5））declarationontheuseofsubstancesofanimal/humandeclarationontheuseofsubstancesofanimal/humanoriginorigin（（TSETSE风险的声明）风险的声明）n n（（6 6））letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbyletterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQMtheEDQM（愿意提供样品的声明）（愿意提供样品的声明）2024/9/645原料药注册法规要求 模块M2：质量综述n n2.3.S.12.3.S.1基本信息基本信息基本信息基本信息n n2.3.S.1.12.3.S.1.1药品名称药品名称n n2.3.S.1.22.3.S.1.2结构结构n n2.3.S.1.32.3.S.1.3理化性质理化性质n n2.3.S.22.3.S.2生产信息生产信息生产信息生产信息n n2.3.S.2.12.3.S.2.1生产商生产商n n2.3.S.2.22.3.S.2.2生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制2024/9/646原料药注册法规要求 模块M2：质量综述n n2.3.S.2.3 物料控制n n2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制 n n2.3.S.2.5 工艺验证和评价 n n2.3.S.2.6 生产工艺的开发2024/9/647原料药注册法规要求 模块M2：质量综述n n2.3.S.3.2.3.S.3. 结构确证结构确证结构确证结构确证n n2.3.S.3.12.3.S.3.1结构和理化性质结构和理化性质n n2.3.S.3.22.3.S.3.2杂质杂质n n2.3.S.42.3.S.4原料药的控制原料药的控制原料药的控制原料药的控制n n2.3.S.4.12.3.S.4.1质量标准质量标准 n n2.3.S.4.22.3.S.4.2分析方法分析方法n n2.3.S.4.32.3.S.4.3分析方法的验证分析方法的验证2024/9/648原料药注册法规要求 模块M2：质量综述n n2.3.S.4.4批检验报告n n2.3.S.4.5质量标准制定依据n n2.3.S.5对照品n n2.3.S.6包装材料和容器包装材料和容器n n2.3.S.7稳定性稳定性n n2.3.S.7.1稳定性总结n n2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案n n2.3.S.7.3稳定性数据总结2024/9/649原料药注册法规要求 模块2n n欧洲CEP证书申请模块2n n按照欧洲EDQM的要求，关于CEP申请有对于模块2的专家报告的编写模板，具体要求每一项内容。
2024/9/650原料药注册法规要求 模块3：质量部分n n3.13.1目录目录n n3.2.SDRUGSUBSTANCE3.2.SDRUGSUBSTANCE原料药原料药n n3.2.S.1GeneralInformation3.2.S.1GeneralInformation一般信息一般信息n n3.2.S.1.13.2.S.1.1命名命名n n3.2.S.1.23.2.S.1.2化学结构化学结构n n3.2.S.1.33.2.S.1.3一般特性一般特性2024/9/651原料药注册法规要求 模块3：质量部分n n3.2.S.2.13.2.S.2.1生产商生产商生产商生产商n n●●生产商生产商生产商生产商n n名称名称: : 地址地址: : 邮编邮编: : : : : : 电子邮件电子邮件: :网址：网址：n n●●DMFDMF持有人持有人持有人持有人n n名称名称: : 地址地址: : 邮编邮编: : : : : : 电子邮件电子邮件: :网址：网址：n n●●生产地址生产地址生产地址生产地址n n名称名称: : 地址地址: : 邮编邮编: : : : : : 电子邮件电子邮件: :网址：网址：2024/9/652原料药注册法规要求 模块3：质量部分•3.2.S.2.23.2.S.2.2生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述•3.2.S.2.33.2.S.2.3物料控制物料控制物料控制物料控制• •3.2.S.2.43.2.S.2.4关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制•3.2.S.2.53.2.S.2.5工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证•3.2.S.2.63.2.S.2.6生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制2024/9/653原料药注册法规要求 模块3：质量部分n n3.2.S.33.2.S.3结构表征结构表征结构表征结构表征n n3.2.S.3.13.2.S.3.1结构表征和其他特性结构表征和其他特性结构表征和其他特性结构表征和其他特性n n3.2.S.3.23.2.S.3.2杂质杂质杂质杂质n n无机杂质无机杂质无机杂质无机杂质n n有机杂质有机杂质有机杂质有机杂质n n 遗传毒性杂质遗传毒性杂质n n 2024/9/654原料药注册法规要求 模块3：质量部分n n残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂n nICH1ICH1类溶剂：苯等类溶剂：苯等类溶剂：苯等类溶剂：苯等n nICH2ICH2类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（3000ppm3000ppm）；）；）；）；n nICH3ICH3类溶剂：乙醇。
类溶剂：乙醇类溶剂：乙醇类溶剂：乙醇 2024/9/655原料药注册法规要求 模块3：质量部分n n3.2.S.43.2.S.4原料药控制原料药控制原料药控制原料药控制n n3.2.S.4.13.2.S.4.1质量标准质量标准质量标准质量标准n n3.2.S.4.23.2.S.4.2分析方法分析方法分析方法分析方法n n3.2.S.4.33.2.S.4.3分析方法验分析方法验分析方法验分析方法验n n3.2.S.4.43.2.S.4.4批分析报告批分析报告批分析报告批分析报告n n3.2.S.4.53.2.S.4.5质量标准合理性分析质量标准合理性分析质量标准合理性分析质量标准合理性分析2024/9/656原料药注册法规要求 模块3：质量部分n n3.2.S.5对照品对照品n n对照品的信息n n3.2.S.6包装容器和密封方式包装容器和密封方式n n包装密封系统的描述提供包材的质量标准和检查方法2024/9/657原料药注册法规要求 模块3：质量部分n n3.2.S.73.2.S.7稳定性实验稳定性实验稳定性实验稳定性实验n n3.2.S.7.13.2.S.7.1稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论n n包括实验条件和具体方法。
包括实验条件和具体方法ICHQ1ICHQ1n n3.2.S.7.23.2.S.7.2申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证n n3.2.S.7.33.2.S.7.3稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表n n稳定性实验分析方法及必要的验证稳定性实验分析方法及必要的验证n n稳定性实验结果稳定性实验结果 2024/9/658原料药注册法规要求 原料原料药现场检查药现场检查要求要求及及检查实检查实践践2024/9/659原料药注册法规要求 主要议题ØØ现场检查的程序ØØ现场检查的检查重点与检查实践ØØ现场检查的常见问题2024/9/660原料药注册法规要求 FDA对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查：Q7用于活性药物成分(原料药)的GMP指南GuidanceforIndustryQ7GoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients2024/9/661原料药注册法规要求 FDA对原料药检查的依据n n对于无菌原料药无菌部分－－除菌过滤后 Current GoodManufacturingPractice（cGMP）. 发表在联邦法规（CodeofFederalRegulations)的第210和第211条款中.2024/9/662原料药注册法规要求 欧洲EDQM对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查： Q7Q7用于活性药物成分用于活性药物成分( (原料药原料药) )的的GMPGMP指南指南EUGMPEUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4EuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforGoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterialsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials2024/9/663原料药注册法规要求 欧洲EDQM对原料药检查的依据n n对于无菌原料药无菌部分－－除菌过滤后 EUGMP附录12024/9/664原料药注册法规要求 检查组成员• •美国美国FDA现场检查：现场检查：1 1或或2 2名检查员，名检查员，4-54-5天天 FDA每次派一位检查官到我国原料药厂进行2 － 3日的检查。
近年来，改为每次派两人 (一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家)到药厂进行4 － 5日的检查预备会议 约2－3小时现场检查 约2.5－3日文件检查 约1－1.5日总结会议 约半天2024/9/665原料药注册法规要求 检查组成员• •欧洲欧洲EDQM现场检查：现场检查：• •欧洲药典成员国内的检查：欧洲药典成员国内的检查：2 2名名PhEurPhEur成员国检查员成员国检查员+1+1名被检查者所在名被检查者所在国检查员国检查员• •非欧洲药典成员国的检查：非欧洲药典成员国的检查：1 1或或2 2名名PhEurPhEur成员国检查员成员国检查员+ +被检查者所在国地被检查者所在国地方检查员（邀请参加）方检查员（邀请参加）• •1 1名名EDQMEDQM证书处官员证书处官员2024/9/666原料药注册法规要求 检查时流程重大缺陷中止或取消证书通知相关部门现场检查书面通知确认安排确认行程递交SMF检查日程和文件实施检查宣读检查发现确认整改/正式缺陷信授予证明信通过2024/9/667原料药注册法规要求 执行检查（首次会议）n n第一天首次会议第一天首次会议n n检查官陈述检查范围和目的检查官陈述检查范围和目的n n企业进行公司整体介绍（企业进行公司整体介绍（1515分钟）分钟）n n－公司总体情况公司，包括历史沿革；－公司总体情况公司，包括历史沿革；n n－公司－公司GMPGMP方面取得的成绩；方面取得的成绩；n n－被检查产品的相关信息；－被检查产品的相关信息；n n确定检查的日程和安排确定检查的日程和安排2024/9/668原料药注册法规要求 执行检查n n现场检查（物料仓库，公用设施，溶剂回收，生产一般区，洁净区，实验室）n n检查员现场信息的收集方式n na) 记录“日志”（笔记本）n nb) 照片（人员、设备等）n nc) 文件副本2024/9/669原料药注册法规要求 执行检查（末次会议）n n最后一天结束会议（检查员内部碰头会）最后一天结束会议（检查员内部碰头会）n n检查员将宣布检查缺陷；检查员将宣布检查缺陷；n n公司可就不能接受的提法提出异议和解释公司可就不能接受的提法提出异议和解释,,在双方取在双方取得一致意见后，公司作出接受检查结果的表态。
得一致意见后，公司作出接受检查结果的表态n n检查官的正式书面报告将在检查结束后检查官的正式书面报告将在检查结束后6 6周内提供给厂周内提供给厂方，后要求厂方提供整改报告方，后要求厂方提供整改报告2024/9/670原料药注册法规要求 检查重点ØØ与ICHQ7的符合性/EUGMP指南partIIØØ与CEP申请文件的符合性ØØ与CGMP的符合性，ØØ与申报DMF文件的一致性2024/9/671原料药注册法规要求 FDA系统检查法n n对于API，FDA现场检查按照7356.002F（API PROCESS INSPECTION)指南执行现场检查n n六大系统包括：n n质量系统，厂房设施与设备系统，物料管理系统，生产系统，包装与贴签系统，实验室控制系统2024/9/672原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（1 1））n n产品质量回顾（至少每年一次）产品质量回顾（至少每年一次）1)SOP与具体内容的逐项对比检查；与具体内容的逐项对比检查；2）对于具体的变更的回顾，核对变更记录对于具体的变更的回顾，核对变更记录3）检查）检查回顾是否彻底，调查是否充分，是否回顾是否彻底，调查是否充分，是否有最终的结论有最终的结论2024/9/673原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（2 2））n n投诉审查（质量与物料）投诉审查（质量与物料）1）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；2）相应品种投诉少，其它品种的审查；）相应品种投诉少，其它品种的审查；3）根据台帐，）根据台帐，SOP查具体的处理记录；查具体的处理记录；4）投诉）投诉SOP中的调查，解决的时间规定；中的调查，解决的时间规定；5）现场取证和解决问题的相关记录检查；）现场取证和解决问题的相关记录检查；2024/9/674原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（3 3））n n偏差处理偏差处理1）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；2）稳定性实验失败的处理；）稳定性实验失败的处理；3）出现偏差后的整改和预防性措施（）出现偏差后的整改和预防性措施（CAPA)4）明确责任人，跟踪偏差完成。
明确责任人，跟踪偏差完成2024/9/675原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（4 4））n n变更控制变更控制1）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控制；控制；2）变更后的评估，记录，培训，跟踪变更后的评估，记录，培训，跟踪3）已经发生变化，没有履行变更控制程序）已经发生变化，没有履行变更控制程序4）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；文件的变更等情况的重视；文件的变更等情况的重视；2024/9/676原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（5 5））n n重加工重加工/返工返工1）检查确定的返工工艺；）检查确定的返工工艺；2）实际是否发生返工；）实际是否发生返工；3）重加工是否出现；）重加工是否出现；4）结合退货成品的处理；）结合退货成品的处理；2024/9/677原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（6 6））n n退货与销毁退货与销毁1）检查物料仓库，退货的位置，记录，）检查物料仓库，退货的位置，记录，销毁记录；销毁记录；2）成品的投诉后的退货处理；）成品的投诉后的退货处理；2024/9/678原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（7 7））n n不合格品管理不合格品管理1）不合格物料；）不合格物料；2）不合格中间体；）不合格中间体；3）不合格成品；）不合格成品；4）与投诉，退货，召回，返工的结合检查。
与投诉，退货，召回，返工的结合检查2024/9/679原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（8 8））n n培训培训/QU人员资格确认人员资格确认1）人员的职责以及人员资格的文件规定，特别）人员的职责以及人员资格的文件规定，特别是是QA人员；人员；2）培训）培训SOP中关于中关于GMP的内容要求（每年持续）的内容要求（每年持续），相应记录中，相应记录中GMP培训；培训；3）特定操作培训；）特定操作培训；4）培训每年的逐步增加；）培训每年的逐步增加；5）各种变更后的培训各种变更后的培训2024/9/680原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（9 9））n n自检自检1）自检的依据，时间和计划；）自检的依据，时间和计划；2）自检）自检SOP及自检人员的培训；及自检人员的培训；3）交叉自检；）交叉自检；4）自检的整改与）自检的整改与CAPA；；2024/9/681原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（1010））n n风险管理风险管理1）风险的相应）风险的相应SOP；；2）风险分析报告；）风险分析报告；2024/9/682原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（1111））n n物料，中间产品，成品的放行物料，中间产品，成品的放行1）放行的）放行的SOP；；2）放行人员的确定与职责；）放行人员的确定与职责；3）放行人员的委托函）放行人员的委托函2024/9/683原料药注册法规要求 质量系统－必查内容（必查内容（1212））n n成品召回成品召回1）召回的）召回的SOP；；2）模拟召回记录；）模拟召回记录；2024/9/684原料药注册法规要求 物料系统－检查重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确认 n n起始物料，容器的标识起始物料，容器的标识 n n储存条件储存条件 （温湿度控制，防虫鼠）（温湿度控制，防虫鼠）n n所有所有APIs和物料的储存，包括已返工物料，在和物料的储存，包括已返工物料，在待验状态下直到经检验或测试并准予放行待验状态下直到经检验或测试并准予放行 n n代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对照方法并与质量标准相对照 2024/9/685原料药注册法规要求 物料系统－检查重点（2）n n关键物料供应商的评价系统关键物料供应商的评价系统n n起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判断为不合格断为不合格n n起始物料，中间体或容器的复验起始物料，中间体或容器的复验/复检复检n n物料、容器先进先出的原则物料、容器先进先出的原则n n不合格物料的隔离和及时处理不合格物料的隔离和及时处理n n容器和密封物不应释放，起反应或吸附容器和密封物不应释放，起反应或吸附2024/9/686原料药注册法规要求 物料系统－检查重点（3）n n执行变更的控制系统执行变更的控制系统 n nAPI的批销售记录的批销售记录 n n任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）量系统内） n n计算机化或自动化工艺的确认计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全性验证和安全性 n n用于用于API生产的工艺用水是否适用，包括水系生产的工艺用水是否适用，包括水系统设计，维护，验证和运行统设计，维护，验证和运行 2024/9/687原料药注册法规要求 物料系统－检查重点（4）n n用于用于API生产的工艺用气体是否适用（例如用生产的工艺用气体是否适用（例如用来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，维护，验证和运行维护，验证和运行 2024/9/688原料药注册法规要求 物料系统n n仓库现场检查：n n1. 1.防鼠设施；防鼠设施；n n2. 2.初验和取样问题，取样初验和取样问题，取样SOPSOP；；n n3. 3.产品的出入库产品的出入库loglog；；n n4. 4.关于取样证的核对；关于取样证的核对；2024/9/689原料药注册法规要求 物料系统n n仓库现场（续前）：仓库现场（续前）：n n1. 1.看各仓库的温度计的位置和具体温度标准，查校验的合格证；看各仓库的温度计的位置和具体温度标准，查校验的合格证；n n2. 2.看物料标签是否有储存特殊要求的物料，仓库的温度分布图；看物料标签是否有储存特殊要求的物料，仓库的温度分布图；n n3. 3.记录成品批号，原料批号，查产品的记录成品批号，原料批号，查产品的COACOA；；n n4. 4.取样间，清洁问题，位置问题；取样间，清洁问题，位置问题；n n5. 5.不合格品库的位置；不合格品库的位置；n n6. 6.取样工具的位置，维保，清洁问题；取样工具的位置，维保，清洁问题；n n7. 7.提供近期的各仓库的温度记录；提供近期的各仓库的温度记录；n n8. 8.仓库的卫生；仓库的卫生；2024/9/690原料药注册法规要求 物料系统n n溶剂储存；n n溶剂回收系统；n n回收溶剂的批号，COA，质量标准，使用位置；n n过滤器上的压力表的检查，n n溶剂分装，清洁SOP；n n产品批号，尾料批号；2024/9/691原料药注册法规要求 厂房设施与设备系统－检查重点（1）n n设施系统设施系统•清洁和维护清洁和维护清洁和维护清洁和维护•设施布局，防止交叉污染的人流和物流设施布局，防止交叉污染的人流和物流设施布局，防止交叉污染的人流和物流设施布局，防止交叉污染的人流和物流 •用于高致敏物料（如青霉素，用于高致敏物料（如青霉素，用于高致敏物料（如青霉素，用于高致敏物料（如青霉素，β-β-内酰胺类，类固醇内酰胺类，类固醇内酰胺类，类固醇内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控制制制制 2024/9/692原料药注册法规要求 厂房设施与设备系统－检查重点（2）•公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节应进行确认并进行恰当的监测及空气调节应进行确认并进行恰当的监测及空气调节应进行确认并进行恰当的监测及空气调节应进行确认并进行恰当的监测•照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施 •执行变更的控制系统执行变更的控制系统执行变更的控制系统执行变更的控制系统 •厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用洁和消毒剂的使用洁和消毒剂的使用洁和消毒剂的使用 •培训和人员资格确认培训和人员资格确认培训和人员资格确认培训和人员资格确认2024/9/693原料药注册法规要求 厂房设施与设备系统－检查重点（3）n n设备系统设备系统•适宜的设备安装，运行，性能确认适宜的设备安装，运行，性能确认适宜的设备安装，运行，性能确认适宜的设备安装，运行，性能确认 •符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的位置位置位置位置 •在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者吸收物料而改变物料质量吸收物料而改变物料质量吸收物料而改变物料质量吸收物料而改变物料质量 •设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应进行适当的标识进行适当的标识进行适当的标识进行适当的标识 2024/9/694原料药注册法规要求 厂房设施与设备系统－检查重点（4）•与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终的剂）不应与起始物料，中间体，最终的剂）不应与起始物料，中间体，最终的剂）不应与起始物料，中间体，最终的APIsAPIs以及容以及容以及容以及容器接触器接触器接触器接触 •应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平按科学方法建立的恰当的水平按科学方法建立的恰当的水平按科学方法建立的恰当的水平 •设备确认，校准和维护，包括计算机确认设备确认，校准和维护，包括计算机确认设备确认，校准和维护，包括计算机确认设备确认，校准和维护，包括计算机确认/ /验证和安验证和安验证和安验证和安全全全全2024/9/695原料药注册法规要求 厂房设施与设备系统－检查重点（5）•用可追溯到已检定标准的标准来进行校验用可追溯到已检定标准的标准来进行校验用可追溯到已检定标准的标准来进行校验用可追溯到已检定标准的标准来进行校验 •设备发生变更时的控制系统设备发生变更时的控制系统设备发生变更时的控制系统设备发生变更时的控制系统 •任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）统内）统内）统内） •培训和人员资格确认培训和人员资格确认培训和人员资格确认培训和人员资格确认2024/9/696原料药注册法规要求 公用工程系统n n饮用水系统：储罐，清洁记录，检验报告；饮用水系统：储罐，清洁记录，检验报告；n n纯化水系统：纯化水系统：n n1. 1.系统验证；系统验证；n n2. 2.系统安装；平面系统介绍；系统安装；平面系统介绍；n n3. 3.质量标准和分析方法；质量标准和分析方法；n n4. 4.系统的清洁与消毒；系统的清洁与消毒；n n5. 5.系统的取样点位置和盲管，排空点；系统的取样点位置和盲管，排空点；n n6. 6.过去过去6 6个月的纯化水的趋势分析报告；个月的纯化水的趋势分析报告；n n7. 7.取样取样SOPSOP；；2024/9/697原料药注册法规要求 公用工程系统n n空调系统：n n1.洁净空气的标准；n n2.系统图；n n3.控制要求；n n4.空调系统验证；n n5.系统监控；n n压缩空气系统：质量标准，终端过滤n n无菌空气系统2024/9/698原料药注册法规要求 生产系统－检查重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确认n n生产工艺规程建立与执行生产工艺规程建立与执行n n工艺变更的控制工艺变更的控制n n关键操作的明确和控制关键操作的明确和控制n n关键偏差的记录与调查关键偏差的记录与调查n n实际收率与理论收率的比较实际收率与理论收率的比较n n对于特定生产步骤的生产时限要求对于特定生产步骤的生产时限要求2024/9/699原料药注册法规要求 生产系统－检查重点（2）n n中间体和原料药的质量标准合理性中间体和原料药的质量标准合理性n n过程控制的执行和记录过程控制的执行和记录n n过程取样的控制过程取样的控制n n母液回收，批准的规程，确定的质量标准母液回收，批准的规程，确定的质量标准n n溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验用和与原有溶剂混合前的检验n n多功能的设备预防交叉污染的措施多功能的设备预防交叉污染的措施2024/9/6100原料药注册法规要求 生产系统－检查重点（3）n n工艺验证，包括计算机系统工艺验证，包括计算机系统n n批生产记录批生产记录n n任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统中涵盖）中涵盖）2024/9/6101原料药注册法规要求 生产现场n n系统和设备专用的问题；n n生产现场全部内容，与申报文件中工艺描述对照检查现场；n n现场设备的清洁问题；n n设备的维保记录；n n备品备件的位置（过滤袋）；n n现场的管理问题；2024/9/6102原料药注册法规要求 生产现场n n洁净区n n1.物料传递问题；n n2.洁净度要求；n n3.更衣程序，现场操作；n n4.物料的开口和污染的防护；n n5.干燥设备的检查；n n6.粉碎设备检查；n n7.清洁间检查；2024/9/6103原料药注册法规要求 包装与贴签系统－检查重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确认n n包装和贴签的变更控制包装和贴签的变更控制n n标签的储存（待验问题）标签的储存（待验问题）n n不同不同API使用的，外观相似的标签的管理使用的，外观相似的标签的管理n n包装的记录，包括标签的样张包装的记录，包括标签的样张n n标签的控制，使用标签与法定标签的比较标签的控制，使用标签与法定标签的比较n n贴签后的成品的最终检查贴签后的成品的最终检查2024/9/6104原料药注册法规要求 包装与贴签系统－检查重点（2）n n进厂标签的检查进厂标签的检查n n标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余数量标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余数量与发放数量的比较与发放数量的比较n n不同批次产品同时包装的控制不同批次产品同时包装的控制n n标签上的有效期和复验期标签上的有效期和复验期n n包装操作的验证包装操作的验证n n任何偏差的记录任何偏差的记录2024/9/6105原料药注册法规要求 实验室控制系统－检查重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确认n n实验室的设备，仪器管理实验室的设备，仪器管理n n分析仪器和设备的计量与维保分析仪器和设备的计量与维保n n计算机系统的验证计算机系统的验证n n标准品标准品n n分析方法验证，色谱系统的系统适用性分析方法验证，色谱系统的系统适用性n n取样及样品的管理取样及样品的管理2024/9/6106原料药注册法规要求 实验室控制系统－检查重点（2）n n任何偏差的记录；任何偏差的记录；n n完整的分析记录，分析结果总结完整的分析记录，分析结果总结n nOOS结果的处理结果的处理n n杂质研究杂质研究n n稳定性实验稳定性实验n n微生物限度检查管理微生物限度检查管理2024/9/6107原料药注册法规要求 文件检查n n批生产记录；n n验证主计划；n n工艺验证报告；n n偏差报告；n n变更报告；n n投诉处理记录；n n不合格品的处理SOP，记录；2024/9/6108原料药注册法规要求 文件检查n n现场记录的原料，中间体，成品的批号的COA；n n批号的编制SOP，包括尾料；n n自检SOP；n n成品放行程序；n n饮用水的COA；n n关键设备的确认（验证）；n n设备清洁验证2024/9/6109原料药注册法规要求 文件检查n n原料取样SOP，水取样SOP；n n母液处理的SOP；n n纯化水质量标准，检验SOP；n n微生物检验SOP;（沉降菌的测定，取样）n nOOS调查SOP，记录；n n空气过滤器使用，维护记录；n n压缩空气的确认；2024/9/6110原料药注册法规要求 文件审查n n灭菌锅的SOP与验证；n n培养基灵敏度实验的SOP，记录；n n包材质量标准；n n预防性维保内容；n n年度培训计划，培训记录，培训时间询问；n n内包材的检验报告和质量标准；n n润滑油的报告（食用级的证明），；2024/9/6111原料药注册法规要求 质量系统常见问题““没没有有建建立立改改正正和和预预防防措措施施的的(Corrective and preventive actions CAPA)规规程程，，用用以以调调查查涉涉及及产品、生产工艺和质量体系发生偏差的原因。
产品、生产工艺和质量体系发生偏差的原因2024/9/6112原料药注册法规要求 质量系统常见问题n n软软件件变变更更控控制制报报告告中中多多处处文文本本更更正正是是以以涂涂改改液液更更正正的的方方式式进进行行而而非非以以划划去去原原文文内内容容并并对对更更正正内内容容的的签签名名（（印印章章））的的方方式式并并且且，，对对此此修修改改没有任何书面解释没有任何书面解释2024/9/6113原料药注册法规要求 质量系统常见问题n n没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印章进行控制章进行控制n n人员签字的真实性人员签字的真实性2024/9/6114原料药注册法规要求 质量系统常见问题n n员员工工培培训训的的书书面面规规程程并并没没涉涉及及针针对对特特定定工工作作、、特殊的基础培训的内容特殊的基础培训的内容n n检检查查发发现现许许多多生生产产问问题题源源于于操操作作错错误误，，为为此此企企业业对对员员工工进进行行了了再再培培训训并并没没有有说说明明人人员员再再培培训情况，也没有再培训的相关记录训情况，也没有再培训的相关记录n n培训记录不全培训记录不全。
2024/9/6115原料药注册法规要求 厂房设施与设备系统（常见问题）n n洗手设施，没有热水（冬季检查）；洗手设施，没有热水（冬季检查）；n n设备和管路的标识不明确；设备和管路的标识不明确；n n非专用设备：没有清洗验证；非专用设备：没有清洗验证；n n专用设备：没有清洗效果验证；专用设备：没有清洗效果验证；n n没有设备（包括计算机）验证（特别是热合包没有设备（包括计算机）验证（特别是热合包装设备）；装设备）；n n高效过滤器的编号没有标明；高效过滤器的编号没有标明；2024/9/6116原料药注册法规要求 物料管理－常见问题1.1.物料缺少合格证；物料缺少合格证；物料缺少合格证；物料缺少合格证；2.2.原材料没有制造商或供应商的任何标签原材料没有制造商或供应商的任何标签原材料没有制造商或供应商的任何标签原材料没有制造商或供应商的任何标签( (例如例如例如例如: :黄豆黄豆黄豆黄豆粉粉粉粉, ,玉米浆及氢氧化钠玉米浆及氢氧化钠玉米浆及氢氧化钠玉米浆及氢氧化钠). ).3.3.入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料是从入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料是从入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料是从入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料是从单个批还是多个批提供给药厂的单个批还是多个批提供给药厂的单个批还是多个批提供给药厂的单个批还是多个批提供给药厂的( (例如例如例如例如: :玉米浆玉米浆玉米浆玉米浆, ,碳碳碳碳酸钙酸钙酸钙酸钙). ).4.4.入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的. .5.5.QAQA向仓库发放待检验向仓库发放待检验向仓库发放待检验向仓库发放待检验, ,合格及不合格的标签合格及不合格的标签合格及不合格的标签合格及不合格的标签. .对发放对发放对发放对发放的标签的数量没有进行控制的标签的数量没有进行控制的标签的数量没有进行控制的标签的数量没有进行控制. .2024/9/6117原料药注册法规要求 生产系统－常见问题n n批生产记录不完整；（操作者和核对者都只是批生产记录不完整；（操作者和核对者都只是在记录的每页底部签一次名在记录的每页底部签一次名,而没有在每一个操而没有在每一个操作步骤后签名）作步骤后签名）n n批生产记录与批生产记录与DMF不符合；不符合；n n收率超出范围的偏差调查，收率范围过大；收率超出范围的偏差调查，收率范围过大；2024/9/6118原料药注册法规要求 实验室控制系统－常见问题n n取样和样品的管理不规范；取样和样品的管理不规范；n nOOS的处理调查不充分，确定为人员因素，对的处理调查不充分，确定为人员因素，对人员的培训没有记录；人员的培训没有记录；n n培养基没有做灵敏度实验；培养基没有做灵敏度实验；n n成品采用非成品采用非USP的方法应验证与的方法应验证与USP方法的等效。
方法的等效2024/9/6119原料药注册法规要求 实验室控制系统－常见问题n n在培养基室观察到一些试剂的容器在打开后注在培养基室观察到一些试剂的容器在打开后注上了打开日期上了打开日期,但没有注明有效期但没有注明有效期.n n有关有关HPLC含量分析的数据都是储存在电脑硬盘含量分析的数据都是储存在电脑硬盘里里.没有软盘备份数据没有软盘备份数据2024/9/6120原料药注册法规要求 实验室控制系统－常见问题n n进行的各种验证中使用的实验仪器，没有追溯进行的各种验证中使用的实验仪器，没有追溯到仪器的编号；到仪器的编号；n n培养基的灭菌记录与灭菌柜的使用记录的批号培养基的灭菌记录与灭菌柜的使用记录的批号和日期不符合和日期不符合2024/9/6121原料药注册法规要求 放映结束放映结束n n谢谢大家n n李宏业n n北京宏汇莱科技有限公司总经理n n:n n：n n邮箱：2024/9/6122原料药注册法规要求 原料药注册法规要求 。