HBV基因型检测及临床应用广州金域医学检验中心 郭晓磊HBV基因型的基本概念n根据HBV全基因核苷酸序列异源性≥8%或者S基因区核苷酸序列异源性≥4%，将不同病毒株分为不同的基因型n迄今为止，HBV可以分为8个基因型，即A、B、C、D、E、F、G和H型 HBV基因型的地理分布nHBV基因型的全球地理分布nHBV基因型的国内地理分布HBV基因型的全球地理分布(一)nA型：主要分布于西欧、北欧、北美洲及非洲地区；nB型和C型：亚洲、澳大利亚；nD型：所有国家，尤其中东、北非和南欧；nE型：非洲撒哈拉沙漠地带；nF型：美国；nG型：法国和美国；nH型：尼加拉瓜、墨西哥及美国加利福尼亚地区 HBV基因型的全球地理分布(二)HBV基因亚型 地理分布 A1(Aa) 亚非:印度、尼泊尔、菲律宾、日本、南非 A2(Ae) 欧洲和北美：英国、德国、法国、波兰、美国 B1(Bj) 日本 B2(Ba) 中国大陆、台湾、越南 B3 印尼 B4 越南 C1(Cs) 东亚：中国大陆、台湾、日本、韩国 C2(Ce) 中国大陆、香港、马来西亚、泰国、孟加拉国 C3 玻利尼西亚 C4 澳大利亚东北部HBV基因型的国内地理分布n我国的HBV基因型有：A型、B型、C型和D型。
n北方城市以基因C型流行为主，由北方至南方，基因B型感染率逐渐增高，广州和深圳基因B型和C型感染率比例相当n少数民族地区基因A、D型有较高的感染率，西藏则以D型为主 HBV基因型的国内分布特点（一）nZeng等于2005年首次开展了针对HBV基因型的大规模研究，研究对象为中国9个省份共1096位慢性乙型肝炎病毒携带者n研究发现，流行最多的是B型(41%)和C型(53%)，同时也发现了A型(1%)和D型(4%)，以及少量的B型和C型的混合感染型n与B型相比，C型呈北-南递减分布：C型主要分布于中国的北方省份，而B型主要分布于南方省份HBV基因型的国内分布特点（二）HBV基因型的临床意义n病毒标志物的清除n肝脏疾病预后n抗病毒药物疗效HBV基因型与病毒标志物的清除n基因型与病毒复制水平及病毒标志物的表达有一定的相关性nWatanabe等研究发现，与C基因型相比，HBV B基因型的HBeAg阳性率较低，同时其HBeAg清除较早发生nZeng等研究结论一致，B基因型的病人比C基因型的病人年轻，具有相对低的HBeAg阳性率（65% vs 72%）n C基因型HBV复制较活跃，易形成持续病毒血症，不易发生e系统血清转换，而B型血清转换发生快，免疫清除HBV较C型早。
HBV基因型与肝脏疾病预后（一）nHBV基因型是影响慢性乙型肝炎的临床转归的主要决定因素之一n在以B，C为优势的地区，C基因型具有较强的致病能力，预后差n国内外均有研究发现，在中重度慢性肝炎、肝硬化、肝癌人群中，基因C型的检出率高于基因Ｂ型的检出率 HBV基因型与肝脏疾病预后（二）n前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生HBeAg阴性变异株n前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子(TAG)，不表达HBeAgBCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前C mRNA的转录，降低HBeAg合成nC型较B型易发生BCP变异，导致病情加重；另外，BCP变异是肝癌发生的独立危险因素之一HBV基因型与肝脏疾病预后（三）nWang 等研究发现，HBV C1基因型与A1762T/G1764A联合点突变具有高度相关性；nHBV Ba基因型与1896A具有较高的相关性，而与A1762T/G1764A联合点突变有较低的相关性；nHBV C2与两种位点突变的相关性处于HBV C1和HBV Ba基因型的中间水平 n而1653T和1753V突变只发现于HBV C1和C2基因型，而Ba基因型未发现相关位点突变。
HBV基因型与肝脏疾病预后（四）nChan等也针对高水平的乙肝病毒载量、HBV基因亚型C2与罹患肝癌的风险的相关性进行了深入研究n与HBV B基因型相比，HBV C2具有罹患肝癌的最高风险(hazard ratio=2.75; 95% CI, 1.66-4.56, p0.0001)n而HBV C1具有罹患肝癌的中等风险（hazard ratio=1.70; 95%CI, 1.09-2.64; p=0.020）HBV基因型与肝脏疾病预后（五）n特征 B型 C型nHBeAg阳性率 少 多nHBeAg血清转换 早 晚n免疫清除期 短 长nHBsAg清除 多 少nHBeAg清除后再现 少 多n肝脏组织活动性 低 高n血清HBV DNA水平 低 高n前C区终止密码子突变 多 少n基础核心启动子（BCP）突变 少 多 n临床结局（肝硬化和肝癌） 较好 较差HBV基因型与抗病毒药物疗效nHBV不同的基因型在针对慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗疗效上存在差异。
nA基因型对干扰素治疗的应答率高于D基因型，B基因型高于C基因型；A和D基因型又高于B和C基因型n基因型是否影响核苷类似物的疗效尚未确定 HBeAg(+)慢性乙肝患者的疗效差异(一) HBV基因型 证据级别B CIFN反应性 较好 较差 Ⅱ-1 PEG-IFN反应性 争议Ⅱ-1拉米呋啶反应性 争议Ⅱ-2拉米呋啶停药后反跳 较低较高Ⅱ-2拉米呋啶耐药 相当Ⅱ-2拉米呋啶耐药后急性加 重 争议Ⅱ-2阿德福韦反应性 相当Ⅱ-1恩替卡韦 相当Ⅱ-1Chun-Jen Liu, Jia-Horng Kao, Ding-Shinn Chen. Therapeutic implications of hepatitis B virus genotypes. Liver International, 2005, 25(6):1097-1107 HBeAg(+)慢性乙肝患者的疗效差异(二) HBV基因型 证据级别A DIFN反应性 较好 较差 Ⅱ-1 PEG-IFN反应性 较好较差Ⅱ-1拉米呋啶反应性 争议Ⅱ-2拉米呋啶停药后反跳 无数据拉米呋啶耐药 较高较低Ⅱ-2拉米呋啶耐药后急性加 重 无数据阿德福韦反应性 相当Ⅱ-1恩替卡韦 相当Ⅱ-1Chun-Jen Liu, Jia-Horng Kao, Ding-Shinn Chen. Therapeutic implications of hepatitis B virus genotypes. Liver International, 2005, 25(6):1097-1107 HBV基因型的检测方法n全基因或S基因序列测定；n基因型特异性引物PCR法；n聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法(PCR-RFLP)；n线形探针反向杂交法(INNO-LiPA)；nPCR微量板核酸杂交酶联免疫法。
HBV基因型检测的应用价值n预后判断；n抗病毒治疗方案选择；n辅助耐药突变基因检测存在的问题n不同基因型的HBV在病毒的致病性、药物选择上存在差异，但其中确切的分子机制尚不清楚；nHBV基因型对核苷类抗病毒药物疗效的影响需进一步研究和探讨；nHBV的不同基因型之间可能发生基因重组，出现新的未知的型别，需及时检测和发现谢谢各位！！！。