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1、第2章 临床药代动力学,李 俊 教授,引言 药物的体内过程 药代动力学基本原理 临床药代动力学研究进展,体内药物浓度随时间变化的规律,药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。,引 言,第1节 概 述,药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。 即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。,重要意义：,预测血药水平，制定最佳给药方
2、案、剂量和给药频度，指导合理用药 生物等效性、药物相互作用及浓度监测等 设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案,第2节 药物的体内过程,吸 收 absorption 分 布 distribution 代 谢 metabolism 排 泄 elimination,药物的转运,Free,Bound,组织器官,SYSTEMIC CIRCULATION,游离型药,结合型药,吸收,排泄,生物转化,1、吸 收,指药物未经化学变化而进入血流的过程。 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。,静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入
3、舌下直肠 肌注皮下口服皮肤,影响药物吸收的因素,1胃肠道pH值 分子型药物比离子型药物易于吸收 2胃排空速率 胃排空速率主要受内容物影响 3 首关效应,首关效应 （First Pass Effect）,药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。,首过效应的药动学模型,K21K20, 药物几乎全部进入血循环，无首过效应 K20K21, 药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0 K21K20, 药物生物利用度在100与0之间,2、分 布,药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。 药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都
4、有密切关系,血浆蛋白结合率 药物向组织分布及蓄积 药物向中枢神经系统中的分布 胎盘屏障,血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。 酸性药物主要与白蛋白结合； 碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合； 许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。,结合率大于0.9，表示高度结合； 结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。 注意： 对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。,
5、药物向组织分布及蓄积,药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散 一般认为分子量在200800之间的药物容易透过血管微孔。 某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。,药物向中枢神经系统中的分布,血脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。 这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。,血脑屏障 Blood Brain Barrier,举例： 某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织； 有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢；
6、而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关。,胎盘屏障,胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placental barriers ） 孕妇服药应非常慎重,3、代 谢,定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。 药物被代谢后： 多数可能转化为无活性物质； 也可能从原来无药理活性的物质转变 为有活性的代谢物； 有时生成不同活性的代谢物； 甚至有时可能生成有毒物质。 代谢过程并不等于解毒过程,生物转化分为两相,相反应：包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能
7、氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。 相反应：为结合反应，许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降并易于排泄。,药物的代谢影响因素,1年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。 2遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。 3病理状态,4药物诱导和抑制,许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。 诱导剂：包括苯巴比
8、妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等 共同特点是：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期。 抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等 药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。,4、排 泄,定义：药物的原形或其代谢产物通过排 泄器官排出体外的过程称为排泄。 途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。,1肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官,(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。 (2)肾小管分泌：，包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性，可发
9、生竞争性抑制。 注意：肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响,(3)肾小管的重吸收： 肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散 脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢 药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄； 尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收 肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和,药物经肾小球滤过后部分在肾小管 重吸收，尿液的pH可影响重吸收,2胆汁排泄 肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转系统，分别如下： 转运阴离子(有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等) 阳离子(有机碱类如奎宁、红霉素等) 中性化合物如强心苷等 肝脏
10、排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象,肝肠循环（hepatoenteral circulation） 药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。,肝肠循环,liver,bile,gall bladder,GI track,blood,第3节 药代动力学基本原理,房室模型 速率过程 药代动力学参数及其意义 药代动力学参数计算,定义：为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关 在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室
11、，又可从该房室流出，称为开放系统(open systems)。,1、房室模型,房室模型 (compartment model),房室模型 (compartment model),房室模型 一室模型 二室模型 ka-吸收速率常数 ke,k10-消除速率常数 k12-1室到2室的k k21-2室到1室的k Vd-表观分布容积 V1-1室的分布容积,ka,ke,ka,k10,k21,k12,Vd,V2,V1,一室模型 (one-compartment model) 是最简单的房室模型。 假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。,一室模型示意图：,X0
12、 给药量,K 消除速率常数,机体,二室模型 (two-compartment model) 假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室 中央室包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织 周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织,1.2 二室模型,X0,K10,K12,K21,V1,V2,将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线。 初期血药浓度迅速下降，称为相或分布相，主要反映药物自中央室向周边室分布的过程； 分
13、布平衡后，曲线进人较慢衰落的相或消除相，它主要反映药物从中央室的消除过程。 二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况,药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，需用三室模型模拟。,2、速率过程,又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。 通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和米曼速率过程。,一级速率过程 大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。 特 点： 消除速率与血药浓度有关，属定比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直
14、线,可用以下方程式表示： X为体内可转运的药量，k为一级速率常数,一级动力学消除时量曲线例,零级速率过程 药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。 特点：主动转运，饱和限速 在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。,可用方程表示： 式中k为零级速率常数。,米曼氏速率过程 定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米曼氏速率过程(Michaelis-Menten) 特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零
15、级速率过程近似计算。,其公式为： 式子dCdt是指t时的药物消除速率，Vm是该过程的最大速率，Km是米曼常数，它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。,ln C-T曲线,C-T曲线,线性 C-T图上恒为曲线,线性 lnC-T图上恒为直线,非线性 lnC-T图上 曲线为主,低段趋直线,非线性 C-T图上 直线为主,低段趋曲线,3、药代动力学参数及其意义,半衰期 表观分布容积 清除率 药-时曲线与曲线下面积 生物利用度 稳态血药浓度,半衰期（half life ，t1/2 ） 定义：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表血药浓度降低一半所需要的时间。 特点：一级速率过
16、程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数。,注意事项： 肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，药物可能在体内蓄积导致中毒。 重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期不同。 缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变。 由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。,Give 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.1
