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1、确 认 和 验 证,拜耳医药保健有限公司/质控质检部，王丽丽,2,自我介绍,王丽丽, 学历： 1985年获清华大学化学学士学位 工作经验：6年 葛兰素制药（重庆），4年，QA/QC 经理 武田制药（天津），1年， QA/QC 经理 1998年至今, 拜耳医药保健有限公司， QA & QC总监,3,什么是确认和验证,药品生产质量管理规范（年修订）,证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统 确定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,4,需要确认和验证的对象,我国GMP附录一. 总则：药品生产过程的验证内容必须包括: 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备清洗 主要原辅材料变更
2、 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： 灭菌设备 药液滤过及灌封(分装)系统,5,对确认和验证的要求,第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进 行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质 量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改 变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并 组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保 存。验证文件应包括验证方案、验证报
3、告、评价和建议、批准人等。,6,验证在质量保证中的作用,在药品的生产和控制过程中，验证是质量保证系统中最 基本的要素。有系统地执行验证可以证明所有操作都处在可控制的范围内。,7,确认和验证的概念 （）,验证主计划 (validation master plan) 该计划记录确认和验证的必要性和确认及验证的状态 必要性： 在计划中要列出哪些需要确认和验证，哪些不需要 状态： 列出已经完成的确认和验证工作，和将要完成的确认和 验证工作 职责和时间表： 在该计划中要列出工作职责和预定的工作时间表 动态文件： 该计划是一个动态文件，应定期更新,8,确认和验证的概念 (2),目的 组织和责任 定义和名词
4、解释 技术接收 关键参数 校准 GMP 确认 工艺验证 清洁验证 验证/确认方案 验证/确认报告 最坏条件 计算机程序验证,方案和报告 验证/确认方案 验证/确认报告 验证/确认清单的更新 变更控制 验证总计划的变更 验证/确认方案的变更 工艺的变更 工厂信息 概况 主要设计原则 建筑 控制文件清单 SOP 清单 BAG 方针和指南清单,技术安装及其确认清单 工艺和过程必要性清单 分析方法和确认必要性清单 清洁验证测试方法的验证清单 计算机/IT系统的清单 产品信息清单 附录,9,确认和验证的概念 （3）,确认 (qualification) 涉及到对产品质量有直接影响的设施、系统和设备时使用
5、 术语“确认” 确认是通过建立文件系统，以证明设施、公共工程系统和 其它技术设备，包括设备内安装的计算机系统，已经正确 地安装、调试，并且在规定的运行范围内可靠运行的过程。 只有对产品质量有直接影响的设施、系统和设备应进行确认。 设计确认 (Design Qualification/Review) 安装确认 (Installation Qualification) 运行确认 (Operational Qualification) 性能确认 (Performance Qualification),10,确认和验证的概念 （4）,验证 (validation) 涉及到对程序（生产程序、清洁程序、分
6、析程序及计算机系统） 时，使用验证 前瞻性验证 同步验证 回顾性验证,11,确认和验证的一般要求 （）,应对在药品生产及分析测试中使用的对产品质量有直接影响的 设施、系统及设备进行确认 应对生产工艺、适当的清洁程序、分析方法及计算机控制系统 进行验证 在设施、系统或设备确认完成之前，不允许在商业产品的生产 中使用 在工艺验证开始之前，必须完成相应的分析测试方法的验证 在工艺验证完成之前（针对前瞻性验证）、或在工艺验证循环 批完成之前（针对同步验证）相关产品不允许销售到市场,12,确认和验证的一般要求 （）,清洁验证开始之前，应有书面清洁程序，清洁方法的分析测试 方法应得到批准 应对设施、系统、
7、设备及工艺进行周期性评估以确保他们正常 运行（如维修校准文件及年度质量回顾） 验证方案批准后，可进行分析测试工作，如果预先进行的分析 测试符合要求，可用作验证文件 如果分析测试存在问题或偏差，应报告验证负责人。应填写偏 差报告，偏差报告应由验证组批准 如果验证方案批准后，在验证过程中需要补充或修订，修订 的验证方案采用新版本，并由有关负责人签字批准 作为一份开放的文件，验证主计划必须定期更新,13,设施、系统和设备的确认 （）,影响评估 应通过评估来确定设施、系统（公用工程或计算机控制系统）和 设备对产品质量的影响，有评估影响文件,14,设施、系统和设备的确认 （）,直接影响 可能直接影响产品
8、质量的设施、系统或设备应符合下列任何一种标准 直接接触产品（如容器、管道系统、灌装、轧盖装置、压片机） 提供直接接触产品的物料（如清洁蒸汽、水、工艺用气）或物料、 组分（如容器、密封件及更换零件） 提供和产品质量有关的环境设施（如洁净室、冷藏室、冷冻干燥机、 烘箱及更换零件的清洗设备） 控制或提供有关产品接收的信息（如建造控制系统及分析测试仪器） 对产品质量有直接影响的设施、系统和设备应执行确认原则,15,设施、系统和设备的确认 （）,间接影响 为有直接影响的系统服务的设施、系统和设备可能会对产品质量 产生间接影响，如： ）冷却水 ）热水 ）紧急电源 无影响 设施、系统和设备不影响产品的质量，
9、如： ）废水处理 ）无洁净级别的电梯 ）自来水 已经确定对产品质量有间接影响或 无影响的设施、系统和设备不需要进行验证,16,设施、系统和设备的确认 （）,设计确认 设计确认是对新设施、新系统、新设备进行确认的第一步。 用文件证明新设施、新系统、新设备的设计符合期望的用途。 安装确认 用文件证明已经将新设施、新系统、新设备进行了正确地安装 并确保所有对产品质量有影响的性质符合既定的标准（比如建筑 标准和材料标准）。为避免重复，以方式进行的调试，即 按预先规定了标准的方案进行的调试，可视为安装验证。用于安 装验证的调试项目应根据具体情况制订并记录（如验证主计划、 验证方案或）,17,设施、系统和
10、设备的确认 （）,运行确认 用文件证明对产品质量有影响的新设施、新系统、新设备的 所有运行参数满足既定的范围。对新的或调整的设施、系统 和设备应进行运行验证。只有在安装验证完成后，才能进行 运行验证。为避免重复，以方式进行的调试，即按照 预先规定了标准的方式进行的调试，可视为运行验证。,18,设施、系统和设备的确认 （6）,性能确认 用文件证明对产品质量有影响的系统的全部性能符合 既定的要求 系统： 提供关键设施（注射用水系统、洁净蒸汽、无菌气体）、 提供灭菌作用/去除热源条件（高压灭菌锅、干热灭菌锅） 提供环境条件（洁净间、温度控制间）,19,设施、系统和设备的确认 （7）,新设施、新系统和
11、新设备的确认 在投入产品生产之前对新的设施、新的系统和新的设备要完成 确认 设施、系统和设备的再确认 进行再确认的目的是为了维持或恢复验证状态,20,水系统的确认 （）,确认目的 有文件证明水系统的制备、贮存和输送符合既定的质量标准 应对如下供水系统进行验证 药品生产用水和检验用水 相关清洁操作用水 向制备制药用水水系统供水（进水）的上游系统不需验证，但 应取样测试或在线监测进水是否符合相应的质量规格,21,水系统的确认 （）,在对水系统确认前要做如下准备： 设计和使用要求 源水（预处理之前的进水）的质量标准，包括随季节的变化 水预处理系统的标识 水中间体的规格 最终水的质量标准 所使用的计量
12、仪器的规格 经过批准的取样程序 使用的分析方法已通过验证，或使用的是法定方法,22,水系统的确认 （）,制水系统的控制项目： 根据最终水的质量标准确定 标志水系统好坏的几个指标，即系统可以减少下列指标的能力 细菌总数 细菌内毒素 总有机碳 电导率,23,水系统的确认 （）,水系统的安装确认 有文件证明可能影响水质量的所有特性符合批准的标准，并正确安装 建造（焊接、水平测量、管道连接、盲管、气闸、线路 材质和涂层 仪表和控制装置 取样点的位置 文件（系统图、合格证书、操作和维护手册、备件清单和仪器索引） 需校准的计量仪器清单、测试范围和可接受的标准，包括采用的校准基准、辅助设备和采用的校准方法
13、最初清洁： 应去除金属屑、油脂及腐蚀剂等物质的残留，应对系统进行适当的钝化和消毒。有充分的文件记录系统的最初清洁、钝化、消毒及测试结果,24,水系统的确认 （）,水系统的运行确认 （） 有文件证明能影响产水质量的所有参数在预期运行范围内符合要求。 工艺参数已经正确记录 （如打印机及信号分布控制系统） 控制精确 报警功能 温度分布 系统完整性 （如：系统、关键的过滤膜、热交换系统） 制水能力 挑战性试验（如温度最高及最低点，系统排空时的压力降低） 颗粒物 微生物或细菌内毒素试验,25,水系统的确认 （）,水系统的运行确认 （） 运行确认中核实下列各点： 测量水质量的各个测量点包含在校准计划中 水
14、系统的维护和检查包含在相应的制度中 相应的书面程序已建立 已建立水系统日志 相关人员已得到培训,26,水系统的确认 （）,水系统的性能确认 （） 性能确认的三个阶段： 阶段： 建立及优化参数至测试连续合格 阶段： 短期控制测试，周 阶段：长期控制测试： 年,27,水系统的确认 （）,水系统的性能确认 （） 性能确认的阶段建立及优化参数至测试连续合格 建立运行参数，包括清洁程序、消毒程序及其频率 连续取样，直至系统稳定并在指定的范围运行 取样点：）进水点；）每个关键处理步骤后； ）系统循环管路的每个使用点 测试数据：）理化参数显著降低；）微生物和细菌内毒 素的降低 测试数据的评估和记录 在验证报
15、告中不必包括单个测试结果，但要表明调查和参数优化 的完成成功,28,水系统的确认 （）,水系统的性能确认 （） 性能确认的阶段 短期控制测试，周 在该阶段可证明按照既定程序运行时，水系统（制水、贮藏 和输送）可始终如一地生产出符合质量要求的水。每个关键 处理步骤的质量要求取决于处理步骤的功能，有充分的文件 记录表明每个处理步骤的测试结果 每天取样，连续测试 理化分析测试：在规定的取样点（水源、每个关键处理 步骤后，贮罐和回水点）至少进行天的理化分析测试 微生物测试：在规定的取样点（水源、每个关键处理步 骤后，贮罐和回水点）至少进行周的微生物测试 运行参数的记录：有文件系统记录运行的所有运行参数
16、（ 如：温度、压力和流速）在既定的范围内 如计划进行定期消毒，应对此消毒进行测试。测试应限于对 运行参数进行评估，采用热消毒时，应有文件证明贮藏和输 送过程中在需要的时间期限内，温度保持在一定的范围,29,水系统的确认 （）,水系统的性能确认 （） 性能确认的阶段 长期控制测试： 年 在该阶段开始前，应完成短期阶段的测试（如完成中期报告） 在短期阶段完成时，应确定长期的监测程序 在该长期测试的一年中，应监测所有的理化、微生物和细菌内毒素，在季节性变化时，可能需要增加监测的频率，特别是水源的质量会发生季节性变化时 在此阶段完成后，应对监测频率和限度（警戒限和行动限） 进行评估，并修订为日常的监测程序,30,水系统的确认 （）,水系
