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1、变更控制培训,高闪 2016.10,目录,1,为什么对变更要进行控制 ？,2,法规要求,3,变更控制范围,4,变更控制流程和实例,为什么要对变更进行控制？,1974年06月01日,英国 工厂28人死亡、36人受伤 爆炸相当于2736Mt TNT 大火燃烧了10 天，工厂被毁坏 临近的167个商业单位受损 周围社区的1821间房屋被烧毁,Flixborough 爆炸事故,没有人意识到这一改变会带来什么影响,后见之明,执行正确的变更管理程序有可能预防本次事故！,GMP法规特点,中国的规定与ICHQ7基本一致 欧美强调变更控制应确保系统处于验证状态 ICHQ10 代表了最新的管理理念: 变更管理应贯
2、穿产品生命周期 基于知识和风险的评估方法 变更管理系统的有效性,变更控制定义,EU GMP - Annex 15 Glossary: 变更控制是由适当学科的合格代表对可能影响 厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或 实际的变更进行审核的一个正式系统。其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并 对其进行记录。,变更控制适用的范围？,中国GMP,第二百四十一条 应建立操作规程规定原辅料, 包装材料, 质量标准, 检验方法, 操作规程, 厂房, 设施, 设备, 仪器, 生产工艺和计算机软件变更的 申请, 评估, 审核, 批准和实施. 质量管理部门应指定专人负责变更控制。,变更控制适
3、用的范围,影响产品质量/GMP相关的变更 贯穿产品的整个生命周期,变更控制系统,质量标准变更,根据已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）： II类变更：属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。,质量标准变更,III类变更：属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。,前提条件：变更标准的同时，制剂自身及工艺不发生任何变化。 质量： 对新方法进行验证。 新方法/新限度对产品的适应性研究。放宽标准限度需要有安全性和/或有效性试验资料或文献资料的支持。 限度变更应对一定批次样品的分析结果进行汇总，为
4、限度变更提供依据。 注册：变更药品注册标准需要补充申请。,质量标准变更,干法制粒变湿法 烘箱干燥变流化床干燥（III类变更）,普通片剂、胶囊剂（II类变更) 缓控释制剂（III类变更）,不同设计原理的非无菌制剂设备（II类变更),温度/速度/时间（II类变更),生产工艺变更,设备变更 （新增/变更/取消）,关键工艺参数,性状/尺寸/ 印迹变更,制粒/干燥 方法变更,生产工艺变更,生产工艺变更,批量变更,处方变更 (II类变更）,扩大批量（变更指导原则中未提到）,变更辅料用量（允许变更幅度内),变更辅料来源/型号/级别,生产工艺变更,关于扩大批量：受让方的生产规模应当与转让方的生产规模相匹配，受
5、让方生产规模的变化超出转让方原规模十倍或小于原规模十分之一的，应当对生产工艺相关参数进行验证，验证资料连同申报资料一并提交。 -药品技术转让注册管理规定,前提条件：变更前后药物溶出/释放行为保持一致。 质量： 对变更后的生产工艺和设备进行验证研究。 连续三批产品按现行标准进行检验。 对13批样品进行36个月加速试验及长期稳定性考察，并与原产品稳定性情况进行比较。 注册：改变影响药品质量的生产工艺需要进行补充申请。,生产工艺变更,一个产品只有一个生产工艺！生产工艺只有变更没有新增！,供应商变更,原料供应商变更,Diagram2,Diagram 3,Diagram2,Diagram3,包装材料供应
6、商变更,辅料供应商变更,原料供应商变更,前提条件：原料药关键理化性质（如晶型）应保持一致。（II类变更） 质量： 制定质量标准。对于原料药粒度对生物利用度相关的，需特别注意研究变更后产地的原料药粒度对制剂的影响。 变更前后原料药质量对比研究 变更前后制剂质量对比研究 变更后制剂有关物质、含量测定等方法的适用性验证 新产地原料药生产的3批制剂进行3-6个月加速试验及长期稳定性考察，并与原产品稳定性情况进行比较。 注册：需要补充申请。,关键项目对比研究,辅料供应商变更,前提条件：不改变辅料种类，其质量不得低于原使用辅料；变更前后药物溶出行为保持一致。 质量： 制定质量标准。 辅料质量控制进行方法学
7、验证。 变更前后辅料质量对比研究 变更前后制剂质量对比研究 注册：需要变更备案。,包装系统变更,前提条件：包装材料的类型和质量标准未发生变化。 对产品质量无影响，无需进行研究验证工作。,变更包装容器尺寸大小和或形状,I类变更：属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响。,变更包装材料供应商,变更包装设计,I类变更,II类变更,II类变更,变更包装瓶及/或封口系统 由PVC变更为PE、PP或玻璃。 由PE变为玻璃或PP。,变更泡罩中的复合硬片 由PVC变为PVC/PVDC 由PVC/PVDC变为PVC/PVDC/PE 由PVC变为PP 任何类型的塑料材料变为双铝泡罩包装,包装系
8、统变更,变更直接接触药品的包装材料和容器,前提条件：变更后包装材料具有一致或更好的防止水分/氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能；产品的稳定性不得下降。（II类变更） 质量： 列出质量标准，以及适用依据（是否在同类型产品中已有使用） 变更前后包装材料相关特性的对比，如水蒸气渗透能力。 13批样品进行36个月加速试验及长期稳定性考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。 注册：需要补充申请。,包装系统变更,设备设施、公用系统变更,注册：药品生产企业关键生产设施等条件与现状发生变化，于发生变化30日内报监管部门备案。,变更药品有效期和/或贮藏条件,延长药品有效期,前提条件： 药品生产工艺、质量标准
9、、处方、原辅料、包装材料等药学方面情况没有发生任何变化。 按照上市注册时批准的稳定性试验方案进行稳定性试验。 质量：至少3批生产规模的产品进行稳定性试验；同时与变更前稳定性试验数据进行比较。 注册：需要补充申请。,II类 变更,缩短药品有效期,严格药品贮藏条件,其他变更类型,新产品上市 现有产品撤市 变更药品规格和包装规格 场地的变更（生产/包装/检验地点的变更） 工厂名称和/或法人实体的变更,变更分类,主要变更 次要变更 永久变更 临时变更 涉及注册的变更 不涉及注册的内部变更,按照GMP要求进行分类，是否对 注册信息、验证状态、质量及EHS 有影响？,药品注册包括新药申请、已有国 家标准的
10、药品申请、进口药品申 请和补充申请。,变更控制包括哪些要素？,变更控制要素,1.变更申请,谁来发起变更？ 变更通常由变更发生的部门发起，例如： 生产工艺，处方，设备的变更 生产部负责 质量标准、检验方法的变更 质量部负责 原辅料供应商的变更 物料部负责 计算机系统的变更 IT负责 公用系统变更 工程部负责,1.变更申请,2. 变更评估,变更应评估哪些方面？,其他,EHS,合规,包材 质量协议 计算机系统 培训系统 文件系统,注册 GMP认证,质量,质量标准 检验方法 验证 溶出行为 稳定性 杂质,评估的方法,生产、质量、工程、物料、EHS、药政法规人员共同组成,系统、物料、产品、工艺、法规等知
11、识的综合理解,使用质量风险管理系统评估变更,专家团队,基于知识,基于风险,3.开发性工作,稳定性研究 生物等效性研究 验证/确认 小规模/试生产 ,4. 变更批准,只有完成以上全部或部分行动，才能批准变更实施。 （内部批准+外部批准）,文件修订,培训,质量研究 工作,合规工作,5.变更执行,文件的变更 计算机系统的变更 培训 ,6. 变更后的再评估,确认变更是否达到预期的目的 一些重要工具： 年度数据回顾 长期监测数据 偏差报告 投诉,风险管理模式与变更流程对应图,风险管理工具,风险沟通,行动计划,行动计划,变更流程举例,不涉及注册的内部变更 涉及注册的变更,案例分析1 减少中控指标检验频次,
12、背景介绍： 1. 某制剂产品生产近10年历史； 2. 拟减少某中控指标的检验频次: 由“每批均检”改为“每10批检”。,案例分析1 减少检验频次,案例分析2 批量大小的变更,背景介绍： 1. 市场需求扩大，需扩大生产批量； 2. 需新增两台混合罐。,案例分析2 批量大小的变更,案例分析3 某固体制剂原料药产地变更,背景介绍： 1. 生产工艺、溶剂系统略有不同; 2. 粒度分布存在差异 3. 初步溶出度数据表明粒度差异影响溶出; 4. 涉及注册。,变更评估-质量影响 质量标准： 应建立新质量标准更好反映新工艺的杂质和残留溶剂概况; 应改进工艺使粒度分布达到现行标准检验方法；评估现有杂质、残留溶剂
13、的检验方法能否适用于新工艺生产的原料药 溶出度：改进工艺后完成溶出对比试验 工艺验证：完成3批工艺验证 稳定性：进行3批同步稳定性考察和/或加速试验。,案例分析3 某固体制剂原料药产地变更,变更评估-合规影响 注册：该变更涉及注册。 GMP：无影响。,案例分析3 某固体制剂原料药产地变更,基于知识和风险的评估方法,行动项目： 改进工艺 建立新质量标准 3批检验结果对比 评估检验方法适用性 溶出度对比试验 工艺验证 稳定性考察,案例分析3 某固体制剂原料药产地变更,变更批准 质量标准： 粒度分布符合标准 杂质、残留溶剂已经建立新的控制标准并证明其合理性 检验方法：已经评估并验证适用于新物料的检验。 溶出度：溶出对比数据符合要求。 工艺验证：3批工艺验证数据结果符合可接受标准 稳定性：加速试验结果符合要求。 注册：产品变更已经注册并获得批准。,案例分析3 某固体制剂原料药产地变更,变更控制问题探讨,变更申请延迟 变更申请部门有争议 未按照质量风险管理系统评估重大变更 变更前后行动划分不合理 开发性研究工作不周全,
