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1、临床科研设计（8）诊断试验诊断试验u诊断试验的基本原理u诊断试验设计方法u诊断试验的评价指标u诊断试验常用统计方法 配对设计卡方检验 ROC曲线分析 配对t检验 Bland-Altman分析u诊断试验报告规范u 诊断试验（diagnostic test）:是指应用实验、 仪器设备等手段对疾病进行诊断的一切检测 方法。u 包括各种实验室检查（生物化学、免疫学、 微生物学、病理学等）、影像诊断（超声波 、CT、X线、核磁共振等）、仪器检查（心电 图、脑电图、核素扫描、内窥镜等），还包 括病史询问、体格检查等。 诊断试验的概念诊断试验的用途 诊断疾病 筛选无症状的病人 判断疾病的严重程度 估计疾病临
2、床过程及预后 估计对治疗的反应 判断治疗效果诊断试验的用途疾病筛检筛检是通过快速的试验、检查或其他措施，在表面健康的人群中去发现未被识别的病人或有缺陷的人。筛检不是诊断试验，仅是一种初步检查，对筛检阳性者必须进一步确诊，以便对其采取必要的措施。实施原则： 1、该地区当前重大的公共卫生问题； 2、有可识别的早期客观指征与测量标志； 3、对所筛检疾病的自然史了解清楚； 4、筛检方法快速、简便、安全可靠、经济， 易为群众接受； 5、对经筛检发现并确诊的病人及高危人群能 进行及时有效的干预和治疗； 6、筛检效果从各方面权衡，有好的收益； 7、筛检计划为目标人群接受，并可从生理、 心理和社会生活等方面获
3、益。诊断试验的用途疾病筛检用金标准进行检查或检验，可将试验对象分 为两组，即金标准确诊的患某病组及金标准排除 的未患某病组。用新方法进行的诊断试验所得出的患病与未 患病的结果分别与金标准方法所得出患病与未患 病的结果比较，根据其是否一致对试验方法进行 评价。如果新方法试验所得的结果与金标准试验所 得结果符合程度越高，这个新方法的诊断价值就 越高，反之亦然。 诊断试验的基本原理金标准金标准目目标标人人群群病人病人非病非病 人人待评价诊待评价诊 断方法断方法评价指标评价指标诊断试验原理诊断试验原理诊断试验u诊断试验的基本原理u诊断试验设计方法u诊断试验的评价指标u诊断试验常用统计方法 配对设计卡方
4、检验 ROC曲线分析 配对t检验 Bland-Altman分析u诊断试验报告规范诊断试验设计要点 确定金标准 选择研究对象 进行样本量估算 盲法、独立和同步比较诊断试验和“金标 准”结果 计算诊断试验的相关指标及统计分析确定金标准 当前医学界公认的诊断某疾病最可靠、准确度最 高的诊断方法。 常用的金标准包括 病理学诊断（活检、尸检） 外科手术或诊断性操作 特殊的影像学诊断 权威机构颁布的综合诊断标准选择研究对象 要求：代表性好、盲法 试验组 经金标准确诊为某疾病的患者，具有反应该 疾病的全部特征，如病情、病程、症状体征 、并发症、治疗或未治疗等。 对照组 经金标准证实未患该疾病的患者（可患其它
5、 疾病）或正常人。样本量估算 样本含量估计的要素： 真实性指标（灵敏度、特异度）的水平； 检验水准，即I类误差的概率； 允许误差。盲法、独立和同步比较诊断试验和“ 金标准”结果 采用盲法评价诊断试验结果十分重要，即要求判断 诊断试验结果者不能预先知道研究对象是否患病， 而按照“金标准”判断研究对象是否有病者不能知道 诊断试验的结果。 某些情况下，“金标准”建立在一系列试验和相关临 床资料的基础上。此时“金标准”不能包括所研究的 诊断试验，否则可能发生掺合偏倚，增加两者的一 致性，扩大诊断试验的准确性。（独立） 诊断试验和“金标准”检查应同步进行，这对急性、 自限性疾病尤为重要，因为疾病进展的不
6、同阶段诊 断结果不相同。计算诊断试验的相关指标及统计分析 诊断试验基本结果表诊断试验金标准合计有病(D+)无病(D-)阳性(T+)aba+b阴性(T-)cdc+d合计a+cb+da+b+c+d诊断试验u诊断试验的基本原理u诊断试验设计方法u诊断试验的评价指标u诊断试验常用统计方法 配对设计卡方检验 ROC曲线分析 配对t检验 Bland-Altman分析u诊断试验报告规范诊断试验的评价指标 基本指标 灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率 预测值 阳性预测值、阴性预测值 综合评价指标 正确率、约登指数、优势比、似然比 阳性似然比、阴性似然比u 真实性(Validity)又称有效性或准确度(Accura
7、cy ） ，是指诊断试验所获得的测量值与实际值（“ 金标准”）的符合程度。 u 真实性指标：灵敏度，特异度，约登指数， 一 致性，似然比 真实性评价1、灵敏度（Sensitivity） ：是试验发现有病的人的能力， 即实际（金标准）诊断为“有”病的病例中，诊断性试验 检测为阳性例数的比例。2、特异度（Specificity ）：是甄别出没有病的人的能力 ，即实际（金标准）无病的例数中，诊断试验结果为阴性 的比例。3、假阴性率（False negative ）：在金标准方法已确诊患 某病组中，新试验方法错判为阴性的比例，即假阴性所占 的百分率。也叫漏诊率，漏诊率与灵敏度互为补数。4、假阳性率（F
8、alse positive） ：在金标准方法已确诊未 患某病组中，用新方法试验将其错误判定为阳性，即假阳 性部分所占的百分率。也叫误诊率。 真实性评价灵敏度（Sensitivity，Se） 计算公式：Se =a/(a+c) 又称真阳性率 将实际有病的人正确判断为患者的能力漏诊率（omission diagnostic，） 计算公式： =c/(a+c) 又称假阴性率 将实际有病的人错误判断为非患者的比例高灵敏度试验的适用范围 漏诊可能造成严重后果 排除某病的其他诊断 筛检无症状病人而且该病发病率较低特异度（Specificity，Sp） 计算公式： Sp =d/(b+d) 又称真阴性率 将实际无
9、病的人正确判断为非患者的能力 误诊率（ mistake diagnostic rate， ） 计算公式： =b/(b+d) 又称假阳性率 将实际无病的人错误判断为患者的比例高特异度试验的适用范围 假阳性会使病人受到严重危害 确诊某病灵敏度和特异度的关系 都是反映诊断试验准确性的最基本指标 提高一方面水平，会降低另一方面水平 一般选择敏感度和特异度都较高的试验作为诊断依据 根据研究目的，调整灵敏度和特异度来确定临界值 以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确定临界值。5约登指数 约登指数（Youdens index）又称正确诊断指 数，是灵敏度与特异度之和减。 约登指数灵敏度特异度 指数范围从，约登指
10、数越接近于，诊断 试验的真实性越好，反之越差。 约登指数表示诊断试验能够正确地判断病人和 非病人的能力。真实性评价6一致性 分为粗一致性（Crude agreement）和调整一致性(Adjusted agreement)，下式计算： 粗一致性=A + DA+B+C+D100调整一致性= 粗一致性和调整一致性说明诊断检试验阳性与阴性结 果均正确的百分比。它表示诊断试验的真实性。1 4（AA+B+A A+C+DB+D+DC+D)100真实性评价7似然比(likelihood ratio）似然比为病人中出现某种检测结果的概率与非病人中出现 相应结果的概率之比。 （1) 阳性似然比(Positive
11、 likelihood ratio)是指真阳性率与假阳性率之比，说明病人中出现某种检 测结果阳性的概率是非病人的多少倍。阳性似然比=A /（A+C）B /（B+D）真实性评价（2) 阴性似然比（negative likelihood ratio）是指假阴 性率与真阴性率之比，说明病人中出现某种检测结果 阴性的概率是非病人的多少倍。阴性似然比=C / (A+C）D / (B+D） 阳性似然比越大筛检试验的真实性越好；筛检试 验才可能具有临床价值，阴性似然比越小筛检试验的 真实性越好。7似然比真实性评价 可靠性（Reliability）又称精密性(Precision)或重复性(Reproducib
12、ility) ，是指在相同条件下重复试验获得相同结果的稳定程度。具体地讲，可靠性是指某一诊断方法重复测量同一受试者时所获结果的一致性。 具体评价的方法是在相同的条件下，用待评价的诊断试验对同一组研究对象作两次相同的测量，根据两次测量结果计算相应指标，进行分析评价。可靠性评价 影响诊断试验可靠性的因素 研究对象的生物学差异 同一指标对同一受试者重 复测量时，测量结果不一致的现象。 实验因素所致的差异 实验所用的仪器、设备、试 剂实验条件不稳定或等采用非同一批次试剂时，均可导 致重复实验结果的差异。 观察者的差异 由同一观察者或不同观察者对相同 受试者的同一指标测量时，其结果会不一致。可靠性评价
13、联合试验是指采用多个筛检试验检测一种疾病，达到提高筛检试验灵敏度或特异度的目的，以满足提高筛检试验真实性的需要。 （)串联试验（serial test） 也称系列试验，是指采用几种筛检方法检测疾病，只有全部检测均为阳性者才判为阳性，凡有一项检测结果为阴性即判为阴性。 （)并联试验（parallel test）也称平行试验，是指采用几 种筛检方法检测疾病，凡有一项检测为阳性者即判为阳性， 所有检测均为阴性才判为阴性。联合试验如果两个筛检试验彼此完全独立，则可以采用下列公式计 算联合试验的灵敏度和特异度。并联试验的灵敏度灵敏度（灵敏度）灵敏度 并联试验的特异度特异度特异度 串联试验的灵敏度灵敏度灵
14、敏度 串联试验的特异度特异度（特异度）特异度在联合试验时，应先进行特异度高的试验，后用灵敏度高 的试验，这样筛检的效率更高。联合试验预测值在实验医学，临床试验本身特点决定了试验的 灵敏度和特异度， 但灵敏度和特异度本身不能帮助 临床医生。临床医生想知道如果诊断试验阳性(+PV) 或阴性，试验本身是正确的概率。阳性预测值：如果诊断试验结果是阳性“病人”真正 有病的可能性。 阴性预测值：如果试验结果是阴性，“病人”真正无 病的概率。预测值与灵敏度、特异度的关系Number of personsMeasurementNormal AbnormalacdbSN=a/(a+c) 100%, -PV=d(
15、d+c) 100%,SP=d/(b+d) 100%, +PV=a(a+b) 100%,预测值与灵敏度、特异度的关系患病率不变的情况下随着灵敏度的升高，阴性预测值升高，阳性预 测值下降随着特异度的升高，阳性 预测值升高，阴性 预测值下降。阳性预测值与特异度同向变化阴性预测值与灵敏度同向变化诊断试验u诊断试验的基本原理u诊断试验设计方法u诊断试验的评价指标u诊断试验常用统计方法 配对设计卡方检验 ROC曲线分析 配对t检验 Bland-Altman分析u诊断试验报告规范诊断试验常用统计方法诊断试验金标准统计方法分类资料分类资料配对设计的卡方检验连续型资料分类资料ROC曲线分析连续型资料连续型资料配对t检验 Bland-Altman分析诊断试验u诊断试验的基本原理u诊断试验设计方法u诊断试验的评价指标u诊断试验常用统计方法 配对设计卡方检验 ROC曲线分析 配对t检验 Bland-Altman分析u诊断试验报告规范配对设计(A)甲药乙药A 受试对象按某些特征配对，两对
