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1、 遗传性非息肉病性大肠癌Herediary Nonpolyposis Colorectal Cancer温州医学院附属第一医院胃肠外科n大肠癌(colorectal cancer,CRC)是最常见的 恶性肿瘤之一,近年来其发病率呈上升趋势n环境因素及遗传因素在其发病过程中起重要作用n遗传因素导致的大肠癌主要有两种n家族性大肠腺瘤息肉病(familial adenomatous polyposis ，FAP)导致的 大肠癌,约占CRC总数的1%n遗传性非息肉病性大肠癌(herediary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC),约占CRC总数的15% 18%。
2、一 HNPCC的分子机制研究 及分子病理检测分子机制研究及分子病理检测分子机制研究及分子病理检测nHNPCC是一种常染色体显性遗传性疾病,其遗传学基础为错配修复基因(mismatch repair,MMR)突变n目前已克隆出的错配修复基因有hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPSMl、hPSM2、hMSH3、hMSH5nMMR表达产物为错配修复蛋白,为一种核酸水解酶,在DNA的复制过程中水解错配的碱基从而使DNA能精确地复制,保证人类遗传的保守性和稳定性。分子机制研究及分子病理检测分子机制研究及分子病理检测n如果该基因发生突变,错配修复蛋白的表达量就会下降、不表达或出现截短,使DNA的复制错
3、误增加,微卫星不稳定(MSl)而致大肠癌及其他肠外肿瘤的发生。分子机制研究及分子病理检测分子机制研究及分子病理检测nMMR基因家族中各种基因在HNPCC的发病中所起的作用不同n约在40%70%的HNPCC病人中检测到MMR基因的错义、移码等突变nhMLHl及hMSH2突变约占所有突变的80%,说明hMLHl及hMSH2在HNPCC的发病中起主要作用。分子机制研究及分子病理检测分子机制研究及分子病理检测n携带hMLHl、hMSH2基因突变的人n其在70岁前发生大肠癌的绝对危险为70%90%n其他肠外肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌等发生率明显升高分子机制研究及分子病理检测分子机制研究及分子病理检
4、测n分子水平对HNPCC的理解有助于区别于其他散发 性大肠癌的特征,了解基因诊断在HNPCC的临床诊治中的价值nHNPCC发生的主要的分子遗传学基础是错配修复基因的突变n检测该基因的突变是确定HNPCC的最根本的标准, 具有前瞻性作用,可以在HNPCC病人和家属未发病 前了解其发病的危险程度,从而进行随防,以发现早期癌和预防癌。分子机制研究及分子病理检测分子机制研究及分子病理检测常用的直接检测MMR基因突变的方法:n单链多态性分析n蛋白截断实验n变性凝胶电泳n直接测序等n各种检测的方法均不能检测出所有的 HNPCC病人目前常用的检测方法(1) 扩增、检测其基因组DNA:提取组织或淋巴细胞中的基
5、因组DNA,利用 内含子、外显子交界处设计引物,分别扩增多个外 显子,然后进行琼脂糖电泳或SSCP。该方法的优点是用DNA作模板,避免了RNA 操作的繁琐与RNA酶降解的危险性,且检测完整无 遗漏。缺点是需要多对引物及多次PCR,耗资费时目前常用的检测方法(2) 分段扩增患者及正常对照hMSH2、hMLH1之cDNA,然后电泳及SSCP检测(3) IVSP(invitrosynthesizedprotein)法:即提取mR-NA,反转录出cDNA,再经PCR扩增,产物进行体外转录、翻译,电泳比较蛋白产物,根据缺陷性蛋白,再检测其基因变化目前常用的检测方法(4) 检测突变相对集中的hMSH2的e
6、x-on5。由 于exon5突变率约占HNPCC突变总数10%,可以将exon5的PCR产物经MSeI消化,正常的产生 69nt和17nt两个片段;而突变者产生39、30、 173个片段此法检查相对热点exon5较为快捷,但漏诊率高二 临 床 特 点二 临 床 特 点nHNPCC是来源于DNA错配修复基因突变的常染色体显性遗传疾病n遗传这些突变的个体一生患结直肠癌的风险为 80%n与FAP不同的是HNPCC病人极少表现为腺瘤性息 肉,但显示结直肠癌的早发和转移,从而显示快速的腺瘤到癌的的过程。发病特点n (1) 早期发生大肠癌，其诊断年龄平均为45岁,易于发生在右半结肠。这同散发性结直肠癌平均
7、65岁和主要发生于左半结肠相有所区别n（2）HNPCC病人多发生同时性或异时性结直肠癌,而且显示黏液比例增加和肿瘤分化低,肿瘤边缘淋巴细胞增生n (3) 常有大肠以外多器官受累，如子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤、胰腺癌，胃癌等n（4）有较高的生存率,这可能与部分HNPCC病人的早期诊断有关三 诊断标准三 诊断标准n1991年成立了HNPCC国际合作组织(ICG-HNPCC),并同时制定了HNPCC临床诊断标准,即所谓的Amsterdam标准Amsterdam标准n(1) 一家族中在连续2代人中至少有 3例大肠癌病人;n(2) 至少1例为其他2例的一级亲属;n(3) 至少1例在50岁前发病;n
8、(4) 排除家族性腺瘤性息肉病(FAP)三 诊断标准n符合Amsterdam标准的HNPCC家 系具有以下特征：n 发病早n 肠外肿瘤多见n 肿瘤位于近段结肠n 黏液腺癌多见n 预后相对较好三 诊断标准n由于Amsterdam标准的严格性,因此从其确立开始就得到许多研究者质疑n不少国家的学者还根据地域和人种等不同特点制定了相应的诊断标准n对于家族中出现不足3个病例的家系也同样具有HNPCC的临床及分子特点,就此提出 n 非典型HNPCC临床诊断标准三 诊断标准n另外,随着错配修复基因突变研究的逐渐深入,发现Amsterdam标准将HNPCC家系中重要成员肠外肿瘤排除在HNPCC的诊断范围之外。
9、n为此ICG-HNPCC于1998年修改了Amsterdam标准,将肠外肿瘤包括在HNPCC诊断范围中,称为Amsterdam标准()Amsterdam标准()n(1) 家族中至少有3个成员确诊患HNPCC相关肿瘤包括结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤;n(2) 其中1例为其他2例的一级亲属(父母、兄弟姐妹);n(3) 至少有连续2代患病;n(4) 至少1例在50岁前发病;n(5) 排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征。三 诊断标准nAmsterdam标准()尽管将肠外肿瘤包括在HNPCC诊断范围,但是肠外肿瘤范围在不同的国家和地区存在一定的差异n我国学者在近年来的研究中发现胃
10、癌 也是主要的HNPCC肠外肿瘤之一日本HNPCC临床诊断标准(1) 1级亲属中有3个或3个以上结直肠癌； (2) 1级亲属中2个或2个以上结直肠癌,并符 合以下标准之一：结直肠癌诊断年龄小于50岁；右侧结肠癌；同时性或异时性结直肠多原发癌；伴同时性或异时性结肠外恶性肿瘤三外科治疗三外科治疗nHNPCC的治疗应区别于散发性大肠癌n据文献估计HNPCC患者在接受常规结直肠癌根治手术后，10年内再次发生结直肠癌的机率可高达4045三外科治疗n对符合Amsterdan或日本HNPCC临床诊断 标准的患者，主要手术方法主要有以下 几类:(1) 预防性筛查(2) 全结肠切除(3) 全结肠、直肠切除(4)
11、 半结肠切除或大部结肠切除(1) 对整个大肠进行预防性筛查,手术切除检出的同步性多发肿瘤(2) 行全结肠切除及回直肠吻合术,防止异时性多发性癌的发生。由于 HNPCC基因突变携带者患子宫内膜癌的危险率较高,对无生育要求的女性HNPCC患者或携带者还应行子宫及双侧附件切除术;(3) 全结肠、直肠切除，回肠 储粪袋肛管吻合术（4）半结肠切除或大部结肠切除者,应定期进行内窥镜及宫腔镜检查,做好随访防治工作。三外科治疗n因本病的外显率约在80,故预防性手术尚有一定争议n在决定手术前必须慎重考虑到多种因素n预防性的结肠切除对那些不能定期内镜 监测的HNPCC携带者更为适宜n对于那些过分恐惧将来死于结肠癌
12、的患 者手术可以解决心理的负担三外科治疗n病人有肛管括约肌受损时,全结肠切除的选择要慎重n由于老年人的手术危险性和较难 适应手术后结肠变短,手术宜慎重四、HNPCC患者及家系的随访患者及家系的随访n结直肠是HNPCC患者术后随访的重点nHNPCC患者结直肠息肉的发生率和正常人相似，其肿瘤的发生也同样遵循散发性结直肠癌的 发生模式，只不过HNPCC肿瘤处于更高的自然突变率的背景中n早期发现并切除结直肠息肉是预防癌发生的重要手段患者及家系的随访n纤维结肠镜和气钡双重造影检查是目前常用的方法n纤维结肠镜可同时进行治疗，应作为首选方法nHNPCC患者的胃癌、胰腺癌、胆道系统和泌尿系统癌发生率均比正常人群高,腹部超声、胃镜等检查可能有助于其早期发现。患者及家系的随访n女性HNPCC患者子宫内膜癌和卵巢癌的发生率比正常人群明显增高且 发病早nLynch推荐基因携带者每年接受宫颈 涂片、经阴道超声检查和血CA12-5检测患者及家系的随访n对可能受HNPCC常染色体显性遗传影响的家庭“健康成员”，如能行遗传学检查，则仅需对错配修复基因携带者进行随诊，否则须 对所有可疑成员按常规随诊n建议常规筛查始于2025岁或比家族中最早患癌者早5年, 结肠镜检查每2年1次谢谢 谢谢 ！
