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1、 法医物证教研室 吴谨e-mail: 电话：13198505596第四章 单基因遗传病重点掌握单基因遗传病的遗传方式及系谱特点掌握影响单基因遗传病分析的因素掌握单基因遗传病发病风险的估计第四章 单基因遗传病一 概念1 单基因遗传病(single gene disorder，monogenic disorder)：某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，其遗传方式遵循孟德尔定律。2 多基因遗传病(polygenic gene disorder，multifactorial disorder)：某种疾病的发生主要受两对以上基因控制，这类疾病除遗传因素决定外，还受环境等多种复杂因素的影响，也称为多因子
2、病。 3 系谱(pedigree)：从先证者入手，调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目，亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的图谱。4 先证者(proband)：指某个家族中，第一个被医师或遗传研究者发现患某种遗传病或具有某种性状的成员。5 绘制系谱时应注意：1)对家族中各成员的发病情况，不应只凭患者或其亲属口述，应亲自检查，以求准确无误。2)检查时，除主要临床表现外，对发病年龄、某些家族成员的死亡原因、死亡年龄也应注意。3)一个家族中检查的人数越多越好，大家族才能提供更多的信息。系谱绘制的常用符号遗传分析：调查资料绘制系谱家系回顾性分析某一性状(
3、疾病)是否有遗传因素作用多个具有相同性状(疾病)的家系的系谱综合分析(统计学处理)准确判断该性状(疾病)的遗传因素及遗传方式6 显性遗传: 致病基因有显性和隐性之分，若某个体在杂合子(Aa)能表现出与显性基因A有关的性状或遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。A和a为一对等位基因,基因A的作用能表达出来，A为显性基因(dominant gene)，基因a的作用没有表达出来，a为隐性基因(recessive gene)，其遗传方式为隐性遗传。 临床症状是表现出来的性状，称为表现型(phenotype)。患者有短指，正常人没有短指，这是不同的表现型。控制各种表现型的遗传组成称为基因型(genotype
4、)。常 染 色 体X 性 染 色 体显、隐性是针对女性,男性只有一条X染色体,在Y染色体上没有相对应的等位基因, 称为半合子(hemizygote),只有成对的等位基因中的一个基因。二 单基因病的分类据疾病基因所在染色体及该基因的性质分为常染色体遗传(autosomal inheritance) 常染色体显性遗传 AD单基因 常染色体隐性遗传 AR 遗传病 X-伴性遗传(X-linked inheritance)X-伴性显性遗传 XD X-伴性隐性遗传 XR Y-伴性遗传(Y-linked inheritance)三 单基因病的遗传方式单基因病涉及单个即一对等位基因发生突变所致的疾病，按遗传方
5、式分为5种主要类型。(一)常染色体显性遗传：与一种遗传性状或遗传病有关的显性基因位于常染色 体上，杂合时即可发病,这种遗传方式称为常染色体显性遗。(autosomal dominant inheritance, AD)。AD遗传病杂合子患者与正常人婚配 患者AaA a正常 a Aa 患者 aa 正常亲代aa a Aa 患者 aa 正常子代表现型 患者 正常概率 概率比 1 ： 11 婚配类型与子代发病风险AD遗传病杂合子患者相互婚配患者AaA a患者 A AA患者 Aa患者Aa a Aa患者 aa正常子代表现型 纯合子 杂合子 正常患者 患者概率 1/4 2/4 1/4 概率比 1 ： 2 ：
6、 1 图4-1 1903年Farabee报道的短指症家系(AD遗传病)的系谱 4/11 7/12 9/1616/332 AD遗传病的特点 1)致病基因位于常染色体上，其遗传与性别无关，男女患病机会均等。 2)患者双亲中必有一个患病，但绝大多数为杂合子，双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生新的基因突变。3)患者同胞中约有1/2的可能性为患者，子代中有1/2将发病，患者每生育一次，都有1/2的风险生出该病患儿。 4)系谱中可见本病连续传递，几代都有患者。3 分类1)完全显性遗传：凡是致病基因杂合状态(Aa)表现出像纯合子(AA)一样的显性性状或遗传病者，称为完全显性遗传(complete dom
7、inance)。特点：本症为较常见的手(足)部畸形，由于骨骺端过早闭合形成短宽的管状骨，致使手指(足趾)变短。短指症(brachydactyly)是AD遗传。其基因型有纯合子 (AA)和杂合子(Aa)，它们在临床表现上无区别，为 完全显性。图4-2短指症举例图4-3 一例短指(趾)症系谱 4/9 7/12例2：Marfan综合征纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。致病基因定位于15q14-21,FBN1基因长约110kb,65个外显子。图4-4 Marfan综合征患者的手图4-5 Marfan综合征患者 脊柱侧凸正常脊柱漏斗胸鸡胸图4-6 Marfan综合征患者 2)不完全显性遗传(i
8、ncomplete dominance inheritance): 指杂合子Dd表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表型之间。软骨发育不全：患者多为杂合子，80%为新突变的基因所致。本病主要由于长骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影响了骨的生长所致。纯合子(AA)患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，杂合子(Aa)患者发育成软骨发育不全性侏儒。罕见的纯合子患者因骨骼严重畸形，胸廓狭小而呼吸窘迫及脑积水在胚胎时死亡。临床表现：躯体矮小，四肢短小的侏儒。躯干长，腰椎明显后突，四肢管状骨短粗，骨皮质增厚，骨骺愈合出现延迟，膝内翻，肘伸展受限，手指呈车轮状张开。特征性面容：头大额突出，面中部发育不
9、良。基因定位：4p16.3 成纤维细胞生长因子受体3基因(FGF3)突变，FGF3含19个外显子，1138位GC，380位甘氨酸精氨酸发病。 插图图4-7软骨发育不 全患者的外观图4-8 软骨发育不全的系谱图4-9 软骨发育不全患者图4-10 软骨发育不全患者的手 地中海贫血: AA为正常个体，0为致病基因。00病 情严重，出生后即严重 贫血，肝脾肿大，生长 缓慢，反应迟钝。0A病情较轻。图4-11 地中海贫血患儿照片3)共显性：一对常染色体上的等位基因，没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基因都能表达，分别独立地产生基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传(codominace inheri
10、tance)。MN血型：4q28-31等位基因 M N 基因型 MM MN NN表现型 MM MN NN4)复等位基因：在一个群体中，一个特定基因座上的基因有三种或三种以上，有时可达数十种,每一个人只有其中的任何两个等位基因。 ABO血型：9q34 等位基因：IA、IB、i； IA、IB 对i为显性，i为隐性 基因型：IAIA IAi IBIB IBi IAIB ii 表现型： A B AB OIA编码乙酰半乳糖胺转移酶,后者将乙酰半乳糖胺转移到H物质上形成A抗原IAIA、IAi 红细胞膜上产生A抗原 A型 IB编码半乳糖胺转移酶,后者将半乳糖胺转移到H物质上形成B抗原IBIB、IBi 红细胞
11、膜上产生B抗原 B型 ii 红细胞膜不产生A、B抗原 O型 IAIB 红细胞膜上产生A、B抗原 AB型5)不规则显性：带有显性基因的个体理应发病，但有些杂合子(Aa)并不发病，可能是受修饰基因等因素的影响不表现出临床症状而不外显，在系谱中出现隔代遗传的现象，称为不规则显性 (irregular dominance)。修饰基因(modifier gene)：本身没有表型效应，但能对主基因发生影响。 主基因修饰基因所决定的性状表达完全，作用增强。 主基因修饰基因所决定的性状表达不完全或得不到表达，作用削弱。 各种影响性状发育的环境因素也可作为一种修饰因子影响主基因的表达。表现度：即具有相同基因型的
12、个体由于不同的遗传背景和环境因素影响，在性状和疾病的表现程度可有显著的差异称为表现度(expressivity)。 图4-12 一例成骨不全病例系谱 显性基因完全不能表达的个体称顿挫型(form frustrate)。顿挫型的存在使致病基因(A)不外显，显性基因在杂合状态时是否得到表现，可用外显率来衡量。外显率(penetrance)指一个群体中显性基因能形成相应表现型的比例，一般用百分率()表示。 显性基因100表现出相应性状 完全外显 显性基因部分表现出相应性状 不完全外显 图4-13 一例慢性进行舞蹈病(AD)系谱 1是顿挫型，虽未发病仍将致病基因传给后代 3/3 4/7 3/16一般外
13、显率高者可达70-80，低者只有20-30。当计算外显率时应搜集较多的家系汇总分析才符合实际情况。6)延迟显性：是指某些带有显性致病基因的杂合子，在生命的早期不表现出相应症状，当发育到一定年龄时，致病基因的作用才表现出来。慢性进行性舞蹈病(Huntington舞蹈病):是一种延迟显性遗传的疾病。20岁 1发病杂合子(Aa) 40岁 38发病 60岁 94发病慢性进行性舞蹈病基因：4p16.3 基因的编码区内(CAG)n 正常人n=9-34，患者 n36大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作，进行性加重的智能障碍、痴呆。4-14 慢性进行性舞蹈病图4-15 一例慢性进行舞蹈病系谱 延
14、迟显性的 特点是最年轻一代的患者比例常不足1/2。上图的 第代患者仅3/16 3/3 4/7 3/16家族性多发性结肠息肉也是延迟显性遗传病。该病患者的结肠壁上有许多大小不等的息肉，临床的症状为便血并伴粘液。35岁前后，结肠息肉可恶化成结肠癌。图4-16 结肠息肉系谱图4-17 结肠息肉 4 常染色体显性遗传病举例Huntington舞蹈病 Marfan综合征发病年龄 30-45岁 缓慢起病 累及器官 中枢神经系统 骨骼,心血管系统,眼晶状体。 病理改变 大脑基底神经节变性,广泛脑 视网膜剥离,心血管系统损害中最常萎缩(层状核,豆状核,额叶) 见的是二尖瓣功能障碍,主动脉瘤， 临床表现 进行性
15、加重的舞蹈样不自主 身体瘦高,肢长,躯体上半与下半比例运动,智能障碍痴呆 降低,两臂伸长的长度大于身高,手 指如蜘蛛样.颅骨长而细,硬颚高拱, 常见鸡胸或漏斗胸,可见高度近视眼晶状体脱位等.基因定位 4q16.3 15q21.1编码Huntington蛋白的基因 由编码fibrillin-基因突变所致.该 其编码区5端 CAG的动态突 基因突变在不同的病例中存在明显变导致疾病发生,正常人CAG重 的差异,有外显子缺失,单碱基的置复9-34次, Huntington舞蹈病 换与颠换,终止密码突变等患者大于36次,可超过120次. (二)常染色体隐性遗传：控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上，在杂合时不表现相应性状，当基因型为隐性基因纯合子(aa)时才表现，称为常染色体隐性遗传(autosomalrecessive inheritance AR)。这种致病基因所致的疾病称为常染色体隐性遗传病。 携带者(carrier)：表型正常而带有隐性致病基因的杂合子。1 婚配类型与子代发病风险AR遗传病携带者相互婚配携带者DdD d携带 D DD正常 Dd携带者 者Ddd Dd携带者 dd患者子代表现型 正常 携带者 患者 概率 1/4 2/4 1/4概率比 1 ： 2 : 12/3AR遗传病携带者与正常者婚配携带者D
