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1、胚胎发育与肿瘤的发生李成仁 组胚教研室n肿瘤是在致癌因子的作用下，由于基因表达的 某些环节出现问题，导致的细胞增殖和分化异 常。虽然肿瘤细胞不是正常意义上的细胞，然 而它却具有分裂增殖、生长、分化和迁移等细 胞行为，所以肿瘤的发生发展是一种特殊方式 的“发育”。n肿瘤实际上是一种细胞分化异常疾病，从广义 上讲应属于发育生物学的研究领域。n胚胎发育始于受精卵，其基因组按照特定的时 空顺序选择性表达，从而进行细胞的增殖分裂 以及不同种类细胞、组织和器官的分化，形成 特异性分化产物和可检测的功能及形态特征。n肿瘤细胞和胚胎细胞从细胞的增殖、生长与分 化方面存在着诸多相似之处，所不同的是胚胎 经过10
2、个月的发育形成一个正常胎儿，而一个 恶性变得细胞经过失控增殖可以在数月内形成 致命的肿瘤组织。两者的细胞增殖具有本质的 区别，前者的细胞增殖与分化受胚胎整体性的 控制，后者的细胞呈相对无限制的生长、分化 失常。一、植入与肿瘤细胞的侵袭转移n肿瘤的侵袭转移是一种高选择性的非随机 的过程，其间涉及肿瘤细胞之间及肿瘤细 胞与宿主组织之间一系列复杂的相互作用 。肿瘤细胞要突破宿主细胞和间质屏障， 从而获得侵袭转移能力，其自身必然发生 一系列相应的生化特性的改变。(一)肿瘤转移的步骤n(1)肿瘤生长、浸润及肿瘤细胞从原位释放；n(2)肿瘤细胞向淋巴系统或血液系统运动；n(3)肿瘤细胞在循环中存活；n(4
3、)肿瘤细胞通过远位淋巴(或血管)内皮细胞和 内皮下基质相互作用而在该处停留；n(5)肿瘤细胞迁移入组织实质中；n(6)肿瘤细胞在组织实质中生长。(二)肿瘤细胞的浸润转移与植入的 相似性：n卵子从卵巢的排放、胚胎在输卵管和 子宫的运输，尤其是胚胎在子宫的植 入，与肿瘤细胞从原发灶的脱离和在 异位的浸润转移过程极为相似。1、植入的生理过程与肿瘤浸润转移间 的相似性n胚泡从透明带孵出后，滋养外胚层开始向 外扩展并对细胞外基质(ECM)产生粘附性。 壁滋养层细胞分化形成初生滋养层，穿过 子宫上皮基膜和内膜血管基底膜，与内细 胞群相连的极滋养层细胞增殖形成外胚盘 锥，进而衍生出次生滋养层，向表达ECM
4、的蜕膜组织侵入，建立胚盘并使胚盘深深 地植入到子宫内膜。n原发灶游离出来的肿瘤细胞突破基膜浸润 正常组织，在结缔组织基质中移行，黏着 并穿过脉管基膜进入血液循环，其中少数 肿瘤细胞黏着于毛细血管或小静脉内皮下 基膜，再次穿过基膜侵入远处的结缔组织 ，在基质和基膜上黏着、增殖，从而形成 转移灶。n胚胎滋养层对子宫内膜的侵入在本质上与 高度侵袭性肿瘤的浸润转移相似，而且滋 养层组织失去控制的侵入会造成最具转移 性的绒毛膜上皮癌。2、参与植入与肿瘤侵袭转移的蛋白水 解酶的相似性n胚胎植入或肿瘤浸润转移要多次穿过由 型胶原、层粘连蛋白、纤维粘连蛋白等组 成的基膜或ECM。已有充分证据表明ECM降 解酶
5、的表达与胚胎植入和肿瘤细胞浸润转 移密切相关。n滋养层细胞和肿瘤细胞均能合成纤溶酶原 激活因子(PA)和基质金属蛋白酶(MMP)。nPA有尿激酶型(u-PA)和组织型(t-PA) 两种形式，t-PA主要介导血凝块溶解 。u-PA则在组织重建过程中起作用。 研究发现，u-PA的表达与胚胎植入在 时空上一致，而与多数肿瘤细胞浸润 转移相关的也是u-PA。nMMPs是一类重要的组织蛋白水解酶，分泌 到ECM，参与ECM的降解和重建。可分为 三类：间质胶原酶和多形核细胞胶原酶 ； 型胶原酶，又称明胶酶，分为72KD 和92KD两种；基质水解酶。n72KD的型胶原酶介导人类细胞滋养层的 侵入，其组织抑制
6、因子和功能干扰抗体可 完全抑制细胞滋养层的侵入，而92KD的 型胶原酶常常在恶性肿瘤细胞中高表达。3、滋养层细胞和肿瘤细胞与ECM作 用机制的相似性nECM是有一系列生物大分子组成的动态网 络结构，能维持多细胞生物的结构完整性 ，并对细胞增殖、分化、粘附和迁移具有 重要的调节作用。滋养层细胞和肿瘤细胞 与基膜或ECM中层粘连蛋白LN的相互作用 对胚胎植入和肿瘤浸润转移极为重要。nLN受体分整合素和非整合素两类。整合素 介导细胞间及细胞与ECM间的粘附反应， 其分子结构或表达水平的改变与胚胎滋养 层细胞的侵入或肿瘤细胞的浸润转移行为 有密切相关，如6、7亚单亚单 位的表达与胚 泡获获得粘附和侵入
7、能力相关，而它们们分别别 在结肠结肠 癌和黑色素瘤中高表达。n非整合素类，如67KD的LN结合蛋白(LBP) ，参与胚胎滋养层细胞在LN上的扩展过程 ，67KD的LBP在乳腺癌、结肠癌和肺癌细 胞中高表达，与肿瘤细胞的转移能力密切 相关，如高转移的人肺巨细胞癌细胞比低 转移的肺腺癌细胞有更高的67KD的LBP基 因表达水平。4、生长因子在植入与肿瘤浸润转移中 作用的相似性n生长因子在植入和肿瘤浸润转移过程中均起着 重要的作用。n植入依赖于表皮生长因子家族成员，如EGF、 TGF-和肝素结结合表皮生长长因子等。胚胎滋养 层细层细 胞存在EGF受体，EGF能通过诱导过诱导 u-PA 和MMP的表达
8、促进进滋养层细层细 胞的侵入。nEGF受体的持续续激活可能是导导致细细胞癌变变的 原因之一，EGF可作为为一种肿肿瘤促进进因子增 强病毒或化学致癌剂剂的致癌作用，并通过过上 调调EGF受体的表达增强肿肿瘤的浸润转润转 移能力 。5、滋养层细胞与肿瘤细胞在免疫学上 的相似性n肿瘤与早期胚胎组织往往具有共同的抗原 性及免疫现象。在肿瘤中发现的胚胎抗原 已有癌胚抗原、甲胎蛋白、硫糖蛋白、胎 铁铁蛋白、T球蛋白和乙胎蛋白等。肿肿瘤组组 织织具有胚胎性抗原提示在植入和肿肿瘤浸润润 转转移过过程中滋养层细层细 胞与肿肿瘤细细胞具有共 同的免疫逃脱机制。n胚胎对母体来说是不相容的半抗原，但胚 胎能顺利植入子
9、宫内膜而不被排斥，滋养 层细胞主要组织相容性抗原(HLA)表达的调 节在其中起着重要作用。例如刺激移植排 斥反应的多态性I类HLA-A、-B、-C基因在 胚胎滋养层细胞不表达；而非多态性基因 HLA-G在滋养层细胞则有表达。n类似的，肿瘤细胞也选择性抑制HLA-A或 HLA-B的表达。6、胚胎的血管建立与成瘤组织的血管 生成的相似性n细胞在缺氧环境下可诱发一系列的生物学 反应，其中就包括介导细胞增殖、血管生 成及死亡信号途径的活化，肿瘤细胞同样 对缺氧有这种反应，肿瘤的这种缺氧适应 与其预后不良和对放疗不敏感有直接关系 ，因而，阻断肿瘤细胞缺氧适应的信号转 导通路可能成为肿瘤治疗的重要方法之一
10、 。n总之，植入与肿瘤侵袭转移在各方面均具 有惊人的相似之处，甚至在一定条件下， 正常胚胎细胞可以发展成为肿瘤，而肿瘤 细胞在一定条件下可以参与正常组织的形 成。事实上，植入与肿瘤浸润转移的相似 性有其内在的本质联系。二、发育异常与肿瘤n早在1829年就提出了肿瘤的胚胎性起源的 概念，他们认为肿瘤的发生是由于持续存 在于成体内的胚胎细胞的增殖。n随着发展，大量的资料表明，肿瘤是胚胎 性基因产物的表现，或者是人体中癌基因 的激活与大量表达的结果，我们有必要重 新评价胚胎发育异常与肿瘤形成的关系。(一)肿瘤细胞的扩散与胚胎细胞的迁 移n肿瘤细胞的扩散与胚胎细胞的迁移颇为相 似。胚胎细胞迁移的机制可
11、能也与肿瘤扩 散的机制相同。n原始生殖细胞最早在卵黄囊壁，以后迁移 至生殖腺内，进一步增殖与分化。神经嵴 细胞也要迁移到体内多个区域，成为周围 神经系统中所有躯体和内脏感觉神经元的 来源。视神经细胞也要迁移到眼顶盖层。n视神经从视网膜迁移至眼顶盖层可能与特 异性粘附识别机制有关。n有人也提出从原发性肿瘤脱落下来的癌细 胞在特殊部位形成继发性肿瘤是因为它们 在这一特定区域有最佳的附着。如将恶性 黑色素瘤细胞与正常体细胞一起旋转，结 果显示黑色素瘤细胞与肺细胞比起与其他 细胞来更容易粘附在一起。体内实验也证 明，肺是发生继发性肿瘤最多的部位。粘 附识别控制了胚胎细胞迁移至胚胎特定部 位，也控制了继
12、发肿瘤形成的部位。n最近研究发现，肿瘤细胞与某些胚胎细胞 都具有可移动的细胞表面受体位点。运用 荧光标记的植物凝集素可与细胞表面受体 位点相结合的原理，可观察到受体的移动 。由于肿瘤细胞与某些胚胎细胞表面都不 会限制特异性受体的运动，因此使得肿瘤 细胞与胚胎细胞具有迁移的能力。(二)肿瘤细胞有胚胎性基因的表达n研究表明，肿瘤的形成是胚胎性基因重现 与过表达的结果，癌基因本来就是生命必 须的基因，尤为早期胚胎发育所需要的。n证据之一是：许多恶性肿瘤可以分泌某些 异位激素。目前认为异位激素的产生是正 常失活的基因去抑制的缘故，也可能是由 于编码异位蛋白的mRNA增多所致。肺癌 是最常见的产生异位激
13、素的肿瘤之一。一 般认为，这类肺癌来自胚胎的神经嵴，而 神经嵴在胚胎发育过程中可以衍生为多种 内分泌器官的某些成分。n为什么特殊异位激素的产生仅限于某些肿 瘤，而不是所有肿瘤都产生异位激素呢？ 这个问题目前仍未完全阐明。一般认为， 肿瘤或多或少地由于去分化而回到胚胎的 形式。例如几乎所有的肝细胞瘤、某些胃 癌、肺腺癌等都可以产生aFP，这些肿瘤的 来源和胚胎卵黄囊内胚层有关，而卵黄囊 内胚层则是aFP产生的胚胎位置。n另一个强有力的证据是肿瘤与早期胚胎组 织往往具有共同的抗原性及免疫现象。n肿瘤组织具有胚胎性抗原，以及胚胎细胞 与肿瘤细胞表面的相似性，提示肿瘤细胞 与胚胎细胞具有共同的免疫逃脱
14、机理。例 如，用胚胎细胞或经射线照射的肿瘤细胞 都可使动物获得免疫性，这也证明肿瘤具 有与那些免疫逃脱有关的早期胚胎发育基 因产物的重现机制，从而使肿瘤细胞能够 存活下来。有人认为，这些基因的重现可 能是恶性转化必需的步骤。nKemler等制备一种抗异嗜性抗原的单克隆 抗体，它既可与畸胎癌细胞反应，也可与 早期囊胚期滋养外胚层相应抗原反应。当 囊胚的透明带脱落后，此抗原便在滋养层 细胞中消失，只有内细胞群细胞呈阳性。nKennett合成了与人体成神经细胞瘤细胞及 胎儿脑细胞反应的单克隆抗体，而且这种 单克隆抗体不与成体脑组织发生反应，无 疑又一次证明了肿瘤抗原可在胚胎发育一 定阶段得到表达的假
15、说。(三)胚胎发育异常与肿瘤形成关联的 证据n1、畸胎瘤：畸胎瘤是从生殖细胞衍生而来 的肿瘤，常常与早期胚胎不易区别，而且 如果将它们置于体内适当的部位，它们可 以像正常胚胎那样地分化发育。对于畸胎 瘤以及其他肿瘤细胞表面进行分析，可证 明它们具有特异性的胚胎抗原。这便提示 某些在肿瘤中处于激活状态的基因同样地 也存在于胚胎中，但正常成体细胞极少有 这些抗原的呈现。n当把畸胎瘤细胞接种于小鼠体腔，它 们可发育成为漂浮生长的细胞团，即 胚胎样小体。这些细胞团与正常6天龄 小鼠胚胎相似。如果它们在小鼠的眼 窝内生殖，则可分化为多种组织。如 果将它们保留在小鼠体腔内，胚胎样 小体可继续很快地增殖。n
16、将畸胎瘤细胞移植至另一品系的小鼠早期 胚胎的胚泡内，然后将这些胚泡植入至另 一雌鼠的子宫内，结果这种胚胎可发育为 正常的、不长肿瘤的成年小鼠。小鼠的某 些成体组织从正常小鼠胚胎细胞发育而来 ，而另外一些组织可以从畸胎瘤细胞发育 而来。本实验证明畸胎瘤细胞能分化成为 正常成体组织。n正常胚胎细胞和某些肿瘤细胞之间的关系 。在某种条件下两者都能分裂，保持相对 不分化的状态，而在另一种条件下，它们 能够分化成为正常的成体组织。n2、印迹基因与胚胎性恶性肿瘤n(1)印迹基因及其功能：如果某个基因位点成 为单等位基因表达，即父源性与母源性的基因 拷贝不能同时表达，且通过某种特异的基因修 饰机制特异地抑制另一父源或母源的染色体等 位基因表达，称之为印迹基因。父源性的基因 拷贝表达，母源性的基因拷贝不能表达称之为 父源性印迹基因；反之，母源性的基因拷贝表 达，父源性的基因拷贝不能表达，称之为母源 性印迹基因。nMcGrath等证明了印迹基因在胚胎生长的作 用。他们将核移植技术用于小鼠胚胎试验， 让小鼠受精卵单独从母源或父源获得两套染 色体，形成二倍体受精卵，并使其在子宫内 继续发
