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1、肿瘤的生物和免疫治疗付振明武汉大学人民医院肿瘤中心 What is biological therapy? Biological therapy involves the use of living organisms, substances derived from living organisms, or laboratory-produced versions of such substances to treat disease. Some biological therapies for cancer use vaccines or bacteria to stimulate the
2、 bodys immune system to act against cancer cells. These types of biological therapy, which are sometimes referred to collectively as “immunotherapy” or “biological response modifier therapy,” do not target cancer cells directly. Other biological therapies, such as antibodies or segments of genetic m
3、aterial (RNA or DNA), do target cancer cells directly. Biological therapies that interfere with specific molecules involved in tumor growth and progression are also referred to as targeted therapies. 2Biological therapy for cancer is a type of treatment that uses the bodys immune system to kill canc
4、er cells.Definitions3主要内容第一节 概述第二节 肿瘤免疫治疗的分类第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用一、肿瘤免疫治疗概念肿瘤免疫治疗（cancer immunotherapy）是利用人 体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者免疫 功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的，为肿瘤生物治疗方法 之一。 第一节 概述1890sWilliam Coley ，用化脓性链 球菌和黏质沙 雷菌滤液治疗 癌症患者1957Burnet提出“肿 瘤免疫监视学说 ”，认为肿瘤细 胞表达肿瘤抗原 ，可激活免疫系 统清除肿瘤1975George Khler和 Csar Milstein 创立制备单克
5、隆 抗体的杂交瘤技 术Rosenberg用 LAK/IL-2治疗 晚期肿瘤1980sOldham提出生物反 应调节理论，并将 生物治疗列为肿瘤 治疗的第四种模式19842002Schreiber和 Dunn提出“肿 瘤免疫编辑学 说”二、肿瘤免疫治疗发展简史20102011FDA批准自体 DC疫苗 Provenge用于 治疗内分泌治 疗失败的无症 状转移性前列 腺癌FDA批准CTLA-4 单克隆抗体 ipilimumab用于 恶性黑色素瘤的 治疗第一节 概述 1894,William B.Coley,纽约外科医生 一位广泛扩散的肉瘤患者，其 肿瘤部位发生链球菌感染 肿瘤完全消退 是否是由于链球
6、菌感染而导致肿瘤消退呢？ January 12, 1862 April 16, 1936 A story Coley 采取了大胆的行动! 注射活的链球菌 治疗没有治愈希望的、不能手术的肉瘤患者 肿瘤完全消退! 灭活的链球菌和变形杆菌的混合物（Coley毒素） 对1000 患者治疗，约40%的到明显的治疗效果 Coley 与他的女儿 Dr.Helen Coley Nauts 利用细菌成分活化免疫系统，可以诱导 部分晚期肿瘤患者的持续缓解! Coley是肿瘤生物治疗的鼻祖 1890sWilliam Coley ，用化脓性链 球菌和黏质沙 雷菌滤液治疗 癌症患者1957Burnet提出“肿 瘤免疫监
7、视学说 ”，认为肿瘤细 胞表达肿瘤抗原 ，可激活免疫系 统清除肿瘤1975George Khler和 Csar Milstein 创立制备单克隆 抗体的杂交瘤技 术Rosenberg用 LAK/IL-2治疗 晚期肿瘤1980sOldham提出生物反 应调节理论，并将 生物治疗列为肿瘤 治疗的第四种模式19842002Schreiber和 Dunn提出“肿 瘤免疫编辑学 说”肿瘤免疫治疗发展简史20102011FDA批准自体 DC疫苗 Provenge用于 治疗内分泌治 疗失败的无症 状转移性前列 腺癌FDA批准CTLA-4 单克隆抗体 ipilimumab用于 恶性黑色素瘤的 治疗In 201
8、5, the FDA approved PD-1 /PD-L1 （ Nivolumab， pembrolizumab ） immunotherapies to treat the most common forms of advanced lung and kidney cancer 2016 ASCO Names Advance of the Year: Cancer Immunotherapy11肿瘤免疫治疗的原理是通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。三、肿瘤免疫治疗的原理第一节 概述强化免疫应答打破免疫耐受主要内容第一节 概述第二节 肿瘤免疫治疗的分类第三节 免疫治
9、疗在肿瘤综合治疗中的作用 Monoclonal antibodies (MABs) Cancer vaccinesBlood cell growth factors Cancer growth blockers Drugs that block cancer blood vessel growth (anti angiogenics) Interferon and Interleukin 2 (immunotherapy) Gene therapyTypes of biological therapies14发挥免疫应答的成员？ 免疫细胞 免疫分子/物质天然免疫系统：肥大细胞、单核/巨噬细胞、
10、中性/嗜碱性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞； 特异性免疫细胞：T细胞、B细胞第二节 肿瘤免疫治疗分类根据作用机制分三类：一、主动免疫治疗二、被动免疫治疗三、非特异性免疫调节剂治疗第二节 肿瘤免疫治疗分类根据作用机制分三类：一、主动免疫治疗二、被动免疫治疗三、非特异性免疫调节剂治疗一、主动免疫治疗概念：也称为肿瘤疫苗，主要是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质免疫机体，使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答，从而阻止肿瘤生长、转移和复发。特点 ：肿瘤疫苗是对已患病者进行免疫接种，激发肿瘤患者机体产生对肿瘤的特异性免疫应答。可产生免疫记忆，抗肿瘤作用比较持久。一、主动免疫治疗一、主动免疫治疗分类
11、：肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽（蛋白）疫苗、树 突状细胞疫苗、抗独特型抗体疫苗、DNA疫苗目前虽然大多数肿瘤疫苗处于、期临床试验阶段 。 Antigen vaccines Whole cell vaccines Dendritic cell vaccines DNA vaccines Anti idiotype vaccines已批准进行期临床试验及临床应用的肿瘤疫苗举例适应证疫苗名称疫苗性质 黑色素瘤M-Vax肿瘤细胞疫苗 MDX-1379多肽疫苗Melacine异体肿瘤细胞裂解物疫苗Allovectin-7基因修饰肿瘤疫苗前列腺癌Sipuleucel-T自体树突状细胞疫苗 CG1940/CG87
12、11GM-CSF修饰肿瘤细胞疫苗 肺癌Stimuvax（L-BLP25）/ BLP25脂质体包埋蛋白疫苗Belagenpumatucel-L基因修饰肿瘤细胞疫苗胰腺癌Algenpantucel-L基因修饰肿瘤细胞疫苗 GV-1001端粒酶肽疫苗 肾癌TroVAX（MVA-5T4）基因修饰肿瘤疫苗IMA901多肽疫苗结直肠癌OncoVAX自体肿瘤细胞疫苗 卵巢癌Abagowomab抗独特型抗体疫苗 中枢神经系统肿瘤DCVax-Brain自体树突状细胞疫苗Rindopepimut（CDX-110）多肽疫苗淋巴瘤BiovaxID（Id-KLH/GM-CSF）抗独特型抗体疫苗1.肿瘤细胞疫苗2.肿瘤多
13、肽（蛋白） 疫苗3.DC疫苗4.抗独特型抗体疫苗5.DNA疫苗T-cellDC肿瘤全细胞疫苗肿瘤细胞裂解物疫苗基因修饰的肿 瘤细胞疫苗3.DC疫苗4.抗独特型抗体疫苗2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗5.DNA疫苗肿瘤的主动免疫治疗分类1.肿瘤细胞疫苗1.肿瘤细胞疫苗概念：采用灭活的自体或异体肿瘤细胞作为疫苗，刺激机 体产生抗肿瘤免疫应答，是研究最早、最多的肿瘤疫苗一、主动免疫治疗1.肿瘤细胞疫苗特点：自体肿瘤细胞疫苗-有自体特异的肿瘤抗原和HLA 分子，比异体肿瘤细胞疫苗更安全。但存在肿瘤组织获 取难、制备过程复杂、机体免疫耐受以及肿瘤抗原被稀 释等问题。异体肿瘤细胞疫苗-异体肿瘤细胞与患者自体肿瘤
14、细胞存在交叉抗原，故可部分替代自体肿瘤疫苗，解决 自体肿瘤细胞来源有限的问题。但大部分异体肿瘤细胞 疫苗与患者肿瘤的组织学类型及肿瘤相关抗原不符，因 而临床效果并不理想。一、主动免疫治疗抗肿瘤免疫机制 免疫细胞如何发挥抗肿瘤作用？免疫系统识别“自我”与“非我” 肿瘤细胞表达肿瘤抗原1.什么是肿瘤抗原？肿瘤特异性抗原 (TSA): 仅在肿瘤细胞上表达; 肿瘤相关性抗原 (TAA): 在某些肿瘤细胞上表达 ，也在某些正常细胞上表达。 泛指在肿瘤发生、发展过程中新出现或过度 表达的抗原物质。机体产生肿瘤抗原的可能机制为：基因突变；细胞癌变过程中使原本不表达的基因被激活；抗原合成过程的某些环节发生异常
15、（如糖基化异常导致蛋白质特殊降解产物的产生）；胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达；某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达；外源性基因（如病毒基因）的表达。 1感应阶段： 1）抗原递呈细胞（APC ）对外源性抗原的加工 、处理、递呈 2）T细胞对抗原的识别 2.反应阶段 3.效应阶段 2. 获得性细胞免疫应答的基本过程 APC 感应阶段 反应阶段 效应阶段 抗原递呈细胞 CD8+T抗原递呈功能 MHC限制性 APC APC B细胞 浆细胞 （产生抗体） T细胞 细胞毒性T 细胞（CTL） 辅助性T细胞 (Th) 感染部位 滞留在淋巴组织中活化B细胞 骨髓 产生抗体释放到血液中 效应细胞CT
16、L细胞介导的免疫应答可直接杀伤肿瘤细胞;Th细胞可以活化免疫系统的其它成分，在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中起重要的作用。 （1）CTL杀伤靶细胞的机制 靶细胞 CTL循环 凋亡 解离 CTL胞外分泌颗粒 CTL与靶细胞结合 CTL细胞质重排(2)体液免疫体液免疫为B细胞介导的免疫，B细胞受抗原刺激 后活化、增殖、分化，形成浆细胞并分泌抗体， 由于主要是血清或血浆中的抗体发挥免疫效应， 故称为体液免疫。抗体的抗肿瘤机制?A.激活补体系统溶解肿瘤细胞 跨膜孔道B.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC) C.抗体的调理作用opsonization 肿瘤细胞 巨噬细胞 抗体与肿瘤细胞表面的相应抗原结合 溶酶体 被调理的肿瘤细胞结合到M的FcR上，并被M吞噬 形成吞噬体 吞噬溶酶体形成
