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1、从Stahl精神药理学 看二代抗精神病药物疗效与功能改善CONTENTS目 录从精神药理学看抗精神病药物的作用机制0101帕利哌酮缓释片的药理活性及循证02022非典型抗精神病药的药理学特征1.沈渔邨主编.精神病学(第四版).人民卫生出版社.2005;666-668 2.Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;296EPS: 锥体外系症状非典型抗精神病药的“非典型性”被认为是同时具有D2受体拮抗作用和 5-HT2A受体拮抗作用优先作用于中脑边缘 DA系统， EPS少受体作用广谱， 体外皮层5-HT2 受体亲和力D2 受体亲和力体
2、内5-HT2受体占据 80%，D2受体占据 80%35-HT2A/D2拮抗剂的临床作用01030204 降低EPS发生 减轻阴性症状 改善阳性症状 降低高泌乳素血症EPS: 锥体外系症状Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;303-31245抗精神病药物受体结合特征与临床作用的关系治疗作用的 药理机制不良反应的 药理机制Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;284治疗作用的药理机制Stahls essential psychopharmacology 3rd
3、edition,2008;284受体相关作用H1受体抗组胺作用2受体改善注意、抗焦虑、降血压SRI受体5- HT再摄取抑制作用NRI受体去甲肾上腺素再摄取D1受体可能改善认知症状D2受体改善阳性症状D3受体改善认知功能D4受体尚未明确5-HT1A受体调节 激素水平、认知、焦虑和抑郁5-HT2A受体增加谷氨酸的释放，抑制多巴胺释放，在睡眠和 幻觉方面均有调节 作用5-HT1D受体抑制5- HT的释放5-HT2C受体调节 多巴胺和去甲肾上腺素的释放，在肥胖、情 绪和认知方面具有一定调节 作用5-HT3受体调节 呕吐5-HT6受体可能参与调节 神经营 养因子的释放，并调节长 期记忆 的形成5-HT7
4、受体与心律、睡眠和心境有关6阻断中脑边缘系统通路D2受体，改善阳性症状D2受体拮抗剂减少阳性症状Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;285中脑边缘通路未治疗的 精神分裂症中脑边缘通路-D2受体拮抗剂7拮抗5-HT2A受体， 减少中脑边缘多巴胺释放，改善阳性症状Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;312减少谷氨酸的释放使中脑边缘系统多巴胺释放减少激活过度 正常 基线 激活不足阳性症状阻断5-HT2A 受体(催化剂)5-HT2A受体拮抗剂5-HT2A受体减少谷
5、氨酸的释放 使中脑边缘系统多巴胺释放减少5-HT2A受体拮抗剂能够减轻阳性症状谷氨酸 神经元多巴胺 神经元8拮抗5-HT2A受体， 增强皮质多巴胺的释放，改善阴性、情感、认知症状5-HT2A受体拮抗剂增强皮质多巴胺的释放Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;309原发性多巴胺功能低下继发性多巴胺功能低下情感症状 认知症状 阴性症状9阻断5-HT7受体有助于改善情感和睡眠5-HT7 受体分布于皮质、海马、下丘脑、丘脑和脑干中缝核，调节情绪、昼夜 节律、睡眠、学习和记忆11. Stahl SM. J Clin Psychiatry
6、. 2010 Nov;71(11):1414-5. 2. Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613 5-HT7 受体阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构1,2 心律睡眠情绪调节 各神经元环路10阻断2受体，促进5-HT和NE释放，发挥抗抑郁效果11Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008中文版;482-4832拮抗剂使NE、5-HT神经 元脱抑制， 阻断两者负反 馈调节，增强NE、5-HT信 号传递NE神经元5-HT神经元2受体拮抗剂包含 米氮平、
7、米安色 林、利培酮、帕利 哌酮、喹硫平、氯 氮平、阿塞那平。抗精神病药受体结合特征与不良反应受体相关作用5-HT2C受体体重增加X受体胰岛素抵抗和空腹血甘油三脂水平升高M1受体便秘、视物模糊、口干和嗜睡M3受体胰岛素调节受损H1受体体重增加、嗜睡1受体眩晕、血压下降和嗜睡D2受体阴性症状、认知症状、情感症状、锥体外 系症状Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;294X受体：未知受体12抗精神病药与代谢风险Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;3325-HT2C
8、、M3、H1和受体X都与代谢风险有关H1合并5-HT2C的拮抗作用可能会增加食欲5-HT2C和(或)H1受体的拮抗作用可能会导致体重增加，至少部分原因是由于 下丘脑调节的食欲中枢受到刺激而增加介导代谢风险的受体H1合并5-HT2C的拮抗作用可能会增加食欲受体X：未知受体增加 食欲甲缝核下丘脑13抗精神病药引起的代谢风险，影响患者的生存结局抗精神病药活性食欲增加体重上升心血管事件过早死亡， 较正常寿命 短20-30年第一步：抗精神病药引起食欲增加，导致肥胖，是代谢风险因素进展 为早期死亡这一连串负性反应的第一步0-10至-20+20(年)Stahls essential psychopharma
9、cology 3rd edition,2008;337-338抗精神病药活性第二步：抗精神病药导致甘油三酯升高和胰岛素抵抗，可能是增加代 谢风险的一连串负性反应的第二步，这些反应不依赖于体重增加甘油三酯升高胰岛素抵抗糖尿病糖尿病前期具有M3拮抗作用的非典型抗精神病药物，通过与胰腺细胞上 的M3受体结合，可能导致酮症酸中毒(DKA)和高渗性昏迷(HHS)具有M3拮抗作用的药物高胰岛素血症细胞衰竭14抗精神病药可引起镇静目前推测D2受体，毒蕈碱M1，组胺H1和1肾上腺能 受体的拮抗作用都能介导产生镇静作用神经递质乙酰胆碱Ach，组胺HA和去 甲肾上腺素NE都参与把神经递质中心 和丘脑(T)、下丘脑
10、(Hy)、基底前脑 (BF)和皮质联系起来构成的觉醒通路因此，这些受体上的药理作用会影响觉 醒，特别是M1，H1和1肾上腺能受体 的拮抗作用都与镇静作用有关Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;34315镇静与嗜睡将会影响患者的整体功能结局 阻断M1，H1和1肾上腺能受体产生的镇静 作用可能会使认知功能、注意、记忆或协 调性受损，最终会影响患者的整体功能 嗜睡与镇静的最大不同在于表现为思睡、 困倦以及在白天也需要睡觉的症状更明显 ，这些症状可能是受H1和1肾上腺能受体 调节作用产生，影响患者的整体功能Stahls essent
11、ial psychopharmacology 3rd edition,2008;345镇静嗜睡M1 结合H1 结合 结合H1 结合 结合认知功能 注意 记忆 协调 精神运动活性思睡 困倦 白天需要睡眠影响患者的 整体功能结局16镇静与抗精神病治疗应结合长短期治疗的要求镇静类抗精神病药苯二氮卓类药物加用不具有镇静作用的抗精神病药急性精神病住院患者的初始治疗控制攻击、敌意、暴力睡眠障碍或激越/活动 过多的初始/维持治疗Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;344苯二氮卓药物加不具有镇静作用的抗精神病药，既可以控制攻击、敌意、暴力，
12、 长期治疗也较少出现镇静不良反应17? ?患者最佳的功能预后相关的药理学因素 在患者阳性症状改善的同时，阴性症状、情感和认知症状也能恢复是精神分裂症能够取得最好的长期预后Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;34518 从药理学角度看， 要取得这样的疗效需要阻断大约70%伏隔核的D2受体，再加上其他关键脑区D2、5-HT2A和5-HT1A受体的拮抗作用/部分激动作用，还有对M1，H1和1肾上腺能受体没有作用从受体结合特征看， 帕利哌酮具有较为典型、且较为干净的受体作用1.Stahls essential psychopharm
13、acology 3rd edition,2008;355-357 2.http:/stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing482 3.Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613Stahl处方指南21平均D2受体占有率% 颞叶皮层纹状体帕利哌酮ER剂量(mg/d)13例精神分裂症患者接受帕利哌酮缓释片3、9或者15mg/d治疗2-6周，对其纹状体和颞叶进行PET扫描，记录D2受体的占有率D2受体占有率呈剂
14、量依赖性3mg 平均D2受体占有率不足 60%，未达到有效治疗所需 受体占有率9mg 相对于多数患者可能是 目标剂量对不同患者剂量需要考虑个 体差异53 %58 %帕利哌酮9mg/日可达到有效受体占有率76 %77 %78 %80 %22R. Arakawa. Psychopharmacology. 2008; 197:229235汇总分析安慰剂对照研究中非典型抗精神病药物治疗急性期精神分裂症及相关疾病的起效时间该汇总分析显示：帕利哌酮ER在SGA之中具有较快的起效速度症状改善的起效时间b患者人群疗效评价标准治疗药物二代抗精神病药中，帕利哌酮缓释片起效速度较快Gardner K N, Bost
15、wick J R. Am J Health-Syst Pharm. 2012;69:1872-9.23Meta分析显示， 帕利哌酮缓释片有效率显著优于其它整体SGAs24Cai S, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015 Jul 23;11:1817-34.帕利哌酮缓释片疗效不劣于利培酮 (RR 0.88，95%CI 0.65-1.19，P=0.40)帕利哌酮缓释片疗效显著优于齐拉西酮 (RR 0.57，95%CI 0.39-0.82，P=0.003)帕利哌酮缓释片疗效不劣于阿立哌唑 (RR 0.53，95%CI 0.24-1.19，P=0.12)帕利哌酮
16、缓释片疗效显著优于其他整体SGAs (RR 0.83，95%CI 0.72-0.96，P=0.01)帕利哌酮缓释片疗效不劣于奥氮平 (RR 0.95，95%CI 0.77-1.18，P=0.66)25帕利哌酮具有较强的2受体阻断作用氟哌啶醇氯氮平去甲氯氮平利培酮帕利哌酮伊潘立酮阿塞那平2 受体 (Ki)1932901381513.91628.5 显著的2受体拮抗作用 可能对于心境症状的改善 有很大作用。 利培酮也有2拮抗作用 ，但和帕利哌酮相比，其 1拮抗作用更强，不仅 减弱抗抑郁的疗效还能引 起直立性低血压，特别是 在剂量滴定过程中。Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008中文版; 356-357 1.Gray JA, Roth BL. Mol Psychiatry. 2
