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1、造血干细胞移植进展苏州大学附属第一医院血液科 杨明珍 吴德沛干细胞的定义l干细胞是具有自我更 新、高度增殖和多向 分化潜能的细胞群体 。l造血干细胞是造血和 免疫系统的起源细胞 。HSCT的定义l指患者骨髓受到侵犯和增殖受到抑制时， 将正常或相对正常HSC输入到患者体内，使 患者造血和免疫功能恢复正常或相对正常 的一种治疗方法。GVLGVHDDonorPatient MobilizationAHSCAllo-HSCTEP.造血干细胞移植历史回顾l1939年，金制剂诱发再障妇女输注血型相同兄弟的骨髓l20世纪50年代，骨髓移植能保护动物死于致死性放疗l随后，临床对一些终末期血液肿瘤患者进行骨髓移
2、植l1960年以后，HLA系统的发现及HLA配型技术的发展使骨髓移植进入新阶段l1965年，第一例异基因骨髓移植获得成功l Thomas因骨髓移植中的创造性贡献获1990年诺贝尔奖l目前，全球超过10万的病人接受各种造血干细胞移植造血干细胞移植治疗疾病的机制l以尽可能大的放化疗强度杀灭肿瘤细胞肿瘤细胞对放化疗有剂量依赖性放化疗的主要副作用是骨髓抑制l替代重建造血和免疫功能l免疫机制移植物抗肿瘤效应（GVT）造血干细胞移植的分类移植物类型 骨髓移植 外周干细胞移植脐带血移植胎肝细胞移植免疫学 自体 同基因 异基因 异种HLA配型 全相合单倍型相合血缘关系 亲缘非亲缘预处理强度 清髓标准强度减低强
3、度 非清髓小 移 植异基因骨髓移植自体骨髓移植适应症Allo-HSCTl恶性血液病： AL,CML,MDS,MM,MLl非恶性血液病：AA,PNH,急性放射病，重症地中海贫血，重症联合免疫缺陷病等Auto-HSCTl恶性血液病： MM,ML,AL,CMLl实体瘤：乳腺癌 卵巢癌小细胞肺癌 儿童实体瘤其他 造血干细胞移植lHLA配型l供体选择l移植时机l移植方案l并发症的防治人白细胞抗原系统（HLA）组织相容系统HLAHLA HLA HLA A 、B 、CHLADR、DQ、 DO、DN、DP以糖蛋白形式存在于 所有有核细胞表面仅存在部分细胞上 主要是抗原递呈细 胞如B细胞、DC等HLA 和HLA
4、DR 与移植相关性较大HLA配型技术lHLA是人类主要组织相容性抗原复合物（MHC） l编码HLA的基因位于第6条染色体短臂P21区，包 含360万个碱基，共有224个的基因 lHLA类基因（HLA-A、B、C） HLA类基因（ HLA-DRB1、DQB1、DPB1）对异基因造血干细胞移植影响最大lHLA基因具有高度多态性l目前为止，已发现的等位基因：HLA-A 125个， HLA-B 260个，HLA-C 225个，HLA-DRB1 225个 、HLA-DQB1 40个HLA配型技术和造血干细胞移植lHLA的血清学配型（1998年前）lHLA的基因学配型（1998年以后）l血清学配型相合的患
5、者仍有30%基因学配型不相合 lHLA-类基因不合和移植物排斥有关l HLA-类基因不相合和GVHD有关,多个HLA-类位点不相合及HLA-、位点都有不合的异基因造血干细胞移植患者长期生存率明显下降HLA基因位点相合程度和供者选择根据患者的疾病类型和疾病阶段选择l对于低危组，常规化疗预期生存时间长的患者，应该选择HLA基因位点完全相合的供者；l处于疾病进展期的高危组患者，常规化疗预期生存时间很短，对于这些患者，因为原发病带来的风险比移植更大，可以选择1个基因位点不合的供者，甚至1个抗原位点不合、2个基因位点不合的供者。供体的选择l没有传染性疾病l没有恶性肿瘤史l能耐受采集手术lHLA相合的程度
6、l年龄lCMV的状态l性别l种族HLA-A, -B & -DR Serologically Matched Pairs number of allele mismatches HLA-A, -B, -C & -DR3+ mismatched loci (n = 65)2 mismatched loci (n = 172)1 mismatched locus (n = 394)0 mismatched loci (n = 791)National Marrow Donor ProgramP-value 6-8108/kgCD34+细胞数2106/kgCFU-GM2105/kg三、自体外周血干细胞
7、移植的动员、分离和净化l动员方案化疗+G-CSFl采集时间、仪器、采集细胞要求同异基因外周 血干细胞移植l冻存l净化CD34+细胞分选单克隆抗体，如美罗华（抗CD20）药物，如4-氢过氧环磷酰胺(4-HC) 四、脐血采集、处理和保存l脐血来自正常足月分娩胎儿的脐带和胎盘l分离脐血单个核细胞l加适量冻存保护剂l计算机程控速率（1/min)降至-80l置-196液氮长期保存移植时机国际骨髓移植登记处对1989年-1995年108个移植中心进行的sib-allo HSCT进行分析后发现，ANLL患者在获得完全缓解（CR）直接进行移植和CR接受标准阿糖胞苷或大剂量阿糖胞苷巩固化疗后再进行移植相比，CR
8、后的巩固治疗并不能提高无病生存率（DFS），相反，CR后巩固治疗可能造成严重的毒副作用并增加移植相关死亡率。2004年美国血液学年会中建议高危ANLL患者在CR后应立即进行造血干细胞移植。IBMTR有关ALL allo-HSCT的资料CR1 CR2及CR2以后 复发状态下 DFS(%) 544 40 3 20 5 复发率(%) 25 4 40 4 68 7移植时机成人ALL在CR1、儿童ALL在CR2应考虑进行allo-HSCT。移植时机IBMTR有关CML allo-HSCT的资料慢性期 加速期 急变期 DFS(%) 592 375 177 复发率(%) 162 366 61112002年美
9、国血液学年会中建议，年龄低于5565岁CML患者应在 慢性期进行allo-HSCT。自体造血干细胞移植是经过大剂量化疗/放疗预处理后将预先保存的自身造血干细胞（骨髓和/或外周血造血干细胞）移植到受者体内，使其重建造血和免疫，以达到治疗目的的一种治疗方法。移植方案ASCT与Allo-SCT的比较ASCT Allo-SCT自身干细胞来源 正常供者无供者限制 复发率低移植年龄放宽（70Y） 长期无病生存率高移植相关死亡率低 适应症广泛无GVHD 治愈的主要方法移植并发症少 无须体外净化移植后生活质量好复发率高 供者来源受限无GVL作用 发生GVHD，并发症多见需冷冻保存干细胞 移植相关死亡率高可能需
10、体外净化 患者年龄受限 ASCT发展趋势lAPBSCT与ABMT比较占绝对优势（95%）l实体性肿瘤比例高l患者年龄限制进一步放宽（70岁）l移植相关死亡率低0.5109/L。l继发植入失败植入后，中性粒细胞绝对值又降到0.5109 /L以下 植入失败的影响因素lHLA位点 l移植物造血干细胞的质和量 l移植物去T细胞 l造血微环境 l预处理方案 l移植前多次输血l骨髓纤维化，脾肿大影响归巢l移植并发症：CMV，EBV，GVHD造血干细胞移植植入失败的预防植入失败的发病机制 预防措施 造血干细胞的质和量 增加造血干细胞的数量尽量减少造血干细胞体外的冻存和净化,避免不必要的损失自体移植前减少化疗
11、的次数移植后细胞因子的应用 骨髓微环境 间充质干细胞移植,重建造血微环境 免疫因素 增加预处理方案免疫移植的程度增加HLA配型精确程度 移植前尽量避免不必要的输血尽量不用去T细胞移植植入失败的治疗l细胞因子GM-CSFG-CSF l二次移植自体移植异基因移植疾病复发一、自体移植高于异基因移植二、复发多发生在移植后2年之内三、复发后治愈的可能性很小疾病复发后的治疗复发放、化疗DLI二次移植CML：6070%AML：15.429%ALL：018.2%GVHD:4260%全血减少:18.634%有效率诱导心脏：约2%，为致死性的。心力衰竭可能与CTX有关神经系统：不常见，与感染和使用更昔洛韦有关或CTX有关内分泌系统：不育、儿童发育迟缓、甲状腺功能低下白内障：与TBI有关移植相关TTP和溶血综合征：与使用环孢菌素有关继发性肿瘤 ：较正常人风险增加。其它并发症谢 谢！
