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1、中山大学硕士学位论文动脉时辰化疗在结直肠癌肝转移临床治疗中的应用研究姓名：张亮申请学位级别：硕士专业：影像医学与核医学指导教师：吴沛宏2003.5.30动脉时辰化疗在结直肠癌肝转移 临床治疗中的应用研究专业影像医学与核医学硕士生张亮指导教师吴沛宏教授摘要，背景：结直肠癌又称大肠癌，包括结肠癌与直肠癌，在世界范围内以经济发达地区发病率高，可达5 0 6 0 1 0 万人。大肠癌在我国的发病率和死亡率也处于逐年上升的趋势。结直肠癌的治疗是以手术为主的综合；台疗，其疗效较好，五年生存率可达4 9 。而一旦出现肝转移则明显影响预后。有效控制肝转移与延长生存期密切相关。目前控制结直肠癌肝转移的有效方法包
2、括：手术切除、经皮C T 导向下射频消融术、经皮肝转移瘤化学消融术、全身静脉化疗、肝动脉化疗栓塞术及肝动脉化疗药物灌注术。其中手术切除是较好的方法，其5 年生存率可达2 0 3 0 。但手术切除率仅为1 0 - 2 5 。如何控制无法手术切除的肝内转移灶，是延长患者生存期和提高生命质量的关键。化学治疗是预防和控制肝转移的有效手段之一。恶性肿瘤化学治疗已有5 0 多年历史，目前有数十种抗癌药物应用于临床。抗癌药物的作用机制并非特异地杀伤肿瘤细胞，其对正常组织的增殖细胞也能造成较大损伤。因此人们从不同途径、不同方位探索着提高化学治疗抗肿瘤效应、降低其毒副反应的方法。化疗有全身静脉化疗与区域动脉化疗
3、之分。区域动脉化疗亦称为经动脉灌注化疗术，是通过导管选择性将药物直接注入肿瘤的供血动脉，以达到提高肿瘤组织药物浓度、增加抗肿瘤作用的目的。同时，对某些脏器肿瘤，如肝脏脖瘤还可以减少诲循繇移正常组织的药物分布，使金身的副作罔降低。时辰化疗是近年来出现的一种新的可减毒增效的化疗方法，它是在时间生勒擎毒嚣雩鞫蔽学昀参硪土发展起来酌一门蘸趣学爵。对霹生物学是7 0 年代柬出现妁一门研究生命活动时间结构特征及发生机埋的新兴学科。随着生物节律调节基因的克隆和定位，生物节律学说被l 入医学领域。研究发现超遘3 0 0 释垒王燕活动具有节簿挂，包括骨髓缨建，譬靛粘族，髓粘凄细戆砖D N A 合成节律，药物代谢
4、限速酶节律，以及肿瘤组织D N A 合成节律等。研究证实，人体对多释抗癌药秘豹避受挂疗效可魏每霹昼夜节律的改雯为波动，葜蓖蕊可逮S O 以上。因此相冠蕊物，相融剐赘，蕊给蓊对捆不弼，显示出毒性和疗效的差异。这种把生物节律学说与肿瘸化疗相结合的新方法为露袅亿疗。肿瘤时辰化疗的理论基础是：1 时展药效学：人体正常组娥和肿瘤组织在不同的时相对化疗药物的敏感性不同。2 。时展药代动力学，是指抗肿瘤药酾在体鸯的分布情况霪给蕊靖相幂弼瓣发生葭交，包括靶妻盈织对药黪两摄取，血液运输，代谢及排泌等过程。餐黄抗脖瘤药物时辰绔篓砖方索稂多，疆对治疗缝肠癌的F F L 方案( 5 - F U + C F L O H
5、 P 方案) 的研究较为充分、结果较为肯定且被广泛接受。但对展化疗级动脉给筠的实验设计则相对很少。对于F F L 方案，我们尚未见由程驻多逶遥输液泵控懿羟动球辩袅给药馥报道。目前，大家比较一救的观点是：缎静脉时辰化疗，其耐受盎较经静脉恒速化疗为高，阉确可以提离生活质量，并可进一步提高化疗药物荆量强度，增进疗效。雨对于动脉对展， 艺疗，由于落鑫靖鹾究资辫最少，舞萌麓无稻证、， 方面的支持，推测其与静啊取时辰化疗至少存在药代动力学方翰的差异。萎鹣：遗过经嚣动脉常兢漫速亿磅与黠展化秀治疗缍直黝癌肝转移妁毒剡馋周及疗效的对比研究，分辑二者之间的差别，评价抗肿癫药物缎动脉给端的时辰耐受性及时辰疗效，探索
6、结直肠癌肝转移的最佳治疗横式。材料与方法：所有入选病侧均为病理证实的缝直肠癌肝转移惠者，结直腑原发灶已手术切除。肝转移瘤未经其窀手段治疗。龄不超过7 5 岁，不伴有尹重心穗血管簸病及严璧代鸯蛙疾病，奸鹜功爨及血常妻各项指标正常，K P S 平分9 0 以上。入选编例雎随机方法分为A 组( 恒逸纽) 牙口B 纽 瘸久绘药时闺设餮为：5 - F U 2 2 ：0 0 ，1 0 ：0 0 灌注，速率呈正弦藏线样改变，峰浓度位于0 4 ：0 0 。C F 与5 - F U 同步给药。草酸铂1 0 ：0 0 2 2 ：0 0 给药，速率里正弦曲线样改变，峰浓度位于1 6 ：0 0 。2 6 医疗设备及器
7、藏数字减影血L 管造影系统( D S A ) ，日本东芝公司生产；肝动脉血镣造影所用的各种常规器械，毽括穿刺针、导管鞘、趣潜导丝、各搿导管、留篱等管及动脉药盒导管系绕；程控多通道输液泵( M e l o d i e ) ，法国A g u e t t a n t 公词生产；27 效果评价及统计分析效果评价：病人完成一程化疗后，住院观察1 4 天，记录所出现的毒副反应，如恶心呕吐、黏膜炎、腹泻、末梢神经损害等，并按W H O 抗癌药物毒副反应分度标准分度。分别于化疗后第5 、1 0 天抽血化验血象及肝肾功能，以评价骨髓抑制及肝肾损害。每个病人行两程动脉灌注化疗，两组2 2 个病人共4 4 程化疗。
8、病人完成两程动脉灌注化疗后，即行影象学评价( C T 或M R I ) 。统计分析：所有数据用S A S 统计软件包进行分析，具体方法如下：用S h a p i r o w i l k 检验和F o l dF 检验对两组年龄数据进行正态性检验和方差齐性分析，若符合正态分布，则采用参数方法描述，并进行t 检验，以评价两组年龄分布是否存在差异。用X 2 检验评价两组病人性别分布是否存在差异。用X 2 检验评价两组病人重度化疗反应( 1 1 I 及I V 度) 包括恶心呕吐、黏膜炎、腹泻、末梢神经损害、皮肤损害、骨髓抑制及肝肾功能损害是否存在差异。用X 2 检验评价两组病人经两疗程动脉灌注化疗后，客
9、观反应率是否存在差异。第3 章结果3 1 两组痫人性别、年龄数据列表及统计学分析。鲞i ：! 垒堡! 堕望怨! 逸垡型堡鉴袋j ：! 星堡! 堕题塑2 塑垡型堡鳖瘸倒序号性测年龄癀铡序号性别年龄A 缀1 0 名瘸入，其中5 名舅链，5 名女性：B 缎1 2 名褒大，7 名爨牲，5 名女性。经F i s h e r 精确概率法检验，两组病人憾别分布无统计学差异( P = I o o o ) 。A 缀瘸久年龄最小者2 9 岁，最大者6 9 岁，平均4 7 5 岁；B 缝名瘸入年龄避枣费3 9 岁，簸大者7 l 岁，乎鹭5 2 岁。S h a p i r o w i t k 援猃鼗示囊绸病人年龄均来
10、自正态总体( P = O 5 6 9 6 ，A 组：P = 0 2 4 8 5 ，B 组) ；F o l d e dF 检验显示嚣缳方差弃( = 1 1 7 ，P = 0 。7 9 2 6 ) ，敬慕弱t 梭骏，t 检验显承硪缝痰A 霉龄澄异无统计学慧义( P = O ，3 6 2 6 ) 。3 ，2 两缀2 2 爨病人共4 4 程纯疗鹱盘蕊羹毒戮及应数垂列表及统嚣学分析。表3 - 3 A 缀l o 名病人经搿裁躲2 0 糕渣速灌淀纯疗毒黧反藏分菠魏液瘸饿 序号鬈莲糖黢炎鹱泻嚣髓 撩裁翳功 损害肾功来糖 损袋享孛缀炎一一”“。一+一l000l00l234S67S9l O1010100_m_一w
11、“_。_。“1一“9 *0eO0O0eOO00O0OOO080OO8O0OOOG0O00OOOO鞭，H，lI疆O娃H撒，；e0O，eO00I疆001珏O0eO棼l0O01lI氍O；I释IHO0O，O，O，溅H瑙，；H礅啡联o娃；H0H凇H艇，疆掰掰娃辙；n，寝3 - 4B 缀1 2 名病人缀脬动脉2 4 穗时辰灌注他疗海副反成分度戮表瘸铡 序号2457891 0 -撩、f功害肾损功害驿损潍制臀抑淄睃炎膜粘 心吐恶呕OOOOO9OOOOO9OOOOOOO0O00OO0OO08O0OO0OO00O0OO0O0IOlO10激Il0OI廷毋OeIe0OOO0蛰OO00lO镑8O鞋OOOO嵇OOOOe0
12、O10IOiOOOOOI8OO0O0O00IO0OOOlO0OOlII珏OIIIIlOlIOlOilll狂OlOIlIeOOO0表3 - 5 两组2 2 名病人共4 4 糨经肝动脉灌注化疗毒副反应及统计学分析从表3 3 5 可以得出：A 缱唯遮组) 1 0 名瘸人共2 0 稔动躲灌注亿疗中，5 程出现夔的恶。0 呕蛙反应( i i j 或 V 凄；B 缀( 霹辰纽) 1 2 名瘸入共2 4 程动赫灌注纯疗中，秃一程出现严萋的恶心呕吐反应( H I 或I v 度) ；选取比较两独立样本比率的x 2羧验，X 2 = 4 5 1 4 7 ，P = 0 0 3 3 6 嚣骥鼹缀瘸A 严重瑟心整睦反应妁
13、发生率在。一O + 0 5 水平上有显著性差异。A 组( 懂遮组) l O 名病人共2 0 程动脉灌注化疗中，5 稷出现严麓的黏膜炎舔l l 或葭) ；B 缓时矮缀) 2 名瘸入筵2 4 程动躲灌注诧疗串，无程出臻严重的黏膜炎( I I I 或I V 鹰) ；选取比较两独立样本比率的x 2 检验，x 2 = 4 5 1 4 7 ，P = 0 0 3 3 6 说瞬两缀病人严鬟的黏骥炎反应懿发生率在a o 0 5 求平上有遵簧矬熬异。A 组( 恒速组1 1 0 名瘸人共2 0 稷动脉漶注化疗中，1 程出现严黧的腹泻( I I I或l V 鹱) ；B 缝( 时辰筵) i 2 名癔A 共2 瘁稳动熬灌
14、注位疗中，无一程逛褒严熬的腹泻( 1 I i 蠛I V 度) ；邈比较取硝独立枵本比率黝F i s h e r 精确概率法检验，P = 0 4 5 4 5 说明两缌病人严整的腹泻的发生率在a * O 0 5 水平上没有显著性麓巽。两组2 2 名病人共4 4 程动脉灌注化疗中，未见严重的骨髓抑制反应出现( f i 或I V 艨) 。A 缝瀵i 速组) t 0 名瘸入共2 0 稷秘躲灌注纯疗中，1 稷出瑷严重熬辑功裁损害( I I I 或I V 度) ；B 组( 时辰组) 1 2 名病人共2 4 穗动脉灌注化疗中，1 程出现严重黪翳功戆损整f l 髓竣密) ；选取篦较蕊独立榉本吃枣鹃禧磷獠辜法检验
15、，P = I 0 0 0 说明两缠病人严骥的的肝功能损害发生率在q O ，0 5 水平上没有显著性麓异。裁缝2 2 名病人菸稿褪动菰灌注纯疗中，来发疆鼙功戆摸骞及签嚣褥经损密。3 3 鼹缌病火完成霹磁化疗焉容蕊反应谤凌统计学分希斥。表3 - 6 两组病人各完成两程动脉灌注化疗后客观应情况从表7 可以看出，A 组( 恒速组) 1 0 名病人完成两程经肝动脉灌注化疗后，4 例部分缓解，6 例稳定，有效率4 0 ；B 组( 时辰组) 1 2 名病人完成两程经肝动脉灌注化疗后，5 例部分缓解，7 例稳定，有效率4 1 6 ；选取比较两独立样本比率F i s h e r 精确概率法检验，P = I 0
16、0 0 说明两组病人经两程动脉灌注化疗后，客观反应率在。= O 0 5 水平上没有显著性差异。第4 鸯讨论4 。 结悫黪瘸鼯转移漕疗搂式戆搽撼缝誊肠癌在经济发达地嚣和豳家十分常见，如北蓉、西欧、澳太荆驻、薪灏兰麓愁凝发溅率霹这5 0 - 4 0 1 0 万A 疆，在我邈大漤、长辽下游东黎沿澎鹣上海、澎江、江苏、禳臻为大黪瘗漆发凝，近来蘧卷爱济静发蕊及生活懿改变，结赢晒瓣有暹年增满姻趋势l 烈。绪滏肠癌瘸鳓麓杂，泰竞垒嘲确。一般锬为，与锬食习溪及逮萤骞关。磷究蕊暴：褰毯帮辩赫、褰穗榜簧囊、爨纾滚囊零| 食与大麟癌发生密甥糟关。强裁谈为脂精饮食可憝系潢道改变大溪申髓酸浓藏豹佟潮两葶 致夫濂潼鹣发妻，纾缓素答燕纾缨豢或承繁、藏菠纾凌索，霹戆遥过漆鼯失霞审彀瘗秘蕊滚蕊褥莛鼹护大麟禳骥戆馋耀 菇i 泌j 。避展期结激肠潼大体
