糖尿病的发病机制

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1、(一)发病原因1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因乃遗传和环境因素的共同参与。 主要由于免疫介导的胰岛 B 细胞的选择性破坏所致。1.遗传因素(1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史，其子女1型 糖尿病发病率为4%11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%11%;同卵双生 子1型糖尿病发生的一致性不到50%。(2)HLA 与1型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为一组密 切连锁的基因群，HLA 由、3类基因编码。类基因区域包括 HLA-A、HLA- B、HLA-C 和其他一些功能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存

2、在于全部有核细胞 的表面，负责递呈外来抗原给 CD8 的 T 淋巴细胞;类基因区域主要包括 HLA-DR、HLA- DQ 和 HLA-DP3个亚区，分别编码 DR、DQ 和 DP 抗原，存在于成熟 B 淋巴细胞及抗原递 呈细胞表面，负责递呈抗原给 CD4 细胞;类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些 可溶性蛋白，如 C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等。HLA 通过主要 组织相溶性复合体(MHC)限制，参与 T 淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以 及自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重 要作用。可见，HLA 在许

3、多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的发生有相关性。现已证实某些 HIA 与1型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有1型糖尿病的家族中， 相同 HLA 抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%10%，而非 HLA 相同的兄弟姐妹发生 糖尿病的机会不到1%。在高加索人口中，95%1型糖尿病患者拥有 HLA-DR3或 HLA- DR4，而非糖尿病者为45%50%;HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用。HLA-DQ 基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定 B 细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗 性。有报告在伴有1型糖尿病 HLA-DR3的病人中，几乎70%发现有 HLA-DQw3.2，而保护 基

4、因 HLA-DQw3.1则出现在 DR4对照者。研究发现如果两个等位 DQ 链的第57位被天门 冬氨酸占位，一般将不易发生自身免疫性糖尿病，若两个等位点均为非天门冬氨酸则对1型 糖尿病强烈易感，HLA-DQA1链第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQ1链57 位为非天门冬氨酸纯合子和 HLA-DQA1链52位精氨酸纯合子的个体患1型糖尿病的相对危 险性最高。DQ 链的45位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为 DQw3.2而不是 DQw3.1。上述 发现可能解释 HIA-DQ 和 HLA-DR 位点的联合出现较单独出现表现对1型糖尿病有更高的 危险性。HLA 与1型糖尿病亚型：按照 H

5、LA 表现型对1型糖尿病亚型化，对临床和病因的区别 是有意义的。一般认为若 HLA 表现为 HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病，而 HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应。伴有 HLA- DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎 等)，并以女性多见，起病年龄较大。而伴有 HLA-DR4的1型糖尿病患者与其他免疫内分泌 疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。有报告745例119岁起病的1型糖尿病患者， 根据 HLA 分型显示：HLA-DR3患者较 HLA-DR4患者起病时病情较轻，酮尿轻，随后部分 缓解

6、的倾向大。2.环境因素 1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮 腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、 柯萨奇病毒及 Epstein-Barr 病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由 先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染，可能表现为病毒抗体的 相同升高，然而糖尿病可能仅在一个人身上发生，这可能是由于内在的遗传易感因素的差 异。易感性可能意味 B 细胞对某一病毒特定剂量的敏感性;或对某一表达在 B 细胞病毒抗原或轻微 B 细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。最近有一些研究报告

7、出生后3个月内用牛奶或牛奶制品配方喂养的儿童发生1型糖尿病 的危险性较高，引起不少关注。研究认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因素 之一，如牛血清白蛋白，已在大多数1型糖尿病患者体内检测到针对牛血清蛋白的抗体，该 抗体能与胰岛 B 细胞溶解物中的分子量69000蛋白质发生沉淀。抗体的产生被认为是由于 婴幼儿肠道通透性允许蛋白质进入循环，被当成外来抗原诱导体液免疫产生。胰岛 B 细胞69000蛋白质交叉的体液和细胞免疫反应，最终导致 B 细胞破坏。另2种蛋白为 乳 球蛋白和酪蛋白，亦被认为是1型糖尿病的独立危险因素。也有推测应用较高热量配方的牛 奶喂养婴儿可在幼年期引起胰岛素分泌升高和胰

8、岛 B 细胞抗原递呈作用增强。但也有认为 牛奶与1型糖尿病的关系不明确，有关牛奶蛋白作为1型糖尿病的始发因素仍有较大的争论， 有待更进一步研究。3.遗传-环境因素相互作用 遗传和环境因素对某个体1型糖尿病发病的影响程度不一。 有关环境因素如何启动胰岛 B 细胞的自身免疫反应过程仍不完全清楚，一般情况下，人类 l 型糖尿病需要易感性的遗传背景，即一些环境物质诱发具有遗传易感性个体 B 细胞发生 自身免疫。假说：一旦环境因素对 B 细胞的损害超过个体遗传决定的 B 细胞损害的耐受程 度，此时便发生1型糖尿病。环境因素通过释放细胞因子如白介素-1(IL-1)或肿瘤坏死因子-(TNF-)等特异或非特异

9、 性损害 B 细胞。遗传因素起到允许作用和决定 B 细胞最初损害自身免疫启动的易感性。罕 见的情况是：特异性 B 细胞毒物质跨过自身免疫导致 B 细胞大量受损。比较常见的情况是： 反复的 B 细胞损伤在遗传易感的个体中诱发继发性抗 B 细胞自身免疫;如此自身免疫亦可 能在无环境因素的参与下而自发发生。B 细胞死亡的最终共同途径可能来自产生的过多氧 自由基或 NO 对 B 细胞的破坏。2型糖尿病的病因不是十分明确，现一般认为是具有强烈的遗传或为多基因遗传异质性 疾病，环境因素有肥胖、活动量不足和老龄化等。其发病主要是由于胰岛素抵抗为主伴胰 岛素分泌不足，胰岛素抵抗一般先于胰岛素分泌障碍;或胰岛素

10、分泌不足为主伴或不伴有胰 岛素抵抗。虽2型糖尿病具有遗传异质性，但大多数伴2型糖尿病和空腹高血糖的患者特征 性表现为胰岛素抵抗、胰岛素分泌障碍和肝脏葡萄糖产生增加。(二)发病机制现一般认为1型糖尿病的发病主要是由细胞免疫介导。有作者提出其发病模式：任何来 自外部或内部环境因素(营养、病毒、化学物质、IL-1等)将导致 B 细胞抗原的释放或病毒 抗原表达于 B 细胞或与 B 细胞抗原具有相似性，上述抗原可能被位于胰岛内的抗原提呈细 胞(巨噬细胞)摄取，加工为致敏抗原肽，进一步活化抗原提呈细胞，结果产生和分泌大量 细胞因子(IL-1和 TNF 等)，此外，拥有受体的特异性识别致敏抗原肽的 T 辅助

11、细胞(CD8 淋巴细胞)出现在胰岛，并诱导一系列淋巴因子基因的表达，其中之一如 TNF，将反馈刺激 抗原提呈细胞增加主要组织相容性复合物(MHC)亚类分子、IL-l 和 TNF 的表达。另外，巨 噬细胞谱系(在胰岛内)外的其他细胞亦导致细胞因子释放。由 TNF 和干扰素(IFN)强化的 IL-1通过诱导胰岛内自由基的产生而对 B 细胞呈现细胞毒作用。随着 B 细胞的损害(变性) 加重，更多的致敏性抗原被提呈到免疫系统，出现恶性循环，呈现自我诱导和自限性的形 式。胰岛产生的 IL-1可诱导自由基的产生明显增加(超氧阴离子，过氧化氢，羟自由基等)， 另外，IL-1、干扰素-(INF-)及 TNF-

12、 等还诱导 B 细胞诱生型一氧化氮(NO)合成酶合成， 致 NO 大量产生(NO 衍生的过氧亚硝酸对 B 细胞亦具有明显毒性作用)，加之人体胰岛 B 细胞有最低的氧自由基的清除能力，因而 B 细胞选择性地对氧自由基的破坏作用特别敏感。 氧自由基损伤 B 细胞 DNA，活化多聚核糖体合成酶，以修复损伤的 DNA，此过程加速 NAD 的耗尽，最后 B 细胞死亡。另外，自由基对细胞膜脂质、细胞内碳水化合物及蛋白质亦具有很大的损伤作用。此外，在上述过程中，淋巴因子和自由基亦招致 CIM4 T 淋巴 细胞趋向损害部位并活化之，同时巨噬细胞亦提呈病毒抗原或受损 B 细胞的自身抗原予 CD4 淋巴细胞，活化

13、的 CD4 细胞进一步活化 B 淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗 B 细胞的自 身抗体，亦促进 B 细胞的破坏。现已基本明确 l 型糖尿病是由免疫介导的胰岛 B 细胞选择性破坏所致。已证实在1型糖 尿病发病前及其病程中，体内可检测多种针对 B 细胞的自身抗体，如胰岛细胞抗体(ICA)、 胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD 抗体)和胰岛素瘤相关蛋白抗体等。1.胰岛细胞抗体 Bottazzo 等于1974年首先描写了1型糖尿病患者中存在抗胰岛细胞抗 原的抗体，并可用免疫荧光进行检测，此法除微小的修改外，一直沿用至今，近来亦可通 过放射免疫和酶联免疫对此类抗体进行检查。临床研究报告：一般普通非

14、糖尿病人群 ICA 阳性率小于3%，而新诊断的1型糖尿病患者 ICA 阳性率为60%90%。ICA 分为胰岛细胞 质抗体和胰岛细胞表面抗体。但胰岛细胞表面抗体的检查很少应用在临床，因临床很难获 得新鲜的胰岛或胰岛素瘤细胞标本，而胰岛细胞质抗体检查比较简单并已标准化，因而在 临床广泛使用。胰岛细胞抗体的阳性率随糖尿病病程的延长而降低，80%90%的1型糖尿 病患者体内胰岛细胞质抗体在起病2年后消失;10%15%的患者持续存在超过3年。在相似 病程情况下，抗体阳性者常伴：甲状腺和胃的自身抗体;其他自身免疫内分泌病;有 强烈的其他自身免疫病的家族史;女性多见;与 HLA-DR3/B8强烈相关。但也有

15、报告1型 糖尿病起病后3年62%患者体内 ICA 阳性者，未发现上述的差异。ICA 在临床1型糖尿病一级亲属中的检出率明显高于一般人群，且 ICA 的检出与随后 临床1型糖尿病的发生危险性增加相关，高滴度(如80JDF 单位)的预报价值明显高于低滴 度(如15岁;以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病;病初可用饮食或 口服降糖药物控制治疗;常在14年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮症易感而需依 赖胰岛素;ICA 阳性、抗 GAD-Ab 阳性、C 肽水平低及 HLA-DR3/4等。对于“LADA”患 者目前比较一致的意见是早期使用胰岛素治疗以延缓其体内残存胰岛 B 细胞的破坏。2.抗-GAD 抗体

16、谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)是抑制性神经递质 - 氨基丁酸的生物合成酶，存在于人类和动物的脑与胰岛组织内。近年来发现其有两种异构 体形式，相对分子量分别为65000(GAD65)和67000(GAD67)，并显示 GAD 与1型糖尿病患 者胰岛64000蛋白抗原有许多共同的理化特征。一些研究联合鉴定表明，1型糖尿病患者体 内与疾病有关的自身抗原之一64000蛋白就是 GAD，GAD 被认为是1型糖尿病自身免疫反 应的主要自身抗原。GAD 抗体(GAAs)的测定方法远比抗-64000蛋白测定简单实用，因而渐 被临床广泛应用。其临床价值与 ICA 相似，但其阳性率和特异性均较 ICA 高。在1型糖尿 病一级亲属1型糖尿病临床前期的个体中，GAAs 阳性，而 ICA 和 IAA 有时阴性;在新诊断 的1型糖尿病患者中 GAAs 阳性率为75%90%，在病程长(310年)的1型糖尿病患者中阳性率仍可达60%80%。GAA 的检测对1型糖尿病的诊断，尤其是对