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1、药物研发阶段的最终目的是设计一条适合商业化生产的、能够始终如一地生产出满足关键质量属性产品的工艺。研发阶段作为药品生命周期早期阶段，对其规范性控制尤其重要。ICH Q11 指南即针对药的开发和设计提出系统的指导理论，一方面描述了对开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计；另一方面对提交的注册文件也提出了明确要求。FDA 颁布的工艺验证指南支持质量源于设计，鼓励在药物工艺生命周期所有阶段使用现代药物开发概念、质量风险管理和质量体系。我国新版 GMP 也明确指出药品的设计与研发符合 GMP 要求。因此，一方面为使得药的实验室研发阶段规范、有效地支持商业化生产放大，另一方面进一步符合药品注册或变更等技
2、术要求，研发阶段的建议和步骤，大体如下。小试阶段的研发工作一般建议按照以下各步骤开始进行。序号步骤步骤分解要点SOP归档资料项目要求以及目标说明项目意义、开发或工艺改进结果要求以及时间节点1.项目要求的最终目标以及时间节点1小试调研 项目熟悉文献检索、专利情况分析以及资料融合2.文献综述2小试准备小试预实验根据文献资料融合情况，选定原料进行路线尝试3.实验记录以及图谱原件或电子版物料和产品信息采集根据选定的小试方案，进行相应的原料情况分析统计。应包括原料名称、物化性质、安全(危险性、毒理性)与防护，以及质量要求。若为公司现有原料应列出质量标准、供应商以及分析方法。5.各原料信息汇总(包括供应商
3、、物化性质、质量标准、分析方法、等尽可能全面的原料信息)3小试实验实验室工作通过调整反应和后处理等确定基本的工艺路线。合成反应一般考虑投料量、投料配比、投料方式、温度、时间、搅拌方式、搅拌速度等所有可能影响反应化学条件和设备条件。后处理一般考虑：物料回收方式(耙干、萃取、离心等)、结晶条件(溶剂、温度、ph、降温速度、搅拌方式)以及脱色、过滤等其它精制处理过程。6.原始记录、图谱（原件或电子版）7.总结报告月总结等各类实验总结)设计空间和关键工艺参数确定根据上阶段工作，对参数进行空间确定，所研究的参数应尽可能多，所有可以量化的参数均应数字化并进行空间设定(例如搅拌速度、过滤时间等)。反应条件和
4、后处理中各参数设计空间和最佳工艺操作范围确定；原料(关键原料)、中间体质量标准/限度确定(反应终点判断标准、中间产品杂质控制限度)9 总结报告(应包括设计空间、关键工艺参数的优化历程；原料标准、中间产品限度确立应提供设定的数据支持。以上所有优化可以在月总结中体现)10.原始记录、图谱(原件或电子版)溶剂套用工艺过程中使用溶剂进行回收、处理和套用。需要关注：溶剂套用前后的质量变化(主要指含量情况、杂质是否增加、杂质变化趋势)。溶剂套用次数对中间产品杂质限度的影响、对产品质量和外观影响、对收率影响。根据以上研究确定溶剂回收和套用的质量标准或杂质限度要求。12.总结报告：给出回收溶剂的标准或要求，并
5、给出建立该标准的数据支持。13 原始记录、图谱(原件或电子版)稳定性考察对工艺过程中物料的稳定性进行小试考察，考察光照、温度和湿度等的影响，从而确定运行暂存时间、暂存或包装存储条件(连续三批正常小试)。所考察的物料应考虑尽可能多岗位。建立SOP14 稳定性考察方案和报告：给出各物料的允许存放时间和条件，并提供数据支持(应包括考察物料、考察条件、考察时间以及结果)。16 原始记录、图谱(原件或电子版)杂质研究档案分析工艺过程中所有杂质，包括原料杂质、合成杂质、残留溶剂等所有已知杂质或未知杂质进行列表。17 杂质研究档案，分析所有杂质来源、结构以及控制情况。小试规程建立小试工艺规程建立SOP18
6、小试工艺规程清洁规程根据小试各步骤物料特性，确定基本的清洗方式和清洁剂，并进行清洁方式确认建立SOP19 清洁报告。应包括洗液、清洗方式以及清洁情况说明。4小试总结及工艺补充质量对比小试新工艺稳定制备出的产品和之前工艺的小试产品进行质量比对(相同检测方法)建立SOP20 质量对比报告结构确认提供连续、稳定制备的成品一批，进行结构确认建立SOP21 结构确认报告（也可以把确认结果写进质量对比报告中）以及图谱(红外、核磁、质谱、xrd 等)小试重现3 批根据小试规程，其它人员能够根据小试规程，进行收率、质量情况重现。22 重复人给出简单实验报告，应包括中间产品情况、收率和质量情况。物料衡算根据最终
7、确定路线进行，进行物料衡算(连续 3批)建立SOP 23 物料衡算报告安环评价统计三废情况，给出三废处理方案以及排放要求24 安环评估报告)，应给出各个步骤的三废情况，以及处理方式。成本预算根据最终确定路线，进行原料成本预算(包括：物料名称、全耗、单耗，权重，单价，总价等信息)，不包括能耗和操作成本。建立SOP 25 成本匡算报告5小试验证连续三批验证验证关键工艺参数、原料质量标准、中间产品限度、产品质量、产品收率等符合各项要求。确保工艺稳定和可行。建立SOP 26 小试工艺验证方案和报告小试全面工艺开发过程对工艺从选题调研、原料、中间产品、成品过程的全论述。对工艺参数确定的依据理由说明。对各标准、限度确定论述说明。建立SOP27 小试总结报告6小试报告小试评估小试验证通过后，组织进行小试评估，研讨中试准备2428.研讨结论以及建议(研讨会议记录整理)说明：1）以上部分工作可以同时进行，部分工作顺序可以适当调整。
