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1、胃间质瘤最新治疗指南发表者：王磊 3783 人已访问中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011 年版)中国 CSCO 胃肠间质瘤专家委员会【关键词】 胃肠间质瘤; 诊断; 治疗; 共识近年来 ,胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)诊断治疗和研究进步迅速为了推动 GIST 的规范化诊断和治疗,建立包括病理科放射科外科和肿瘤内科等临床多学科的合作模式,有必要制定专家共识或临床实践指南作为重要参考对此,既往的中国 GIST 诊断治疗专家共识(2009 年版)曾经发挥了积极作用 2010 年 9 月, 在 CSCO 学术年会期间 ,胃肠间质瘤专家委员会建议
2、对于该专家共识(2009 年版)进行更新,之后广泛征求意见,多次组织讨论和进行修改,最近又根据 2011 年的最新资料进一步补充,形成本文,现予公布一 病理诊断原则(一)GIST 的定义GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,由突变的 c-kit 或血小板源性生长因子受体 ?琢(PDGFRA) 基因驱动; 组织学上多由梭形细胞上皮样细胞偶或多形性细胞,排列成束状或弥漫状图像, 免疫组化检测通常为 CD117 或 DOG-1 表达阳性(二)对标本的要求手术后的标本必须及时固定,标本离体后应在 30 min 内送至病理科, 采用足够的中性 10%甲醛液(至少 3 倍于标本体积)完全浸泡固定 1对于
3、长径大于或等于 2 cm 的肿瘤组织,应该每隔 1 cm 予以切开,达到充分固定 固定时间应为 1248 h,以保证后续的免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性有条件的单位,应留取新鲜组织妥善冻存, 以备日后进行分子遗传学研究之用(三) GIST 的病理诊断依据1. 基本诊断 :在组织学上,依据细胞形态可将 GIST 分为 3 大类:梭形细胞型(70%) 上皮样细胞型(20%)和梭形细胞( 或上皮样细胞)混合型(10%)免疫组化检测 CD117 阳性率约 95%,DOG-1 阳性率 98%,CD34 阳性率 70%,-SMA 阳性率 40%,S-100 蛋白阳性率 5%,以及 Desmin
4、阳性率 2%2-4诊断思路和标准:(1)对于组织学形态符合 GIST,同时 CD117 阳性的病例,可以做出 GIST 的诊断;(2)对于组织学形态符合 GIST,但是 CD117 阴性和 DOG-1 阳性的肿瘤, 可以做出 GIST 的诊断;(3)组织学形态符合 GISTCD117 和 DOG-1 均为阴性的肿瘤,应交由专业的分子生物学实验室检测是否存在 c-kit 或 PDGFRA 基因的突变, 以协助明确 GIST 的诊断如果存在该基因的突变,则可做出 GIST 的诊断;(4)对于组织学形态符合 GIST,但 CD117 和 DOG-1 均为阴性, 并且无 c-kit 或 PDGFRA
5、基因突变的病例,如果能够排除平滑肌肿瘤神经源性肿瘤等其他肿瘤,可以做出 GIST 可能的诊断见图 12.基因检测 :应该在符合资质的实验室进行基因检测, 推荐采用聚合酶链式反应(PCR)扩增-直接测序的方法,以确保检测结果的准确性和一致性基因突变检测十分重要,有助于一些疑难病例的诊断预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗专家委员会推荐存在以下情况时,应该进行基因学分析:(1)所有初次诊断的复发和转移性 GIST,拟行分子靶向治疗;(2)原发可切除 GIST 手术后, 中- 高度复发风险, 拟行伊马替尼辅助治疗;(3)对疑难病例应进行 c-kit 或 PDGFRA 突变分析,以明确 GIST
6、的诊断;(4)鉴别 NF1 型 GIST完全性或不完全性Carney 三联症 家族性 GIST 以及儿童 GIST;(5)鉴别同时性和异时性多原发 GIST5检测基因突变的位点,至少应包括 c-kit 基因的第 11913 和 17 号外显子以及 PDGFRA 基因的第 12 和 18 号外显子大多数GIST(65%85%)的基因突变发生在 c-kit 基因的第 11 号或第 9 号外显子 6-8对于经济承受能力有限的患者 ,在鉴别诊断时,可优先检测这两个外显子;但是,对于继发耐药的患者,宜增加检测 c-kit 基因的 131417 和 18 外显子3. 原发完全切除 GIST 的危险度评估:
7、对于局限性 GIST 危险度的评估, 应该包括原发肿瘤的部位肿瘤的大小核分裂像以及是否发生破裂等既往采用 2002 版美国国立卫生署 (NIH)的危险度分级 3,包括肿瘤的大小和每 50 个高倍镜视野下的核分裂数(表 1 的数据依据物镜数值孔径为 0.65 的显微镜镜头;强调必须计数核分裂像较丰富的 50 个高倍视野)多项回顾性研究业已证实,上述两项指标与 GIST 的预后明显相关;同时也发现,仅仅依赖这两项指标预测 GIST 患者的预后是不充分的因此,2008 年 4 月,NIH 专家组重新讨论了原发 GIST切除后的风险分级,并达成新的共识;在 2008 版新的危险度分级中, 将原发肿瘤部
8、位( 非原发于胃的 GIST 较原发胃的 GIST 预后差)和肿瘤破裂也作为预后的基本评估指标 9见表 1有些专家认为 :在临床实际工作中,仅依靠上述因素去评估 GIST 危险分级仍然可能存在不足,其他肿瘤病理学特征,比如瘤细胞显著异型肿瘤侵犯深度周围脏器受侵程度(注意:周围脏器浸润不属于局限性 GIST,而是进展性 GIST)脉管和神经浸润以及瘤栓形成等, 对于GIST 生物学行为的评估分期以及分级等也具有重要的参考价值 10-14完全切除的局限性 GIST,可以依据形态学特征区分为良性潜在恶性和恶性诊断恶性 GIST 的最低标准为出现以下形态特征之一:(1)瘤细胞显著异型,肿瘤性坏死,肌层
9、浸润,围绕血管呈古钱币样生长 ,核分裂像大于或等于 10 个/50 HPF;(2)黏膜浸润神经浸润脂肪浸润血管浸润和淋巴结转移等;具有以上指征越多,其恶性程度越高如果没有上述形态学特点, 但是瘤体较大细胞较丰富和出现少量核分裂像者,可视为潜在恶性 GIST至于瘤体积小细胞稀疏和无异型的 GIST,往往合并于消化道上皮性恶性肿瘤,可视为良性 GIST这一形态学规律与生物学行为的关系有助于指导辅助治疗和评估预后,但是还需要进一步的循证医学证据的充分支持和结合临床情况(四) 规范 GIST 病理诊断报告病理报告应该规范和细致,必须准确地描述原发部位肿瘤大小核分裂像和肿瘤破裂,还要记录其他提示恶性的指
10、标,包括切缘情况危险度评估免疫组化检测以及与预后相关的其他病理参考指标等重要信息(穿刺标本除外)对于手术中影响预后的指标,外科手术医师应该注意描述和提供二 外科治疗原则(一) 活检原则估计手术能够完整切除且不严重影响相关脏器的功能者, 可以直接进行手术近年的 NCCN 指南已经明确,如果要进行新辅助治疗, 需要取活检 15应该注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃出血和增加肿瘤播散的危险性 ;尤其对于部位较深的,如肿瘤位于十二指肠,进行活检需慎重1. 手术前活检 :(1)对于大多数可以完整切除的 GIST,手术前不推荐常规活检或穿刺(2)需要联合多脏器切除者,或手术后可能影响相关脏器功能者,术前可
11、考虑行活检以明确病理诊断, 且有助于决定是否直接手术,还是术前先用药物治疗 (3)对于无法切除或估计难以获得R0 切除的病变 ,拟采用术前药物治疗者 ,应先进行活检(4)经皮穿刺, 适用于肿瘤已经播散或复发的患者(5)初发且疑似 GIST 者,术前如需明确性质(如排除淋巴瘤),首选超声内镜引导下穿刺活检;超声内镜引导下进行的穿刺活检,造成脓内种植的概率甚小(6)对于直肠和盆腔肿物,如需术前活检,推荐经直肠前壁穿刺活检(7)活检应该由富有经验的外科医师操作2. 细针活组织检查:在超声引导下细针穿刺(EUS-FNA), 与手术标本的免疫组化染色表达一致性可以达到 91%,诊断准确性达到91%对有高
12、危 EUS 特征的患者不行穿刺活检,直接手术切除病灶3. 内镜活组织检查:依靠内镜下引导活检常难以明确病理诊断, 因为只有 GIST 累及黏膜时才有可能取到肿瘤组织, 且偶可导致肿瘤严重出血,需要慎行 4.术中冰冻活检 :不推荐常规进行术中进行冰冻活检, 除非手术中怀疑 GIST 有周围淋巴结转移或不能排除其他恶性肿瘤(二) GIST 的手术适应证(1)对于肿瘤最大径线超过 2 cm 的局限性 GIST,原则上可行手术切除;而不能切除的局限性 GIST,或临界可切除,但切除风险较大或严重影响脏器功能者,宜先行术前药物治疗,待肿瘤缩小后再行手术(2)对于肿瘤最大径线小于或等于 2 cm 的可疑局
13、限性 GIST,有症状者应进行手术位于胃的无症状 GIST,一旦确诊后 ,应根据其表现确定超声内镜风险分级(不良因素为边界不规整溃疡强回声和异质性)如合并不良因素,应考虑切除;如无不良因素,可定期复查超声内镜 位于直肠的 GIST,由于恶性程度较高, 且肿瘤一旦增大,保留肛门功能的手术难度相应增大,倾向于及早手术切除(3)复发或转移性 GIST,分以下几种情况区别对待:未经分子靶向药物治疗,但估计能完全切除且手术风险不大,可推荐药物治疗或考虑手术切除全部病灶分子靶向药物治疗有效, 且肿瘤维持稳定的复发或转移性 GIST,估计在所有复发转移病灶均可切除的情况下,建议考虑手术切除全部病灶局限性进展
14、的复发转移性 GIST,鉴于分子靶向药物治疗后总体控制比较满意,常常只有单个或少数几个病灶进展,可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除术中将进展病灶切除, 并尽可能切除更多的转移灶,完成较为满意的减瘤手术分子靶向药物治疗下广泛性进展的复发转移性 GIST,原则上不考虑手术治疗姑息减瘤手术只限于患者能耐手术并预计手术能改善患者生活质量的情况(4)急诊手术适应证:在 GIST 引起完全性肠梗阻 消化道穿孔保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时,须行急诊手术(三) GIST 的手术原则1. 手术原则 :(1)手术目标是尽量争取达到 R0 切除如果初次手术仅为 R1 切除,
15、预计再次手术难度低并且风险可以控制 ,不会造成主要功能脏器损伤的,可以考虑二次手术在完整切除肿瘤的同时, 应避免肿瘤破裂和术中播散GIST 很少发生淋巴结转移,除非有明确淋巴结转移迹象,一般情况下不必常规清扫(2)肿瘤破溃出血原因之一为较少发生的自发性出血,另外是手术中触摸肿瘤不当造成破溃出血,因此术中探查要细心轻柔(3)对于术后切缘阳性,目前国内外学者倾向于采用分子靶向药物治疗2. 腹腔镜手术 :腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植, 所以不推荐常规应用如果肿瘤直径小于或等于 5 cm,可以考虑在有经验的中心进行腹腔镜切除16推荐术中使用“ 取物袋”,特别注意避免肿瘤破裂播散对于大于 5
16、 cm 的肿瘤,除了临床研究需要外,原则上不推荐进行腹腔镜手术 173. 胃 GIST 手术 :一般采取局部切除楔形切除胃次全切除或全胃切除, 切缘 12 cm满足 R0 切除要求即可近端胃切除术适用于GIST 切除缝合后可能造成贲门狭窄者多病灶巨大的 GIST 或同时伴发胃癌时,可以采取全胃切除,否则应尽量避免全胃切除术单灶性病变,估计需全胃切除者可先行术前药物治疗; 联合脏器切除应该在保障手术安全和充分考虑脏器功能的前提下, 争取达到 R0 切除胃GIST 很少发生淋巴结转移,一般不推荐常规进行淋巴结清扫 184. 小肠 GIST 手术 :对于直径 23 cm 的位于小肠的 GIST,如包膜完整无出血坏死者可适当减少切缘距
