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1、1HIF-1、MMP-9 、VEGF 在胶质瘤中的表达及意义【摘要】 目的 探讨低氧诱导因子-1(HIF-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及血管内皮细胞生长因子 (VEGF)在胶质瘤中的表达以及与肿瘤组织学分级、血管形成及预后的关系。方法 对 86 例手术切除的胶质瘤标本进行检测，采用免疫组织化学 SP 法检测 HIF-1、MMP-9、VEGF 和 CD34 在肿瘤周围组织及肿瘤组织中的表达，以 CD34 阳性血管数计算微血管密度(MVD)。结果 HIF-1、MMP-9、VEGF 在肿瘤细胞中的阳性表达率均明显高于肿瘤周围组织(P0.05)，在高级别胶质瘤(WHO 、级)中的阳性表达率明
2、显高于低级别胶质瘤(WHO 、级)(P0.05)。HIF-1、MMP-9、VEGF 阳性表达组的 MVD 均显著高于其阴性表达组(P0.05)。结论 HIF-1、MMP-9、VEGF 在胶质瘤的生长进展过程中可能有协同作用，三者均可通过诱导肿瘤血管形成进一步促进肿瘤的发生发展。 【关键词】 胶质瘤;低氧诱导因子-1;基质金属蛋白酶-9;血管内皮细胞生长因子;微血管密度胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤。新生血管生成是胶质瘤生长的必要条件，胶质瘤分级愈高，新生血管形成越多，肿瘤的生长和侵2袭越快，患者预后越差。研究表明缺氧诱导因子-1(HIF-1)、血管内皮细胞生长因子(VEGF) 及基质金属蛋白酶-
3、9(MMP-9)在肿瘤的新生血管生长过程中起到非常重要的作用。本研究通过检测胶质瘤细胞中 HIF-1、MMP-9、VEGF 的表达，进一步探讨肿瘤血管形成的机制，为临床治疗肿瘤提供新的途径。1 材料和方法1.1 临床资料 所有标本取自徐州医学院附属医院脑外科2003 年 1 月 2007 年 10 月手术切除标本。86 例胶质瘤患者中男56 例，女 30 例;年龄 365 岁，平均 34 岁。根据 WHO 胶质瘤组织学分级标准，86 例中低级别胶质瘤 36 例(其中级 11 例、级25 例) 、高级别胶质瘤 50 例(其中级 25 例、级 25 例)。以上病例均经过病理证实，所有患者术前均未采
4、取放疗和化疗。1.2 方法 采用免疫组织化学 SP 法，操作步骤按说明书进行，以已知阳性片作为阳性对照，以 PBS 代替一抗作为阴性对照。MMP-9、 VEGF、HIF-1 染色标准以肿瘤细胞质内出现棕黄色颗粒为阳性，CD34 以血管内皮出现棕黄色颗粒为阳性血管。微血管密度(MVD)的计算方法：在肿瘤组织内选择 5 个血管密集区，分别在200 倍视野下进行观察，计数阳性血管数目，取其平均数作为MVD。31.3 统计学处理 所有资料用 Stata 8.0 统计软件处理，计数资料采用 2检验，计量资料采用 t 检验，P0.05 为差异有统计学意义。2 结 果2.1 HIF-1、MMP-9、VEGF
5、 在肿瘤周围组织和胶质瘤中的表达 HIF-1、MMP-9、VEGF 在肿瘤细胞中的阳性表达率均明显高于肿瘤周围组织(P0.05)，在高级别胶质瘤中的阳性表达率明显高于低级别胶质瘤(P0.05)。见表 1。表 1 MMP-9、VEGF、HIF-1 在肿瘤周围组织和胶质瘤中的阳性表达与肿瘤周围组织比较：*P0.05;与低级别胶质瘤比较：#P0.052.2 MMP-9、 VEGF、HIF-1 的表达与 MVD 的关系 MMP-9、VEGF、HIF-1 阳性表达组MVD(60.53974、83.2921.17、72.8113.46)均明显高于其相应的阴性表达组(32.425.20 、38.497.38
6、、36.936.67)(P0.05)。3 讨 论HIF-1 是一种异源二聚体 basic-helix-loop-helix(bHLH)-4PAS 复合物, 主要由 HIF-1 和 HIF-1 2 个亚单位组成。HIF-1 在多种肿瘤组织中表达,尤其是细胞氧浓度降低时它的表达增高,可调节多种靶基因如 VEGF、红细胞生成素等表达,对维持肿瘤细胞的新生血管生成、促进肿瘤生长和转移起重要作用。细胞外基质和基底膜的降解是血管内皮细胞浸润生长、形成新生血管的第一步，也是肿瘤细胞发生浸润转移的首要步骤。基质金属蛋白酶(MMPs) 是一组结构中含有 Zn2+和 Ca2+的蛋白分解酶家族，能降解细胞外基质和基
7、底膜成分。 MMP-9 又名明胶酶-B ，其能降解和破坏细胞外基质中最主要的、型胶原和明胶。高表达 MMP-9 的肿瘤更易发生浸润转移1 。胶质瘤的发生发展与血管形成有密切的关系，随着胶质瘤级别的增高，血管增生更加显著，胶质母细胞瘤是血管最丰富的肿瘤之一。血管形成由一系列内皮细胞受体型酪氨酸激酶调节，VEGF是诱导血管生成最重要的调节剂，VEGF 生物活性功能主要通过与VEGF 受体(VEGFR，包括 Flt-1 和 KDR/Flk-1)结合产生2，VEGF还可通过自分泌机制促进肿瘤的浸润转移3-4。本研究结果显示，胶质瘤分级越高，HIF-1、MMP-9、VEGF 阳性表达率越高，肿瘤 MVD
8、 亦随之增高。 提示三者通过促进肿瘤血管生成影响胶质瘤的发生发展，MMP-9、HIF-1 阳性5表达可以促进 VEGF 的表达。VEGF 在体内特异性地作用于血管内皮细胞并诱导血管生成和引起血管通透性增加。由于 VEGF 是缺氧诱导，故它在胶质瘤中启动血管形成的因素可能与细胞缺氧有关。El Awad 等5研究表明 HIF-1 和 VEGF 基因启动子中低氧反应元件结合后，其活性增强，可促进 VEGF 的表达，最终导致毛细血管通透性增加。Argaw 等6通过微阵技术发现在人胶质瘤细胞内,IL-1 能诱导 HIF-1及其靶基因 VEGF 的表达,从而对血管的可塑性进行调节。在血管生成过程中, HI
9、F-1 可通过合成一氧化氮(NO)使血管扩张 ,使 VEGF 和其配体的表达上调而增加血管通透性，还可上调 MMPs 而降解细胞外基质,进而促进肿瘤血管的形成。HIF-1 可在基因水平上直接调控 VEGF 的表达,是恶性肿瘤诱导血管形成的主要调控因子。HIF-1 能够在辅助激活因子的作用下与相应的 DNA 结合, 激活 HIF-1的羧基端转录活性区,启动 VEGF的转录。Liu 等7研究表明 HIF-1 有助于 VEGF mRNA 的稳定,延长其半衰期。HIF-1 还可以上调 VEGF 受体 Flt-1 的转录,加强 VEGF的生物学效应。肿瘤内的新生血管生成正在逐渐成为生物医学研究的前沿热点
10、, 恶性胶质瘤是人类恶性度最高的肿瘤之一,新生血管形成是恶性胶质瘤显著的病理学特点之一。通过对 MMP-9、VEGF、HIF-1 在6肿瘤的新生血管生长过程中作用的深入研究,可为胶质瘤的靶向治疗提供新的途径。【参考文献】1 Nagakawa Y, Aoki T, Kasuya K, et al. Histologic features of venous invasion, expression of vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9,
11、 and the relation with liver metastasis in pancreatic cancer J. Pancreas, 2002, 24(2): 169-178.2 Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors J. Nat Med, 2003, 9(6): 669-676.3 Hayashibara T, Yamada Y, Miyanishi T, et al. Vascular endothelial growth factor and cellular chem
12、otaxis: a possible autocrine pathway in adult T-cell leukemia cell invasion J. Clin Cancer Res, 2001,7(9):2719-2726.4 Tian X, Song S, Wu J, et al. Vascular endothelial growth factor: acting as an autocrine growth factor for human gastric adenocarcinoma cell MGC803 J. Biochem 7Biophys Res Commun, 200
13、1, 286(3): 505-512.5 El Awad B, Kreft B, Wolber EM, et al. Hypoxia and interleukin-1 stimulate vascular endothelial growth factor production in human proximal tubular cells J. Kidney Int,2000,58(1):43-50.6 Argaw AT, Zhang Y, Snyder BJ, et al. IL-1 regulates blood-brain barrier permeability via reactivation of the hypoxia-angiogenesis program J. J Immunol,2006,177(8)：5574-5584.7 Liu LX, Lu H, Luo Y, et al. Stabilization of vascular endothelial growth factor mRNA by hypoxia-inducible factor 1 J. Biochem Biophys Res Commun, 2002,291(4):908-914.
