{医疗药品管理}徐康森最新某某某版药典生化药汇总

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1、2010版药典生化药总结报告,徐康森,第一部分:生化药的基本概况 第二部分:2010年版中国药典生化药归总,第一部分：生化药的基本概况,1、生化药的定义 2、生化药的发展,1、生化药的定义,生化药物是我国医药产品的一个大类。 生化药主要从动、植物及微生物发酵提取的、化学合成、生物-化学半合成或用现代生物重组技术制得的一类药品 尤其对于严重危害人类健康和生命的疾病，如心脑血管病、癌症、糖尿病和病毒疾患等有其独特的治疗效果。深受人民的欢迎和重视。,2、生化药的发展历程,医药行业的发展状况,第二部分：2010年版中国药典生 化药归总,为贯彻党的十七大精神，落实科学发展观，建国以来的第九版药典中国药典

2、2010年版，已完成增修订任务，目前已经正式出版发行。,宗旨：,提高药典质量， 应用高新技术， 解决安全隐患， 赶超国际水平。,本届药典生化药修订工作的特点,时间短 任务重 难度大 要求高,中国药典2010版生化药标准品种数汇总,一、氨基酸及其衍生物类,1、基本介绍 该类品种是组成蛋白质的基本单位。组成人体蛋白质的氨基酸只有20种左右，均为L-a-氨基酸（除甘氨酸外）。因为是人类健康的基本营养成分，故在救死扶伤中扮演十分重要角色。,临床上除单方使用aa外，其还是复方aa注射液的主要组成成分。临床上常用的氨基酸注射液有3aa、6aa、9aa、11aa、15aa、17aa、18aa（I-II）等。

3、 从1985年销售100万瓶，到2008年销售量已经达到2亿万瓶，市场潜力很大，前景美好。,2、2010年版中国药典收载的氨基酸及其衍生物类品种,牛磺酸及其制剂（片、散、颗粒、胶囊、滴眼液）；盐酸精氨酸及其制剂（片、注射液）；色氨酸；谷氨酸（钠）及其制剂（片、注射液、钾注射液）；组氨酸及盐酸组氨酸；脯氨酸；精氨酸；酪氨酸；丝氨酸；异亮氨酸；亮氨酸；赖氨酸（盐酸、醋酸、苄达）；缬氨酸；门冬酰胺（片）、甘氨酸（冲洗液）、胱氨酸（片、盐酸）、丙氨酸、甲硫氨酸（片）、苏氨酸、苯丙氨酸、谷丙甘氨酸胶囊、乙酰半胱氨酸（滴眼液、颗粒）、乙酰谷氨酸（注射液）、羧甲司坦（口服溶液、片、颗粒）等53个品种。,3、

4、收载的氨基酸及其衍生物类药品基本特点,几乎包含了国内外所有氨基酸类产品 方便临床使用，该类产品呈现制剂系列化特点，如固体制剂包括：片、胶囊、颗粒、散、口含片；液体制剂有：口服溶液、滴眼液、注射液等,4、品种增修订情况,增订、修订和统一有关检查项目内容、使得该类标准基本与国外同类标准接轨。,二、核酸及其衍生物类,1、简介： 核酸是生命的最基本物质，存在于一切生物细胞内，DNA只要存在细胞的染色体中，RNA主要存在细胞的微粒体中。,2、2010年版药典收载的核酸及其衍生物类药品的品种,三磷酸腺苷二钠、注射用ATP（注射液）、胞磷胆碱钠（注射用、注射液）、肌苷（口服溶液、片、注射液、胶囊、注射用）、

5、环磷腺苷（注射用）、盐酸阿糖胞苷（注射用）、腺苷钴胺（片）、更昔洛韦（注射液、注射用）、利巴韦林原料及其制剂、阿昔洛韦原料及其制剂、泛昔洛韦（片、胶囊）、盐酸伐昔洛韦（片、胶囊）等51个品种。,3、收载的核酸及其衍生物类药品品种的基本特点,临床上治疗病毒疾患为主，部分治疗心血管及脑损伤、缺氧等疾病。 如早期阿糖胞苷酸是治疗威胁人类健康的病毒疾患的首创药物；第一代核苷酸类药物利巴韦林，第二代阿昔洛韦、更昔洛韦直至泛昔洛韦等。 该类产品大部分是微生物发酵或半合成的，化学结构清楚、成分明白、质量标准较完善。 2010年版药典收载的核酸类药物品种较为齐全，尤其制剂，剂型完整，低的2-3种，多的7-8种

6、。如利巴韦林有11种：固体制剂有4种，片、口含片、胶囊、颗粒；液体制剂有7种，滴眼液、滴鼻液、口服溶液、注射剂、氯化钠注射液、葡萄糖注射液、注射用。,4、品种增修订情况,该类药品大部分标准项目比较完善，大部分未增订和修订，少部分进行了增修订。,Chp2010版生化药标准实例介绍,盐酸阿糖胞苷（上海所起草，标准已全面达到或超过国外标准，有代表意义值得借鉴） 修订了含量测定为HPLC法，限度达到98%-102% 增订项目共6项：氯含量（因盐酸盐）、溶液的澄清度与颜色、有关物质、炽灼残渣、重金属、残留溶剂等。,特别是其中的氯含量测定、有关物质检查、 残留溶剂检查等很重要 氯含量：电位滴定法测定，回收

7、率100.4%，RSD=0.8%（n=6）； 有关物质：对阿糖腺苷、尿嘧啶、尿苷、阿糖尿苷等进行考察，采用2种C18色谱柱进行系统适用性考察，得出相应结果。经天津所和广东所复核，结果一致； 残留溶剂：对5个企业的8种溶剂进行考察（聚乙二醇毛细管柱，进行系统适用性、回收率和最低检出限进行考察）。经天津所和广东所复核，结果一致。,盐酸阿糖胞苷质量标准对比,三、酶及其辅酶类,1、简介： 酶是生物体内的催化剂，参与一切代谢过程。酶的组成为单纯蛋白质和结合蛋白质。后者为酶蛋白，非蛋白部分为辅酶或辅基。酶又可以按照各种催化反应分类，如氧化还原酶、转移酶、水解酶、异构酶、合成酶等。,2、2010年版药典收载

8、的酶及辅酶类药品品种,胰酶（肠溶片、肠溶胶囊）、胰蛋白酶（注射用）、糜蛋白酶（注射用）、胃蛋白酶（片、颗粒、含糖胃蛋白酶）、玻璃酸酶（注射用）、抑肽酶（注射用）、凝血酶冻干粉、尿激酶（注射用）、门冬酰胺酶、*（注射用）、细胞色素C（注射用、注射液）、乌司他丁*（溶液、注射用）、辅酶Q10（片、注射液、胶囊、软胶囊）、激肽原酶*等34个品种。 *为新增品种,3、收载的酶及辅酶类品种的基本特点,国外药典收载的品种，本次药典大部分均已收入。 大部分是生物体某些组织中提取、纯化和精制的；另一部分是微生物经发酵、破壁后再从发酵液中提取、纯化和精制而成的。 酶是蛋白质，具有生物活性，通常用于提纯和纯化蛋白

9、质的方法都适用于酶。 质量指标的制定中注意酶的总活性和比活力纯度的关系。 新增订的药品品种仅有3个。,4、增修订情况,溶液的颜色 高分子物质检查 有关物质 异常毒性 细菌内毒素 微生物限度 无菌 过敏,Chp2010版生化药标准实例介绍,抑肽酶 该品种由上海药检所起草Chp2005、Bp2008/Ep6.0、USP32版均收载， 本版继续收载，但依据USP作了三个方面的修订。 1.检查去丙aa-去甘aa-抑肽酶和有关物质 参照USP32采用附录新技术毛细管电法：这是我国第一个用该法上药典 的品种。 柱：石英毛细管分离柱 毛细管温度： 30 电极液：磷酸二氢钾溶液 分离压：12KV 波长：214

10、nm 结果：去丙aa抑肽酶抑肽酶RT0.99（上海所0.989） 去丙aa-去甘aa-抑肽酶抑肽酶RT0.98（上海所0.978） （两相关物分离度1.40，去丙aa-抑肽酶抑肽酶分离度1.24、抑肽酶拖尾因子1.8）,对照品图,供试品图,Chp2010版生化药标准实例介绍,2.检查N-焦谷氨酰-抑肽酶和有关物（参照USP32） 色谱柱：TSK-GEL IC-Cation-SW 柱温：40 流动相：磷酸二氢钾缓冲液 流速：1.0ml/min 梯度洗程序 结果：N-焦谷氨酰-抑肽酶抑肽酶 RT0.9 （分离度2.2，抑肽酶拖尾因子0.92，最低检出量：82ng）,对照品图,供试品图,Chp201

11、0版生化药标准实例介绍,3.检查高分子蛋白（USP32） 关键是采用三根串联Gel色谱柱（TSK-G4000SWXL柱）柱温35， 流速1.0ml/min,二聚体相对RT0.9，分离度1.4，拖尾因子0.91。 以上用新技术的三项检查，有效控制抑肽酶产品的纯度，使产品质量有一个飞跃，使标准的制定达到或超过国外标准。,对照品图,供试品图,抑肽酶国内外质量标准比较,四、多肽、蛋白类,1、简介： 肽类是氨基酸相互结合成多肽链。 蛋白质就是由多个氨基酸残基组成的多肽链。一般以51个aa残基，分子量为5733的Insulin划分，高于此分子量的称为蛋白，小于的为肽类。,肽键(peptide bond)的

12、形成,2、2010年版药典收载的多肽及蛋白类药品品种,尿促性素、注射用HMg、绒促性素、注射用HCg、醋酸丙氨瑞林、注射用醋酸丙氨瑞林、硫酸鱼精蛋白及其注射液、五肽胃泌素及其注射液、缩宫素注射液、鲑降钙素及其注射液、生长抑素及其注射用、甲状腺素片、醋酸奥曲肽（注射液、注射用）、胸腺法新（注射用）、胰岛素（系列产品）、重组人生长激素（注射用）等30个品种。,3、收载多肽及蛋白类品种的基本特点,本次药典收载的产品中少部分为脏器提取的激素、肽类。安全性无法保障的品种如垂体后叶粉、注射液；缩宫素溶液；甲状腺粉等删除。 部分肽和小分子蛋白中的生物活性、生物鉴别由化学测定法代替。 本次药典收载的合成肽类药

13、品，纯度较高、质量优良，大部分质量标准与国际接轨。,生物测定法修订情况,*暂未修订,4、增修订情况,高分子蛋白 有关物质 相关蛋白 含量测定：HPLC 金属离子：吸收光谱 细菌内毒素 异常毒性 微生物限度 过敏,Chp2010版生化药标准实例介绍,（一）生长抑素 BP09；EP60有收载；ChP和USP均未收载 浙江省所参照各国药典，进口标准等进行起草。 1、含量限度：同国外使用HPLC法，C18柱，进样量少，等度洗脱。 2、鉴别：TLC法，点样量改成10ul，Rf=0.25，展开剂改为冰醋酸。 3、有关物质：无中间体、粗品，故进行强制降解试验，最低检测限为0.1ug 4、氨基酸组成：经方法学

14、改进采用二硫代二丙酸先与半胱氨酸结合再水解进行测定。 5、醋酸：参照国内外合成肽有关方法，用HPLC法进行方法学研究。210nm检测，梯度洗脱，线性10-500ug/ml，回收率101.6%（n=3），检测限2.5ng，定量限7.6ng。 6、细菌内毒素：方法学研究包括限值与热原对比，灵敏度、干扰试验、确证试验等。 7、残留溶剂：进行了乙腈、甲醇、乙醚、三乙胺、二甲基甲酰胺进行测定,Chp2010版生化药标准实例介绍,（二）胰岛素 ChP2010版依据USP33、EP6.0标准，参照2005版分别对来源、性状、鉴别 、 检查项下含量测定项、活性检查作了修订和补充 ，（该品种江苏所起草，检定所复

15、核） 1.肽图分析：经V8酶水解胰岛素、对其分子碎片中的肽图进行分析， 该法能确定不同种属的胰岛素，该法专属性强。,人胰岛素酶解-HPLC肽图,猪胰岛素酶解-HPLC肽图,Chp2010版生化药标准实例介绍,胰岛素 2.相关蛋白：参照USP32、EP6.0由SDS-PAGE改为分离度较好的HPLC法，梯度洗脱及系统适用性试验，使A21脱酰胺胰岛素0.5%，其它相关蛋白限值5.0%，而实测样前者0.5%；后者3.94.0%。 3.高分子蛋白：将一般柱色谱改为分子排阻色谱，色谱条件和系统实用 性试验均与ChP2005重组人胰岛素标准一致。,Chp2010版生化药标准实例介绍,胰岛素 4.含量测定：

16、用HPLC法代替生物测定法。ChP 2010版考虑到胰岛素生物活性的重要性，故除改用HPLC法外，原料在检查项中再加生物活性测定，参考USP32，动物数减半，生物统计简化，作限度实验，为常规测定用，该法既能省时、省力、省成本，又能有效控制质量。,五、多糖、脂类,1、简介： 糖类是自然界中一类重要的含碳化合物，主要生物学功能是在机体代谢中提供能源和碳源，也是组织和细胞结构的主要组成成分。 主要分类有单糖（简单的多羟基醛或酮）和聚糖（单糖缩合而成，20个单糖结构以下的为低聚糖，20个以上的为多糖。低聚糖：蔗糖、麦芽糖、乳糖 ；纯多糖：右旋糖酐、香菇多糖；杂多糖：肝素、硫酸软骨素、透明质酸）,2、2010年版药典收载的糖及脂类品种,硫酸软骨素片、胶囊 肝素钠、注射液、乳膏 右旋铁、片、注射液 右旋糖酐20、氯化钠注射液、葡萄糖注射液 右旋糖酐40、氯化钠注射液、葡萄糖注射液 右旋糖酐70、氯化钠注射液、葡萄糖注射液 前列地尔、注射用前列地尔 多烯酸乙酯、软胶囊,3、收载的糖及脂类品种的主要特点,采用高科技、新方法，是质量显著提高（如肝素、硫酸软骨素等） 脂类，