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1、1.镇痛药治疗内脏绞痛为何要与阿托品合用？ 2.哪些镇痛药不宜用于分娩止痛？ 3.哪些镇痛药不受麻醉药品管理条例限制？ 4.为什么苯胺类无明显消炎、抗风湿作用？ 5.为什么甾体激素的抗炎作用比本类药强？,Review,Chapter 15 (appendix) Central stimulants(中枢兴奋药)Chapter 21 Calcium antagonists(钙拮抗药),Department of pharmacology： 辛志伟,Contents for learning,Chapter 15(appendix)中枢兴奋药 一、概述：概念、基本特点 二、常用药物 主要兴奋延髓呼
2、吸中枢药： 尼可刹米(可拉明) 二甲弗林(回苏灵) 山梗菜碱(洛贝林) 贝美格(美解眠) Chapter 21 钙拮抗药 一、概念与分类 二、作用、作用机制与用途 三、不良反应 四、重要药物：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米、氟桂利嗪,PROBLEMS,1.如何用药物抢救中枢性呼吸衰竭? 2.钙拮抗药有何作用、用途和不良反应?,Purpose and Requirement,Master：effects, usage and adverse effects of nikethamide and calcium antagonists. Be familiar with：feature of nif
3、edipine, diltiazm, verapamil and flunarizine. Know：feature of other center stimulants and other calcium antagonists。 English words： calcium channel blockers 钙通道阻滞药； nikethamide 尼可刹米；nifedipine 硝苯地平； diltiazem 地尔硫卓；verapamil 维拉帕米,Chapter 15 (appendix)Center stimulants,. Introduction (概述) (一)本类药的基本作用特
4、点 1.选择性有限：随剂量加大而下降。过量或静注过速均可致惊厥(主要毒性反应)超限抑制。惊厥先兆为：躁动、面肌抽搐。 2.作用强度与剂量及中枢的功能状态有关：剂量大或中枢处于抑制状态时作用强。,概述 2,3.作用时间短，安全性差：一般只能维持10余分钟。 4.只对中枢性呼吸衰竭有效：对外周性呼吸衰竭、超限抑制均无效。 5.升压作用不及拟肾上腺素药可靠：对因循环衰竭而引起的呼衰，一般不宜使用本类药。 (二)分类： 主要兴奋大脑皮层药：咖啡因 主要兴奋呼吸中枢药：尼可刹米 主要兴奋脊髓药：士的宁,. Drugs used usually (常用药物),(一)主要兴奋大脑皮层的药 咖啡因(Caffe
5、ine) 来源：茶叶、咖啡豆、柯柯豆，与茶碱、可可碱同属黄嘌呤类衍生物。 体内过程 吸收：口服或直肠给药吸收不规则，但苯甲酸钠咖啡因(安钠咖、CNB)注射吸收良好。 分布：广(全身体液)；易透过血脑屏障、胎盘屏障。 消除：主经肝代谢，少量以原形经肾排泄。T1/2约37小时。,作用、用途 1.中枢兴奋作用： (1)小剂量(0.050.2g)-大脑皮层：消除睡意，振奋精神，缓解疲劳，提高思维能力。 用于：对抗轻度中枢抑制(酒精、抗组胺药、催眠药) (2)中量(0.20.5g)-直接兴奋延脑呼吸中枢及血管运动中枢。 用于：治疗严重传染病或中枢抑制药引起的昏睡、呼吸抑制、循环衰竭。 (3)大量-兴奋脊
6、髓：引起惊厥。,2.其它作用： 1）收缩脑血管：可与麦角胺合用于偏头痛；与解热镇痛药合用于一般性头痛，以增强其对头痛的镇痛效果。 2）舒张支气管、胆道、胃肠、冠脉血管和肾血管平滑肌 3）直接兴奋心肌 4）轻度利尿 5）促胃酸及胃蛋白酶分泌 作用机理： 与茶碱、可可碱的作用比较：,Fig.,Tab.,不良反应 1.过量(注射0.5g) ：躁动不安、心动过速、肌肉抽搐等。致死量10g，婴幼儿对之敏感。 (1)必要时用短效镇静催眠药对抗。 (2)小儿用退热药不宜含本品。 2.促胃酸分泌：消化性溃疡者慎用。 3.孕妇、哺乳妇慎用：可透过胎盘，并经乳汁排泄，影响胎儿、幼儿发育。 其它主要兴奋大脑皮层的药
7、物,Tab.,尼可刹米(可拉明) 作用、用途 直接兴奋呼吸中枢(主) 刺激颈动脉体化学感受器， 间接兴奋呼吸中枢(次) 提高呼吸中枢对CO2的敏感性 呼吸加深、加快 特点：1)作用温和，安全范围大。 2)对吗啡中毒性呼衰效果尤好。 应用：各种中枢性呼吸衰竭。,(二)主要兴奋延脑呼吸中枢药,不良反应 过量：血压升高、心动过速、肌肉震颤、出汗、惊厥。 其它主要兴奋延脑呼吸中枢的药物 附：呼吸三联针 哌醋甲酯 10.mg 回苏灵 8.0mg I.v.gtt 山梗菜碱 3.0mg 10%葡萄糖250500ml 适用于各种中枢性呼吸衰竭。,Tab.,Chapter 21 Calcium antagoni
8、st(钙拮抗药),一、概念与分类,（一）概念 钙拮抗药(calcium antagonist)：是一类能选择性抑制钙依赖过程或钙调节作用的药物。 钙通道阻滞药(calcium channel blocker) ：是一类能选择性阻滞细胞膜钙通道，阻滞钙内流的药物。是目前临床上使用的钙拮抗药。 目前：钙拮抗药=钙通道阻滞药,（二）分类(三种分类法) 1. 1987年WHO的分类,2. 1992年国际药理学联合会的分类,类：选择性作用于L型钙通道的药物 a类(二氢吡啶类)：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等 b类(地尔硫卓类)：地尔硫卓、克仑硫卓、二氯呋利等 c类(苯烷胺类)：维拉帕
9、米、加洛帕米、噻帕米等 d类：粉防已碱 类：选择性作用于其它钙通道的药物 (1)作用于T型钙通道：米贝地尔、苯妥英 (2)作用于N型钙通道：-conotoxin (3)作用于P型钙通道：某些蜘蛛毒素 类：非选择性钙通道调节药 双苯烷胺类及普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等。,3.按应用时间先后分类,二、钙离子的生理作用,钙离子作为细胞内的第二信使，参与多种细胞功能调节，主要为： 1.神经的兴奋与递质释放 2.骨骼肌、心肌、平滑肌的兴奋-收缩偶联 3.心肌电生理的调节 4.腺体的分泌调节 5.其它：调节血液凝固性及流动性；调节基因表达；调节过敏介质、细胞因子的释放等。,（一）作用机理 钙通
10、道阻滞药 VDC ROC Ca2+ VDC：电压依赖性通道 ROC：受体调控性通道,三、钙拮抗药的作用及机理,钙通道的分类,受体调控性钙通道 L型 T型 电压依赖性通道N型 P型 Q型 R型,按电导值及动力学特性的不同分为若干亚型,钙拮抗药则主要作用于L型及T型钙通道。,钙通道的三种功能态,硝苯地平,维拉帕米地尔硫卓,不同的钙通道阻滞药对不同功能态的钙通道亲和力不一样：维拉帕米地尔硫卓作用于开放态或失活态(膜内侧)；硝苯地平主要作用于失活态(膜外侧)。,1）有频率依赖性(使用依赖性)： 一般药物对钙通道的阻滞作用与钙通道的使用频率相关。不同药物的频率依赖性程度不同：维拉帕米、地尔硫卓因需经钙通
11、道进入细胞膜内侧(结合位点)才能发挥作用，故使用依赖性较明显；而硝苯地平则作用于细胞膜外侧，故无明显使用依赖性。,钙拮抗药对钙通道阻滞作用的特点：,二氢吡啶受体 + 硝苯地平,苯烷胺受体 + 维拉帕米,苯硫卓受体 + 地尔硫卓,2）不同的药物受体间存在相互影响：,3）有组织选择性：,L型及T型电压依赖性钙通道主要存在于心肌和血管平滑肌；受体调控性钙通道主要存在于非血管平滑肌；钙通道阻滞药主要作用于L型电压依赖性钙通道，故对心血管有一定的选择性。硝苯地平因无明显频率依赖性，故对心肌作用较弱。,1.对心脏的作用(3个方面)： 1）抑制心肌作用：硝苯地平例外。 负性肌力作用：与降低心肌内钙有关。 负
12、性频率作用：可降低窦性频率(与降低慢反 应细胞4相自动除极速度有关) 。 负性传导作用：可减慢窦房结、房室结的传 导(与抑制慢反应细胞0相除极速度有关)。 2）保护缺血心肌作用：可阻止心肌细胞钙超负荷。(与扩张血管，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量有关)从而防止心肌因缺血致钙超负荷而发生坏死。,（二）基本作用,3）逆转心室重构： 长期心肌缺血、高血压、心功不全等心血管疾病时，血管紧张素及其它生长因子可促心肌、血管平滑肌及结缔组织细胞增生、肥厚，引起心室和血管重构；胞内高钙时可诱发血管紧张素等生长因子的促生长作用；钙拮抗药通过阻断钙通道，可减少胞内钙浓度，从而抑制血管紧张素等生长因子的促生长作用，阻
13、止和逆转心血管的重构。,对血管作用支气管胃肠、输尿管、子宫 1）扩张血管： 对小动脉小静脉；对冠脉其它血管 2）逆转血管重构：机理同逆转心室重构 3）扩张支气管、胃肠、输尿管、子宫(作用较弱),2.松弛平滑肌作用：,3.抗动脉粥样硬化作用：,1)抑制钙内流，减轻钙超负荷引起的动脉壁损害。 2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管顺应性。 3)抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞。 4)硝苯地平尚可增加细胞内cAMP，提高溶酶体酶和胆固醇酯的水解活性，促进动脉壁脂蛋白代谢，降低胞内胆固醇水平。 通过上述作用，抑制钙参与的动脉粥样硬化病理过程(平滑肌增生、脂质沉积和纤维化等)。,1)对血细胞的影
14、响： 抑制血小板聚集及其活性产物的合成与释放 增加红细胞变形力，保护其膜结构，降低血粘度 抑制肥大细胞脱颗粒和中性白细胞的激活 2）抑制腺体分泌：可抑制胰岛素、垂体激素(促皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素、催 产素、加压素)、儿茶酚胺、醛固酮、胃液、唾液、泪液的分泌。 3）抑制神经递质释放：NA,4.其它作用,（一）心脏疾病: 1.心绞痛：通过扩张血管，降低心肌收缩力而降低心肌耗氧量；扩张冠脉而增加心肌供血量。适用于各型心绞痛。,四、用途,三个代表药抗心绞痛疗效比较,2.心律失常：对室上性心动过速及后除极触发活动所致心律失常效果良好。一般多用维拉帕米(为首选药)；地尔硫卓与地高辛合用对控制房
15、颤、房扑时的室率过快效果良好；但硝苯地平则不可用。 3.肥厚型心肌病：本类药通过改善左室顺应性，缓解其舒张期充盈障碍而发挥作用。维拉帕米较常用。 4.心功不全：本类药通过扩张血管，减轻心脏负荷而改善心功。常用硝苯地平。,(二）外周血管疾病： 1.高血压：以扩血管作用较强的氨氯地平、硝苯地平(伴冠心病者)、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平(伴脑血管病者)常用，维拉帕米(伴过速型心律失常者)、地尔硫卓主用于轻、中度者。 2.肺动脉高压：常用硝苯地平 3.外周血管痉挛性疾病(间歇性跛行、雷诺氏病等)：常用硝苯地平。,（三）脑血管疾病：,1.蛛网膜下腔出血：常伴脑动脉痉挛致脑梗死。以尼莫地平效果好。 2.脑缺血(脑梗死、脑栓塞后遗症)：多用尼莫地平(易入中枢)、氟桂利嗪。 3.突发性耳聋：多因脑血管痉挛所致，尼莫地平效果较好。 4.偏头痛：尼莫地平、氟桂利嗪对部分病人有效。,1.支气管哮喘 2.食管贲门失驰缓症 3.胃肠绞痛 4.早产、痛经,（四）其它疾病,五、体内过程,吸收：口服快而完全(吸收率可达90以上)， 但生物利用度普遍较低(60)。 分布：血浆蛋白结合率较高(80)，体内分 布较广。 消除：主经肝代谢，尿中原形药物很少(10 )，故肝功不全者应减少用量。本类药 物半衰期差异较大。,六、不良反应,本类药的安全性与制剂有关，一般短效制剂的心血管不
