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1、The world leader in serving science,整体方案,带您玩转肿瘤免疫治疗研究,肿瘤治疗进入了免疫治疗的时代,传统疗法,手术切除(中早期 首选) 化疗 放疗 针对-癌细胞 相对便宜 放、化疗副作用 相对大,靶向疗法,小分子靶向药 (中晚期、有药 敏位点的病人) 单抗 针对-癌细胞 价格贵 出现耐药,免疫疗法,调动机体的免疫 系统,增强肿瘤 免疫力 针对-免疫系统 (免疫细胞) 超贵! 疗效长,有效比 例低,联合治疗,未来新方向 多种联合手段; 如多种免疫治疗 联用;免疫治疗+ 靶向治疗等,For Research Use Only. Not for use in d
2、iagnostic procedures.,2,免疫治疗可应用于不同肿瘤的治疗,膀胱癌1-3 乳腺癌4-8 结直肠癌1,4,6,9-11 胃癌8,11 头 颈 癌 12,13 肝细胞癌14,15 白血病16 肺癌6,8,11,17-19 淋巴瘤6 黑色素瘤4,6,11,15,20,21 骨髓瘤22-25 食管癌1,4,8 卵巢癌1,4,6,8,11,15,20,21,26 胰 腺 癌 5,11 前列腺癌4,27 肾细胞癌1,4,6,15,28,已已在在多多种种肿肿瘤瘤中中观观察察到到肿肿瘤瘤介介 导导的的免免疫疫系系统统抑抑制制现现象象,For Research Use Only. Not f
3、or use in diagnostic procedures.,3,肿瘤免疫治疗方法一览,治疗性疫苗2,3,强化免疫 细胞功能1,细胞输注2,3,抗肿瘤 单克隆抗体2,3,利妥昔单抗 曲妥珠单抗 西妥昔单抗,过继性细胞输注3 (如CAR-T、TCR- T疗法),调节T细胞功能2,3,细胞因子1,TG40104 Belagenpumatuce l-L5 Racotumomab6 DRibbles7,免疫检查点治疗 CTLA-4 抑制剂 2 PD-1 抑制剂2 PD-L1 抑制剂2,被动 (获得性)1,2 靶向肿瘤,基于免疫机制抗击肿瘤,主动1 直接作用于患者自身的免疫系统,免疫治疗,抗原依赖2
4、,非抗原依赖2,CSCO 2017,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,4,肿瘤免疫治疗难点?,哪些患者适用于免疫治疗? 有哪些Biomarker适用于免疫治疗人群筛选? 是否有单一Biomarker进行评估? 如何对免疫治疗预后进行监测? ,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,5,肿瘤免疫 治疗获益,肿瘤免 疫原性,肿瘤微 环境,免疫,组库,肿瘤免疫治疗标记物的研究思路,MMR/MSI 肿瘤突变负荷,PD-L1表达 肿瘤微
5、环境表达谱,T细胞浸润(TIL) T细胞组库,1.肿瘤免疫原性 微卫星不稳定性 肿瘤突变负荷,2. 肿瘤微环境 PD-L1表达 肿瘤微环境表达谱,肿瘤免疫环境复杂,如何评估/预测免疫治疗疗效? 肿瘤免疫的标记物研究,3.免疫组库 免疫淋巴细胞浸润TIL T细胞组库(TCR测序),For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,6,微卫星不稳定性(MSI/MMR)肿瘤免疫治疗的“广谱”标记物,FDA批准第一个 “广谱抗癌药” Keytruda,所有dMMR/MSI-H实体瘤 结直肠癌 子宫内膜癌 胃癌 ,MSI检测方法:P
6、CR+毛细管电泳,微卫星不稳定性常规检测方法 MMR:IHC (MLH1/MSH2/MSH6/PMS2),For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,7,微卫星稳定性并非肿瘤免疫治疗的万能biomarker,肿瘤突变负荷(TMB/TML)可能是更好的肿瘤免疫标记物?,MSI-H患者普遍(83%)具有高肿瘤突变负荷,并非所有肿瘤都是 dMMR/MSI-H,如该类型肺癌的比例很低 子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、直肠癌,For Research Use Only. Not for use in diagnostic proce
7、dures.,8,肿瘤突变负荷TMB/TML肿瘤免疫治疗焦点,肿瘤突变负荷(TMB/TML) 肿瘤每Mb基因组序列中的体细胞非同义突变累积数量; TMB越高,新抗原产生越多,肿瘤免疫原性强,T细胞反应和抗肿瘤反应越强,越适合I-O治疗,ESMO 2017, POPLAR Taqman qPCR),OIRRA可高灵敏度地检测低表达基因, 有助于研究肿瘤微环境中重要而表达量 较低的通路,OIRRA的基因表达检测结果与qPCR, IHC一致,数据可靠 13例卵巢癌样品 (Oncomine Immune-Chef/Proton; Taqman qPCR),For Research Use Only.
8、Not for use in diagnostic procedures.,19,赛默飞肿瘤微环境客户应用示例(Roswell Park Cancer Center + OmniSeq),For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,20,赛默飞肿瘤微环境客户应用示例(Roswell Park Cancer Center + OmniSeq),获益预测打分 高获益:人数占比26%, 91.3%准确率; 灰区:人数占比25%; 低获益:人数占比49%, 93%准确率。,Training Dataset:88位患者,包含
9、黑色素 瘤,肾癌,膀胱癌,头颈癌,非小细胞肺癌; 治疗方案:一种或多种FDA-approved CPIs; 64基因免疫表达谱分型:Predictive value of the Immune Score for response to Check Point Inhibitors。,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,21,肿瘤免疫 治疗获益,肿瘤免 疫原性,肿瘤微 环境,免疫,组库,肿瘤免疫治疗标记物的研究思路,MMR/MSI 肿瘤突变负荷,PD-L1表达 肿瘤微环境表达谱,T细胞浸润(TIL) T细胞组
10、库,1.肿瘤免疫原性 微卫星不稳定性 肿瘤突变负荷,2. 肿瘤微环境 PD-L1表达 肿瘤微环境表达谱,肿瘤免疫环境复杂,如何评估/预测免疫治疗疗效?,肿瘤免疫的标记物研究,3.免疫组库 免疫淋巴细胞浸润TIL T细胞组库(TCR测序),For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,22,T细胞组库(TCR测序)肿瘤免疫治疗研究重要方向,“使用T细胞受体(TCR)测序检测T细胞组库,发现Nivolumab 肿瘤免疫治疗响应与T细胞组库变化相关”,Cell 171, 934949, November 2, 2017,T细
11、胞组库研究的应用方向:,肿瘤免疫检查点治疗的机理研究、标记物开发、基于TCR的免疫治疗副作用研究 免疫细胞治疗、其它免疫相关疾病(病毒类疾病、自身免疫疾病) 赛默飞免疫组库分型方案 Ion AmpliSeq Immune Repertoire Assay Plus, TCR beta,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,23,样品制备文库制备,模板制备、测序,数据分析,赛默飞TCR免疫组库NGS方案介绍,RNA起始; 血液,新鲜/冰冻组织, 分选细胞;,Ion AmpliSeq多重PCR技 术扩增CDR1/2
12、/3区域;,400bp文库,Ion GeneStudio S5,Ion Reporter生成TCR分型报告 (Shannon Diversity, Evenness, VJ combinations等),更全面AmpliSeq多重PCR技术,实现了CDR1/2/3区域的全覆盖; 实验和数据分析简便、快捷自动化程度高,2天获得内容丰富的分析报告; 上样量灵活兼容(10ng2.5ug)起始RNA; 数据可靠成熟的检测和分析流程,避免引物偏好带来的误差;,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,24,肿瘤免疫 治疗获益
13、,肿瘤免 疫原性,肿瘤微 环境,免疫 组库,肠道菌群研究肿瘤免疫治疗新思路,MMR/MSI 肿瘤突变负荷,PD-L1表达 肿瘤微环境表达谱,T细胞浸润(TIL) T细胞组库,肠道 菌群,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,25,2018新年首期Science,重磅三连发,肠道菌群影响肿瘤免疫治疗效果,肠道菌群对免疫治疗有重要影响,特定肠道菌群缺乏,使肺癌、肾癌患者的抗PD-1疗法响应差1; 肠道菌群的组成和多样性,与黑色素瘤患者的免疫治疗获益相关2,3; 肠道菌群有助于免疫治疗的疗法优化,Biomarker开
14、发和机理研究,肠道菌群的常用研究手段 16s rRNA基因测序 鸟枪法宏基因组测序;,赛默飞肠道菌群方案,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,26,1. Routy et al., Science 359, 9197 (2018); 2. V. Gopalakrishnan et al., Science 10.1126/science.aan4236 (2017);3. Matson et al., Science 359, 104108 (2018),扩增16s区域,文库构建,模板制备,测序,数据分析,更
15、长、更快、数据分析更简单的赛默飞16s检测方案,为分型更准,测更多V区,reads是否够长? 为提高效率,数据分析够不够简单?,16s客户疑问,赛默飞提供: 长达600bp reads,业界最长; 出具16s数据分析、注释、分类完整报告; 2天内完成样本到报告的工作,Ion 16s宏基因组试剂盒 (或)根据需求设计V区引物,Ion Xpress Plus 片段文库试剂盒,Ion Chef,Genestudio S5 自动化模板制备和测序平台,Ion Reporter 16s分析流程,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,27,可靠的赛默飞鸟枪法宏基因组方案,Routy等人在2018首期Science发表文章 “应用Ion Torrent NGS平台,和鸟枪法宏基因组测序, 发现肠道菌群与NSCLC和RCC的抗PD-1疗效相关”,Routy et al., Science 359, 9197 (2018);,文库构建,模板制备,测序,数据分析,Ion Xpress Plus 片段文库试剂盒,Ion Chef,Genestudio S5 自动化模板制备和测序平台,数据可承接多种 成熟分析软件,For Research Use Only. Not for use in diagnostic pr