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1、The world leader in serving science,整体方案，带您玩转肿瘤免疫治疗研究,肿瘤治疗进入了免疫治疗的时代,传统疗法,手术切除(中早期 首选) 化疗 放疗 针对-癌细胞 相对便宜 放、化疗副作用 相对大,靶向疗法,小分子靶向药 （中晚期、有药 敏位点的病人） 单抗 针对-癌细胞 价格贵 出现耐药,免疫疗法,调动机体的免疫 系统，增强肿瘤 免疫力 针对-免疫系统 （免疫细胞） 超贵！ 疗效长，有效比 例低,联合治疗,未来新方向 多种联合手段； 如多种免疫治疗 联用；免疫治疗+ 靶向治疗等,For Research Use Only. Not for use in d
2、iagnostic procedures.,2,免疫治疗可应用于不同肿瘤的治疗,膀胱癌1-3 乳腺癌4-8 结直肠癌1,4,6,9-11 胃癌8,11 头 颈 癌 12,13 肝细胞癌14,15 白血病16 肺癌6,8,11,17-19 淋巴瘤6 黑色素瘤4,6,11,15,20,21 骨髓瘤22-25 食管癌1,4,8 卵巢癌1,4,6,8,11,15,20,21,26 胰 腺 癌 5,11 前列腺癌4,27 肾细胞癌1,4,6,15,28,已已在在多多种种肿肿瘤瘤中中观观察察到到肿肿瘤瘤介介 导导的的免免疫疫系系统统抑抑制制现现象象,For Research Use Only. Not f
3、or use in diagnostic procedures.,3,肿瘤免疫治疗方法一览,治疗性疫苗2,3,强化免疫 细胞功能1,细胞输注2,3,抗肿瘤 单克隆抗体2,3,利妥昔单抗 曲妥珠单抗 西妥昔单抗,过继性细胞输注3 （如CAR-T、TCR- T疗法）,调节T细胞功能2,3,细胞因子1,TG40104 Belagenpumatuce l-L5 Racotumomab6 DRibbles7,免疫检查点治疗 CTLA-4 抑制剂 2 PD-1 抑制剂2 PD-L1 抑制剂2,被动 (获得性)1,2 靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤,主动1 直接作用于患者自身的免疫系统,免疫治疗,抗原依赖2
4、,非抗原依赖2,CSCO 2017,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,4,肿瘤免疫治疗难点？,哪些患者适用于免疫治疗？ 有哪些Biomarker适用于免疫治疗人群筛选？ 是否有单一Biomarker进行评估？ 如何对免疫治疗预后进行监测？ ,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,5,肿瘤免疫 治疗获益,肿瘤免 疫原性,肿瘤微 环境,免疫,组库,肿瘤免疫治疗标记物的研究思路,MMR/MSI 肿瘤突变负荷,PD-L1表达 肿瘤微
5、环境表达谱,T细胞浸润（TIL） T细胞组库,1.肿瘤免疫原性 微卫星不稳定性 肿瘤突变负荷,2. 肿瘤微环境 PD-L1表达 肿瘤微环境表达谱,肿瘤免疫环境复杂，如何评估/预测免疫治疗疗效？ 肿瘤免疫的标记物研究,3.免疫组库 免疫淋巴细胞浸润TIL T细胞组库（TCR测序）,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,6,微卫星不稳定性（MSI/MMR）肿瘤免疫治疗的“广谱”标记物,FDA批准第一个 “广谱抗癌药” Keytruda,所有dMMR/MSI-H实体瘤 结直肠癌 子宫内膜癌 胃癌 ,MSI检测方法：P
6、CR+毛细管电泳,微卫星不稳定性常规检测方法 MMR：IHC （MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,7,微卫星稳定性并非肿瘤免疫治疗的万能biomarker,肿瘤突变负荷（TMB/TML）可能是更好的肿瘤免疫标记物？,MSI-H患者普遍(83%)具有高肿瘤突变负荷,并非所有肿瘤都是 dMMR/MSI-H，如该类型肺癌的比例很低 子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、直肠癌,For Research Use Only. Not for use in diagnostic proce
7、dures.,8,肿瘤突变负荷TMB/TML肿瘤免疫治疗焦点,肿瘤突变负荷(TMB/TML) 肿瘤每Mb基因组序列中的体细胞非同义突变累积数量； TMB越高，新抗原产生越多，肿瘤免疫原性强，T细胞反应和抗肿瘤反应越强，越适合I-O治疗,ESMO 2017, POPLAR Taqman qPCR）,OIRRA可高灵敏度地检测低表达基因， 有助于研究肿瘤微环境中重要而表达量 较低的通路,OIRRA的基因表达检测结果与qPCR， IHC一致，数据可靠 13例卵巢癌样品 （Oncomine Immune-Chef/Proton; Taqman qPCR）,For Research Use Only.
8、Not for use in diagnostic procedures.,19,赛默飞肿瘤微环境客户应用示例（Roswell Park Cancer Center + OmniSeq）,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,20,赛默飞肿瘤微环境客户应用示例（Roswell Park Cancer Center + OmniSeq）,获益预测打分 高获益：人数占比26%， 91.3%准确率； 灰区：人数占比25%； 低获益：人数占比49%， 93%准确率。,Training Dataset：88位患者，包含
9、黑色素 瘤，肾癌，膀胱癌，头颈癌，非小细胞肺癌； 治疗方案：一种或多种FDA-approved CPIs； 64基因免疫表达谱分型：Predictive value of the Immune Score for response to Check Point Inhibitors。,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,21,肿瘤免疫 治疗获益,肿瘤免 疫原性,肿瘤微 环境,免疫,组库,肿瘤免疫治疗标记物的研究思路,MMR/MSI 肿瘤突变负荷,PD-L1表达 肿瘤微环境表达谱,T细胞浸润（TIL） T细胞组
10、库,1.肿瘤免疫原性 微卫星不稳定性 肿瘤突变负荷,2. 肿瘤微环境 PD-L1表达 肿瘤微环境表达谱,肿瘤免疫环境复杂，如何评估/预测免疫治疗疗效？,肿瘤免疫的标记物研究,3.免疫组库 免疫淋巴细胞浸润TIL T细胞组库（TCR测序）,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,22,T细胞组库（TCR测序）肿瘤免疫治疗研究重要方向,“使用T细胞受体（TCR）测序检测T细胞组库，发现Nivolumab 肿瘤免疫治疗响应与T细胞组库变化相关”,Cell 171, 934949, November 2, 2017,T细
11、胞组库研究的应用方向：,肿瘤免疫检查点治疗的机理研究、标记物开发、基于TCR的免疫治疗副作用研究 免疫细胞治疗、其它免疫相关疾病（病毒类疾病、自身免疫疾病） 赛默飞免疫组库分型方案 Ion AmpliSeq Immune Repertoire Assay Plus, TCR beta,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,23,样品制备文库制备,模板制备、测序,数据分析,赛默飞TCR免疫组库NGS方案介绍,RNA起始； 血液，新鲜/冰冻组织， 分选细胞；,Ion AmpliSeq多重PCR技 术扩增CDR1/2
12、/3区域；,400bp文库,Ion GeneStudio S5,Ion Reporter生成TCR分型报告 （Shannon Diversity, Evenness, VJ combinations等）,更全面AmpliSeq多重PCR技术，实现了CDR1/2/3区域的全覆盖； 实验和数据分析简便、快捷自动化程度高，2天获得内容丰富的分析报告； 上样量灵活兼容(10ng2.5ug)起始RNA； 数据可靠成熟的检测和分析流程，避免引物偏好带来的误差；,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,24,肿瘤免疫 治疗获益
13、,肿瘤免 疫原性,肿瘤微 环境,免疫 组库,肠道菌群研究肿瘤免疫治疗新思路,MMR/MSI 肿瘤突变负荷,PD-L1表达 肿瘤微环境表达谱,T细胞浸润（TIL） T细胞组库,肠道 菌群,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,25,2018新年首期Science，重磅三连发,肠道菌群影响肿瘤免疫治疗效果,肠道菌群对免疫治疗有重要影响,特定肠道菌群缺乏，使肺癌、肾癌患者的抗PD-1疗法响应差1； 肠道菌群的组成和多样性，与黑色素瘤患者的免疫治疗获益相关2,3； 肠道菌群有助于免疫治疗的疗法优化，Biomarker开
14、发和机理研究,肠道菌群的常用研究手段 16s rRNA基因测序 鸟枪法宏基因组测序；,赛默飞肠道菌群方案,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,26,1. Routy et al., Science 359, 9197 (2018)； 2. V. Gopalakrishnan et al., Science 10.1126/science.aan4236 (2017)；3. Matson et al., Science 359, 104108 (2018),扩增16s区域,文库构建,模板制备,测序,数据分析,更
15、长、更快、数据分析更简单的赛默飞16s检测方案,为分型更准，测更多V区，reads是否够长？ 为提高效率，数据分析够不够简单？,16s客户疑问,赛默飞提供： 长达600bp reads，业界最长； 出具16s数据分析、注释、分类完整报告； 2天内完成样本到报告的工作,Ion 16s宏基因组试剂盒 (或)根据需求设计V区引物,Ion Xpress Plus 片段文库试剂盒,Ion Chef，Genestudio S5 自动化模板制备和测序平台,Ion Reporter 16s分析流程,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,27,可靠的赛默飞鸟枪法宏基因组方案,Routy等人在2018首期Science发表文章 “应用Ion Torrent NGS平台，和鸟枪法宏基因组测序， 发现肠道菌群与NSCLC和RCC的抗PD-1疗效相关”,Routy et al., Science 359, 9197 (2018)；,文库构建,模板制备,测序,数据分析,Ion Xpress Plus 片段文库试剂盒,Ion Chef，Genestudio S5 自动化模板制备和测序平台,数据可承接多种 成熟分析软件,For Research Use Only. Not for use in diagnostic pr
