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1、第七章 恶性肿瘤检测,王 梅 临床检验与输血学教研室 江苏大学医学院,概 述,癌症对人类健康和生命的威胁很大。它和心血管疾患一起，已成为医学上的两大难关。全世界52亿人口中，每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症， 几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。近年来，我国癌症的发病率呈上升趋势，恶性肿瘤居城市人口死因的首位。 随着医学的进步和发展，诊断方法不断进步可以使大约80-90%的癌症得到确诊，而且，13的癌症患者能在早期发现。世界卫生组织作出的最新权威性结论：癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80以上。因此，早期肿瘤诊断已成为全世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题。,我国
2、卫生事业发展统计公报 卫生部统计信息中心,2013年1月统计,2013年1月统计,我国近20年来癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。从全国肿瘤登记中心发布的2012中国肿瘤登记年报中获悉，每分钟就有6人确诊为癌症。同时，癌种也呈现地域化特点。,诊断肿瘤方法,医学影像学方法 检验诊断学、核医学方法-肿瘤标记物测定 病理诊断,肿瘤标志物的定义,肿瘤标志物（Tumor Marker，TM）： 是指恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤细胞反应而异常产生和（或）升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，存在于患者的血液、细胞、组织或体液中。,肿瘤标志物的临
3、床应用,正常人群中的筛查 有症状者的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期 疾病进程的预后指标 评估治疗方案 判断癌症是否复发 治疗应答的监测,理想的肿瘤标志物的标准,特异性100% 灵敏度100% 器官特异性 与肿瘤大小或分期有关 能进行疗效观察 与预后有关 可靠的预测价值,然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如 正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤 标志物检测的临床意义。,肿瘤标志物的分类,根据生物化学特性分类,胚胎抗原和蛋白类标志物 糖类抗原标记物 酶类标志物 激素类标志物 基因类标志物 其他,胚胎抗原和蛋白类标志物,胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，电
4、泳时位于白蛋白和1球蛋白之间，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微。,【参考范围】, 25 g/L,【临床意义】,AFP升高的意义 （1）原发性肝细胞癌患者AFP明显升高，约有50%的患者AFP300g/L。 （2）病毒性肝炎、肝硬化患者AFP300g/L. （3）生殖腺胚胎性肿瘤患者血清中AFP可见升高。 （4）妇女妊娠3个月后，血清AFP开始升高，78个月时达到高峰，一般400g/L。,【评价】,（1）AFP不适合于肿瘤的筛查，其价值在于对患原发性肝癌细胞或胚胎细胞恶性肿瘤的高风险人群进行监测。,（2）未经治疗的肿瘤的早期AFP升高缓慢，随着肿瘤的生长速度加快，AFP指数上升。在原
5、发性肝细胞癌晚期，AFP不对称增高。,是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可出现表达，并分泌于体液中。,【参考范围】, 5 g/L,【临床意义】,（1）血清CEA升高主要见于结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、胰腺癌等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。大肠癌CEA阳性率与肿瘤分级有关。 （2）血清CEA连续随访检测，可用于恶性肿瘤手术后的疗效观察及预后判断，也可用于对化疗患者的疗效观察。 （3）直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病也有不同程度的升高，但阳性率较低。,【评价】,CEA不能作为诊断某
6、种恶性肿瘤的特异性指标，其价值在于恶性肿瘤的鉴别诊断、病情监测和疗效评价等方面，其重要价值在于大肠癌术后的监测，连续测定血清CEA水平是原发性大肠癌切除术后局部或远处复发的最敏感的非创伤性诊断方法。,糖类抗原标记物,肿瘤标志物相关物质是指由肿瘤细胞表面的抗原物质或者是肿瘤细胞所分泌的物质，这类物质含糖量高，故又称为糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）。,CA15-3是一种乳腺癌相关抗原，于1984年由Kufu和Hilkens等人发现，CA15-3分子量超过400kD，分子结构尚未清楚。,【参考范围】, 25000U/L,【临床意义】,（1）乳腺癌患者常有CA15-3升高，
7、但在乳腺癌的初期敏感性较低，小于54%，转移性乳腺癌阳性率可达80%，是手术后随访、检测复发和转移的指标。CA15-3和CEA联合检测，可提高乳腺癌检出的敏感度。 （2）其他恶性肿瘤如肺癌、结肠癌等也有不同阳性率。（3）肝脏、胃肠道、肺、乳腺等非恶性肿瘤疾病，也有不同程度升高，阳性率低。,【评价】,（1）CA15-3是转移性乳腺癌患者病程检测的有价值的指标。不宜作为筛查和诊断指标。 （2）CA15-3对乳腺癌的临床灵敏度与肿瘤的临床分期、肿瘤大小有关。 （3）对于乳腺癌，CA15-3优于CEA，二者联合应用可显著提高检测肿瘤复发和转移的临床灵敏度。,CA125是一种卵巢癌和子宫内膜癌相关抗原，
8、CA125是一种大分子多聚糖蛋白，分子量超过200kD。,【参考范围】, 35000U/L,【临床意义】,（1）卵巢癌患者血清CA125水平明显升高，但早期阳性率低。手术和化疗有效者很快下降，若有复发时，CA125升高可先于临床症状出现之前，因此是观察疗效、判断有无复发的良好指标。 （2）其他恶性肿瘤和非恶性肿瘤也有不同阳性率。 （3）妊娠早期也有不同程度升高。,【评价】,（1）CA125首选用于协助诊断卵巢癌，估计疗效和监测病程，亦可作为CA19-9之后胰腺癌诊断的次选标志物。 （2）卵巢癌的术前CA125水平与预后明显相关。,CA19-9又称胃肠癌相关抗原， 1979年Koprowski等
9、用结肠癌细胞免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交所得116NS19-9单克隆抗体，它是一种分子量36kD的低聚糖类肿瘤相关糖类抗原。,【参考范围】, 37000U/L,【临床意义】,（1）胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌时，CA19-9水平明显升高，尤其是诊断胰腺癌其敏感性高达95%，特异性高达90%，是重要的辅助诊断指标。 （2）胃癌阳性率为50%，大肠癌阳性率为59%，肝癌的阳性率为51%。 （3）急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎等，也有不同程度升高。,【评价】,（1）CA19-9是既无肿瘤特异性又无器官特异性的抗原。它主要用于胰腺、肝胆和胃癌患者的诊断、治疗监测和预后判断。亦可用作大肠癌（CEA
10、之后的次选肿瘤标志物）和卵巢癌（CA125之后次选肿瘤标志物）的诊断和病情监测。 （2）在胰腺癌中，CA19-9浓度升高的程度和发生率与肿瘤位置、范围有关，与是否转移有关，与组织学分型无关。,CA72-4是胃肠道肿瘤和卵巢癌的标志物， 分子量约为400kD，是被两种单克隆抗体（CC49和B72.3）所定义的肿瘤相关糖蛋白。,【参考范围】, 4000U/L,【临床意义】,（1）CA72-4是监测胃癌的首选肿瘤标志物，灵敏度优于CA19-9和CEA。卵巢癌时CA72-4含量也明显增加，且有助于病情监测。 （2）CA72-4是监测胃癌患者病程和疗效的首选肿瘤标志物。 （3）其他恶性肿瘤如结肠癌、胰腺
11、癌和非小细胞肺癌，其含量也可见增高。,【评价】,（1）胃癌中，CA72-4的临床灵敏度显著高于CA19-9和CEA，手术后患者CA72-4和CA19-9联合检测的临床灵敏度增加，明显高于CA72-4和CEA的联合检测。 （2）大肠癌，CA72-4和CEA联合检测可明显提高初步诊断的临床灵敏度。 （3）卵巢癌中，CA12-5和CA72-4联合检测可明显提高临床灵敏度。,酶类标志物,酶及同工酶是最早出现和使用的肿瘤标志物之一。在肿瘤标志酶中根据来源可将其分为两类： 1.组织特异性酶：因组织损伤或变化而使储存在细胞中的酶释放，如前列腺特异性抗原等； 2.非组织特异性酶：主要是肿瘤细胞代谢加强。特别是
12、无氧酵解增强。,PSA是1979由Wang等从前列腺组织中分离出来的丝氨酸蛋白酶，分子量34kD，PSA仅存在于前列腺上皮组织和精液内，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶的活性，PSA具有高度的组织特异性。,血清中总PSA（tPSA） 80%的PSA以各种结合形式存在，称为复合PSA（cPSA) 20%的PSA以未结合的形式存在，称为游离PSA（fPSA）,【参考范围】,tPSA0.25,【临床意义】,（1）前列腺癌患者可见血清PSA升高，以tPSA4.0g/L 判断为阳性，PSA的测定可作为监测前列腺癌病情变化和疗效的重要指标。 （2）前列腺炎、肥大、肾脏和泌尿生殖系统疾病，也可见tPSA和fPSA水
13、平轻度增高（4-10g/L）。注意fPSA/tPSA比值测定进行鉴别。比值0.25提示前列腺增生。 （3）其他恶性肿瘤如肾癌、膀胱癌等，其含量也可见增高。,PAP是前列腺分泌的一种含有两条肽链的糖蛋白酶，分子量102kD，含糖量13%。在pH5.0的酸性环境中活性最强，能水解各种有机磷酸酯。,【参考范围】,【临床意义】,（1）前列腺癌患者可见血清PAP升高，PAP测定诊断前列腺癌的特异性比PSA高，但敏感性较PSA低。 （2）前列腺炎、肥大、肾脏和泌尿生殖系统疾病，也可见PAP增高。 （3）某些肾脏疾病和前列腺检查时PAP会增高。, 4U/L,【评价】,血清PAP浓度与前列腺癌的分期有关，联合
14、检测PAP和PSA可提高前列腺癌诊断的阳性率。,烯醇化酶是催化糖原酵解途径的酶。由3个不同的亚基、，组成5种二聚体形式的同工酶、。亚基同工酶存在于神经原和神经内分泌组织，称为NSE。NSE的分子量为78kD 。细胞癌变时，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放入血增多。目前认为是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的肿瘤标志物。,【参考范围】,【临床意义】,（1）小细胞肺癌患者可见血清NSE升高，且明显高于肺腺癌、肺鳞癌等非小细胞肺癌，可用于鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗、化疗后的治疗效果。 （2）神经母细胞瘤患者NSE水平异常增高，而wilms瘤升高较少，可用来监测神经母细胞瘤的病情变化，评价疗效和预测复发
15、。 （3）神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤等增高。转移性精原细胞瘤NSE显著升高。, 15g/L,【评价】,NSE检测有助于监测神经内分泌肿瘤患者的疗效和病程，尤其适合于小细胞肺癌和神经母细胞瘤。由于临床敏感度和特异性较低，不适合小细胞肺癌的筛查和辅助诊断。,AFU是存在于血清中的一种溶酶体酸性水解酶，分子量230kD，广泛分布于人体组织细胞、血液和体液中。是原发性肝癌的标志物。,【参考范围】,【临床意义】,（1）原发性肝癌患者血清中AFU活性明显升高，AFP阴性的肝癌患者中AFU也可见升高。 （2）其他恶性肿瘤如肺癌、结肠癌等也有部分病例AFU升高。 （3）慢性肝炎、肝硬化患者中
16、部分病例AFU升高，病情好转AFU下降，动态监测有助于与肝癌鉴别。 （4）妊娠期间，AFU升高，分娩后迅速下降。,3 11U/L,【评价】,（1）AFP和AFU联合应用可显著提高原发性肝癌的诊断阳性率。 （2）AFU检测试剂盒的欠佳，影响其临床上诊断价值的发挥。,激素类标志物,当具有分泌激素功能的细胞癌变时，就会使所分泌的激素量发生异常。这称为正位激素异常。而在正常情况下不能生成激素的那些细胞，转化为肿瘤细胞后所产生的激素，或者是那些能产出激素的细胞癌变后，分泌出其它分泌细胞所产生的激素。称为异位激素。,激素类肿瘤标志物,（一）人绒毛膜促性腺激素（HCG） HCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素，在正常妊娠妇女血中可以测出HCG。HCG有、两个亚基，-亚基的分子量约为13000，-亚基的生物特性与卵泡刺激素（FSH）和黄体生成激素（LH）的-亚基相同。-亚基的分子量约15000，-亚基为特异性链，可被单克隆抗体检测，也是一个较好的标志物。,【参考范围】,【临床意义】,（1
