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1、第二十章第二十章癌基因、抑癌基因与生长因子癌基因、抑癌基因与生长因子授课教师授课教师 袁方袁方学习要求掌握:1.原癌基因、细胞癌基因、病毒癌基因的概原癌基因、细胞癌基因、病毒癌基因的概念念2.原癌基因活化的机制原癌基因活化的机制熟悉:1.细胞癌基因与病毒癌基因的特点细胞癌基因与病毒癌基因的特点2.原癌基因表达产物的类型原癌基因表达产物的类型癌基因(Oncogenes)抑癌基因(Anti-oncogenes)生长因子第一节第一节癌癌 基基 因因oncogeneoncogene细胞的正常生长与增殖受两类基因调控：细胞的正常生长与增殖受两类基因调控：正调节信号正调节信号：促进细胞生长和增殖，并阻促进
2、细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调控失常时表现为肿止其发生终末分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，多数瘤细胞的恶性生长，多数癌基因癌基因起作用；起作用； 负调节信号负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，和衰老，最后凋亡，抑癌基因抑癌基因发挥作用发挥作用。癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂、分化过程。癌因表达调控及细胞分裂、分化过程。癌基因编码类生长
3、因子多肽及其受体分子，基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。一、癌基因的发现1911年年Rous发现，把鸡肿瘤的无细胞滤发现，把鸡肿瘤的无细胞滤液注入健康鸡内，可以引起新的肿瘤。液注入健康鸡内，可以引起新的肿瘤。后来证明，后来证明， Rous发现的是一种肿瘤病毒发现的是一种肿瘤病毒RSV（tumor virus)。使人们惊讶的是，使人们惊讶的是，肿瘤病毒具有非常小的基因组，却可以肿瘤病毒具有非常小的基因组，却可以使细胞发生癌变。使细胞发生癌变。Rous还发现在鸡肉瘤病毒的核酸中有还发现在鸡肉瘤病毒的核酸中有一个特殊片段一个特殊
4、片段src,可使细胞转化。后来可使细胞转化。后来又发现正常细胞中的原癌基因与病毒中又发现正常细胞中的原癌基因与病毒中的癌基因是同源的，即它们的的癌基因是同源的，即它们的DNA顺序顺序是相对应的。是相对应的。鸡鸡肉瘤病毒（肉瘤病毒（RSV)RSV)基因组结构图基因组结构图 病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源后来证实后来证实，RSV是一种是一种RNA反转录病毒，反转录病毒，除含有病毒复制所需的基因外，还含有除含有病毒复制所需的基因外，还含有一种特殊的转化基因，能使培养的细胞一种特殊的转化基因，能使培养的细胞转化成恶性生长表型，也能在动物中引转化成恶性生长表型，
5、也能在动物中引起肿瘤，这种基因被称为病毒癌基因。起肿瘤，这种基因被称为病毒癌基因。第一个被发现的癌基因第一个被发现的癌基因是是RSV的的v-src，编码产物为酪氨酸激酶，刺激细胞增生编码产物为酪氨酸激酶，刺激细胞增生的信号分子。的信号分子。二、癌基因概念二、癌基因概念是一类能促进细胞生长与增殖是一类能促进细胞生长与增殖, ,并阻并阻止其发生终末分化止其发生终末分化, ,从而导致细胞恶从而导致细胞恶性生长的基因。分为病毒癌基因和性生长的基因。分为病毒癌基因和细胞癌基因两类。细胞癌基因两类。三、癌基因的分类三、癌基因的分类1 1、病毒癌基因、病毒癌基因（virus oncogene,v-onc）：
6、）：存在于肿瘤病毒存在于肿瘤病毒(大多数是逆转录大多数是逆转录病毒病毒)中、能使靶细胞发生恶性转化的基中、能使靶细胞发生恶性转化的基因。因。l肿瘤病毒是一类能使宿主产生肿瘤或使肿瘤病毒是一类能使宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒。培养细胞转化成癌细胞的动物病毒。l其核酸组成分为其核酸组成分为DNADNA病毒和病毒和RNARNA病毒病毒。l病毒癌基因是一类存在于肿瘤病毒（大病毒癌基因是一类存在于肿瘤病毒（大多数是逆转录病毒）中的、能使靶细胞发多数是逆转录病毒）中的、能使靶细胞发生恶性转化的基因。生恶性转化的基因。病毒癌基因的特点病毒癌基因的特点: :1.1.不编码病毒的结构成分不编码
7、病毒的结构成分, ,对病毒的复制亦对病毒的复制亦无作用无作用2.没有内含子没有内含子3.常出现碱基取代或碱基缺失等突变常出现碱基取代或碱基缺失等突变4.有较强的转化细胞的功能有较强的转化细胞的功能 病病毒毒癌癌基基因因的的致致癌癌机机制制2 2、细胞癌基因、细胞癌基因（cellular cellular oncogeneoncogene，c-oncc-onc） : :不仅存在于正常细胞基因组不仅存在于正常细胞基因组中而且是有表达的，具有促进正常细胞中而且是有表达的，具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能的生长、增殖、分化和发育等生理功能的一类基因称为一类基因称为细胞癌基因细胞癌基因。
8、为了与被激。为了与被激活后能使细胞恶性转化的癌基因区分开活后能使细胞恶性转化的癌基因区分开来，将正常细胞内未激活的癌基因又称来，将正常细胞内未激活的癌基因又称为为原癌基因原癌基因（protoprotooncogeneoncogene，pro-pro-onconc），），其在正常情况下处于静止或低水其在正常情况下处于静止或低水平（限制性）表达状态。平（限制性）表达状态。在正常情况下，这些基因处于静止或在正常情况下，这些基因处于静止或低表达的状态，对细胞无害，对维持细低表达的状态，对细胞无害，对维持细胞正常功能有重要作用。胞正常功能有重要作用。当其受到致癌因素作用被活化并发生异常当其受到致癌因素作
9、用被活化并发生异常时，则导致细胞癌变。时，则导致细胞癌变。 癌基因的名称一般用癌基因的名称一般用3 3个斜体小写字个斜体小写字母表示，如母表示，如myc、ras、src等等。细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点: :1 1、广泛存在于生物界中；、广泛存在于生物界中；2 2、基因序列高度保守；、基因序列高度保守；3 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现；、它的作用通过其产物蛋白质来体现；4 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。四、细胞癌基因的分类及其功能四、细胞癌基因的分类及其功能原癌基因的产物类型原癌基因的产物类型 1.生长因子类生长因子类 2. 生长因子受
10、体生长因子受体/酪氨酸蛋白激酶类酪氨酸蛋白激酶类 3.GTP结合蛋白类结合蛋白类 4.核核内内DNA结合蛋白类结合蛋白类 5.核内转录因子类核内转录因子类原癌基因的分类原癌基因的分类 依据其基因结构与功能特点可将大部分依据其基因结构与功能特点可将大部分原癌基因归于以下几个家族原癌基因归于以下几个家族: :1 1 1 1、srcsrcsrcsrc家族家族家族家族: : : : 包括包括包括包括srcsrcsrcsrc、ablablablabl、fesfesfesfes、fgrfgrfgrfgr、fpsfpsfpsfps、fymfymfymfym、kckkckkckkck 、lcklcklcklc
11、k、lynlynlynlyn、rosrosrosros、tkltkltkltkl和和和和yesyesyesyes 等基因。等基因。等基因。等基因。 SrcSrcSrcSrc 是最早被发现的癌基因。其表达产物的是最早被发现的癌基因。其表达产物的是最早被发现的癌基因。其表达产物的是最早被发现的癌基因。其表达产物的氨基酸序列具有较高同源性和酪氨酸蛋白激酶活氨基酸序列具有较高同源性和酪氨酸蛋白激酶活氨基酸序列具有较高同源性和酪氨酸蛋白激酶活氨基酸序列具有较高同源性和酪氨酸蛋白激酶活性以及同细胞膜结合的性质，定位于胞膜内侧或性以及同细胞膜结合的性质，定位于胞膜内侧或性以及同细胞膜结合的性质，定位于胞膜内
12、侧或性以及同细胞膜结合的性质，定位于胞膜内侧或跨膜分布。跨膜分布。跨膜分布。跨膜分布。2 2 2 2、rasrasrasras家族家族家族家族: : : : 包括包括包括包括3 3 3 3类密切相关的成员类密切相关的成员类密切相关的成员类密切相关的成员, , , ,即即即即H-H-H-H-rasrasrasras、K-K-K-K-rasrasrasras及及及及N-N-N-N-rasrasrasras。虽其核苷酸序列的同源性较少，虽其核苷酸序列的同源性较少，虽其核苷酸序列的同源性较少，虽其核苷酸序列的同源性较少，但编码蛋白质的分子量均为但编码蛋白质的分子量均为但编码蛋白质的分子量均为但编码蛋白
13、质的分子量均为21 21 21 21 kDkDkDkD, , , ,即即即即p21p21p21p21。其表其表其表其表达产物多属传递信号的小达产物多属传递信号的小达产物多属传递信号的小达产物多属传递信号的小G G G G蛋白，能结合蛋白，能结合蛋白，能结合蛋白，能结合GTPGTPGTPGTP，有有有有GTPGTPGTPGTP酶活性，并参与细胞内酶活性，并参与细胞内酶活性，并参与细胞内酶活性，并参与细胞内cAMPcAMPcAMPcAMP水平的调节。水平的调节。水平的调节。水平的调节。 3 3 3 3、mycmycmycmyc家族家族家族家族: : : : 包括包括包括包括c-c-c-c-mycm
14、ycmycmyc、L-L-L-L-mycmycmycmyc、N-N-N-N-mycmycmycmyc、fosfosfosfos、mybmybmybmyb、skiskiskiski等基因等基因等基因等基因, , , ,其表达产物定位于细胞核内其表达产物定位于细胞核内其表达产物定位于细胞核内其表达产物定位于细胞核内, , , ,为为为为DNADNADNADNA结合蛋白类结合蛋白类结合蛋白类结合蛋白类, , , , 或为转录调控中的反式作用因子或为转录调控中的反式作用因子或为转录调控中的反式作用因子或为转录调控中的反式作用因子, , , ,有直接的调节其他基因转录的作用。有直接的调节其他基因转录的作
15、用。有直接的调节其他基因转录的作用。有直接的调节其他基因转录的作用。4 4 4 4、sissississis家族家族家族家族: : : : 目前认为目前认为目前认为目前认为sissississis基因仅有一个成员。基因仅有一个成员。基因仅有一个成员。基因仅有一个成员。其表达产物与血小板源生长因子（其表达产物与血小板源生长因子（其表达产物与血小板源生长因子（其表达产物与血小板源生长因子（platelet platelet platelet platelet derived growth factorderived growth factorderived growth factorderived
16、 growth factor，PDGFPDGFPDGFPDGF）结构相似，结构相似，结构相似，结构相似，可促进间叶组织的细胞增殖。可促进间叶组织的细胞增殖。可促进间叶组织的细胞增殖。可促进间叶组织的细胞增殖。5 5 5 5、erberberberb家族家族家族家族: : : : 包括包括包括包括erberberberb-A-A-A-A、erberberberb-B-B-B-B、fmsfmsfmsfms、masmasmasmas、trktrktrktrk等基因等基因等基因等基因, , , ,其表达产物是生长因子和蛋白激酶其表达产物是生长因子和蛋白激酶其表达产物是生长因子和蛋白激酶其表达产物是生长
17、因子和蛋白激酶类。类。类。类。6 6 6 6、mybmybmybmyb家族家族家族家族: : : : 包括包括包括包括mybmybmybmyb和和和和mybmybmybmyb- - - -etsetsetsets复合物等基因复合物等基因复合物等基因复合物等基因, , , ,其表达产物为核内转录调节因子，能与其表达产物为核内转录调节因子，能与其表达产物为核内转录调节因子，能与其表达产物为核内转录调节因子，能与DNADNADNADNA结合。结合。结合。结合。 根据表达产物的功能和定位可将原癌根据表达产物的功能和定位可将原癌基因分为以下几类：基因分为以下几类：1 1、蛋白激酶类：、蛋白激酶类：（1
18、1 1 1）跨膜生长因子受体）跨膜生长因子受体）跨膜生长因子受体）跨膜生长因子受体 包括包括包括包括erbBerbBerbBerbB、fmsfmsfmsfms、kitkitkitkit、neuneuneuneu（erberberberb-2-2-2-2、HERHERHERHER-2-2-2-2）、retretretret、seaseaseasea等基因。等基因。等基因。等基因。（2 2 2 2）膜结合的酪氨酸蛋白激酶）膜结合的酪氨酸蛋白激酶）膜结合的酪氨酸蛋白激酶）膜结合的酪氨酸蛋白激酶 包括包括包括包括srcsrcsrcsrc、ablablablabl、fesfesfesfes、fgrfgr
19、fgrfgr、fpsfpsfpsfps、fymfymfymfym、kckkckkckkck、lcklcklcklck、lynlynlynlyn、rosrosrosros、tkltkltkltkl和和和和yesyesyesyes 等基因。等基因。等基因。等基因。（3 3 3 3）可溶性酪氨酸蛋白激酶）可溶性酪氨酸蛋白激酶）可溶性酪氨酸蛋白激酶）可溶性酪氨酸蛋白激酶 包括包括包括包括metmetmetmet、trktrktrktrk等基因。等基因。等基因。等基因。（4 4 4 4）胞浆丝氨酸）胞浆丝氨酸）胞浆丝氨酸）胞浆丝氨酸/ / / /苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶
20、包括包括包括包括rafrafrafraf（milmilmilmil、mhtmhtmhtmht）mosmosmosmos、cotcotcotcot、pl-pl-pl-pl-1 1 1 1等基因。等基因。等基因。等基因。（5 5 5 5）非蛋白激酶受体）非蛋白激酶受体）非蛋白激酶受体）非蛋白激酶受体 包括包括包括包括masmasmasmas、erberberberb等基因。等基因。等基因。等基因。2 2 2 2、信息传递蛋白类：、信息传递蛋白类：、信息传递蛋白类：、信息传递蛋白类：（1 1 1 1）与膜结合的）与膜结合的）与膜结合的）与膜结合的GTPGTPGTPGTP结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋
21、白 包括包括包括包括H-H-H-H-rasrasrasras、K-K-K-K-rasrasrasras、N-N-N-N-rasrasrasras等基因。等基因。等基因。等基因。（2 2 2 2）生长因子类）生长因子类）生长因子类）生长因子类 包括包括包括包括sissississis、int-int-int-int-2 2 2 2等基因。等基因。等基因。等基因。（3 3 3 3）核内转录因子）核内转录因子）核内转录因子）核内转录因子 包括包括包括包括c-c-c-c-mycmycmycmyc、N-N-N-N-mycmycmycmyc、L-L-L-L-mycmycmycmyc、fosfosfosfo
22、s、junjunjunjun等基因。等基因。等基因。等基因。目前认为广义的目前认为广义的“癌基因癌基因”应当是：应当是：凡能编码生长因子、生长因子受体、细凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，及与生长有关胞内生长信息传递分子，及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。的范畴。五、癌基因活化的机制癌基因活化的机制（一）一）获得启动子与增强子获得启动子与增强子（二）（二）基因易位基因易位（三）原癌基因扩增（三）原癌基因扩增（四）点突变（四）点突变( (一一) ) 点突变点突变 原癌基因的表达产物多具有促进细胞增原癌基因的表达产物多具有
23、促进细胞增殖的功能，当点突变发生后，殖的功能，当点突变发生后， （1 1）该蛋白质的活性可能大大增强，）该蛋白质的活性可能大大增强，对细胞增殖的刺激作用也增强；对细胞增殖的刺激作用也增强；（2 2）可能使该蛋白质的稳定性增加，导致其）可能使该蛋白质的稳定性增加，导致其在胞内的浓度增加，对增殖刺激的时间和强在胞内的浓度增加，对增殖刺激的时间和强也随之增加；也随之增加；（3 3）可能会引起）可能会引起RNARNA的错误剪接的错误剪接（splicing splicing site site）而改变蛋白质的结构和功能。而改变蛋白质的结构和功能。 正常正常 GTG GGC GCC GGC GGT GTG
24、肿肿瘤瘤 GTG GGC GCC GTC GGT GTG正常正常 Val Gly Ala Gly Ala Val肿肿瘤瘤 Val Gly Ala Val Ala Val H-ras基因的点突变（二）获得启动子与增强子（二）获得启动子与增强子 某些不含某些不含v-v-onconc的弱转化逆转录病毒的弱转化逆转录病毒, ,而而其前病毒含有强启动子和增强子的长末端重其前病毒含有强启动子和增强子的长末端重复序列复序列( (long terminal repeated long terminal repeated sequence, LTR)sequence, LTR)，若若插入（插入（insertio
25、ninsertion）到到原癌基因邻近位置原癌基因邻近位置, ,便会使该基因过度表达，便会使该基因过度表达，导致肿瘤的发生。导致肿瘤的发生。 编码序列编码序列 启动序列启动序列 (promoter)(promoter) 其他调节序列其他调节序列 RNARNA病毒病毒LTRmycabc（三）原癌基因的扩增 原癌基因通过某些机制在原染色原癌基因通过某些机制在原染色体上复制出多个拷贝，导致表达产物体上复制出多个拷贝，导致表达产物异常增多而加速细胞增殖。如：异常增多而加速细胞增殖。如：rasras或或c-c-mycmyc, ,在某些肿瘤中表达的蛋白质量在某些肿瘤中表达的蛋白质量升高几十甚至上千倍不等。
26、升高几十甚至上千倍不等。 （四）原癌基因的易位或重排 癌基因从所在染色体的正常位置上易位癌基因从所在染色体的正常位置上易位（trnaslocationtrnaslocation）至另一染色体的某一位置至另一染色体的某一位置上，使其调控环境发生改变，从相对静止状上，使其调控环境发生改变，从相对静止状态转为激活状态。态转为激活状态。 第二节第二节 抑抑 癌癌 基基 因因 anti-oncegene一、抑癌基因的基本概念一、抑癌基因的基本概念抑癌基因抑癌基因（cancer suppressive gene, cancer suppressive gene, anti-anti-oncegeneonc
27、egene ）：）：抑制细胞过度生长、抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。增殖从而遏制肿瘤形成的基因。二、常见的抑癌基因二、常见的抑癌基因“癌基因癌基因”、“抑癌基因抑癌基因”是在癌瘤研是在癌瘤研究过程中命名的。细胞的原癌基因和抑究过程中命名的。细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分，具有癌基因均是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了癌瘤以外，在多重要的生理功能，除了癌瘤以外，在多种疾病过程中也发挥重要作用。种疾病过程中也发挥重要作用。 抑癌基因通常用抑癌基因通常用2 2或或3 3个字母来表示，有时也介入个字母来表示，有时也介入蛋白质产物的大小。基因的蛋白质产物可用其
28、分子量蛋白质产物的大小。基因的蛋白质产物可用其分子量大小大小( (kDakDa) )来表示，前面加来表示，前面加p p或与基因相同的代码。或与基因相同的代码。 如如p53p53基因的命名是因其编码序列所翻译的蛋白基因的命名是因其编码序列所翻译的蛋白的分子量约为的分子量约为53kDa53kDa，其基因产生其基因产生p53p53蛋白。蛋白。 二 常见抑癌基因的一些生物学特性基基 因因 染色体染色体 基因产物及作用基因产物及作用 主主 要要 相相 关关 肿肿 瘤瘤APC5q21可能编码可能编码G蛋白蛋白结肠癌结肠癌BRCA1 17q21含锌指蛋白的转录因子含锌指蛋白的转录因子乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵
29、巢癌DCC18q21p192, 细胞粘附分子细胞粘附分子结肠瘤结肠瘤erb A17q21T3受体，含锌指结构受体，含锌指结构急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病的转录因子的转录因子NF-117p12GTP酶激活剂酶激活剂神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维雪旺氏细胞瘤、神经纤维肉瘤肉瘤P169p21p16蛋白蛋白(CDK4、6抑制剂抑制剂) 黑色素瘤等多种肿瘤黑色素瘤等多种肿瘤P159q21p16蛋白蛋白(CDK4、6抑制剂抑制剂) 胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤P216q21p21蛋白蛋白(CDK4、6抑制剂抑制剂) 前列腺癌前列腺癌P5317p13p53（转
30、录因子）转录因子）星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、小细胞肺癌、胃癌结肠癌、小细胞肺癌、胃癌PTEN10q23细胞骨架蛋白和磷酸酯酶细胞骨架蛋白和磷酸酯酶胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤RB13q14p105（转录因子）转录因子） 视网膜母细胞瘤、成骨肉瘤、胃癌、视网膜母细胞瘤、成骨肉瘤、胃癌、小细胞肺癌、乳癌、结肠癌小细胞肺癌、乳癌、结肠癌WT-111p13含锌指蛋白的转录因子含锌指蛋白的转录因子WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤乳癌、肝母细胞瘤三、抑癌基因的作用机制三、抑癌基因的作用机制RbRb基因的作用机制：基因的作用机制： Rb
31、Rb基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的发生相关。研究发现，在发生相关。研究发现，在G G0 0、G G1 1期，低磷酸期，低磷酸化型的化型的p105p105RbRb可与促进细胞分裂的转录因子可与促进细胞分裂的转录因子E-2FE-2F结合形成复合物，从而阻止结合形成复合物，从而阻止E-2FE-2F对某些对某些基因启动转录，其中包括了一些在细胞增殖基因启动转录，其中包括了一些在细胞增殖过程中起主要作用的基因，如过程中起主要作用的基因，如c-c-mycmyc基因等。基因等。高磷酸化型的高磷酸化型的p105p105RbRb则可促使其与则可促使其与E-2FE-2F转录转录因
32、子分离，从而使其呈现活性，细胞即由因子分离，从而使其呈现活性，细胞即由G G1 1期进入期进入S S期。期。 p53p53基因的作用机制基因的作用机制在在所有的正常细胞中所有的正常细胞中, p53p53p53p53的的的的水平都很低。当水平都很低。当水平都很低。当水平都很低。当DNADNADNADNA损伤损伤损伤损伤时，时，时，时，p53p53p53p53激活可诱发细胞生长停止或细激活可诱发细胞生长停止或细激活可诱发细胞生长停止或细激活可诱发细胞生长停止或细胞凋亡。若细胞处于胞凋亡。若细胞处于胞凋亡。若细胞处于胞凋亡。若细胞处于G1G1G1G1的早期的早期的早期的早期， p53p53p53p5
33、3就就就就激活一激活一激活一激活一个关卡，封闭细胞周期，使之不能连续运转。个关卡，封闭细胞周期，使之不能连续运转。个关卡，封闭细胞周期，使之不能连续运转。个关卡，封闭细胞周期，使之不能连续运转。这一关卡由这一关卡由这一关卡由这一关卡由p21p21p21p21完成。因为完成。因为完成。因为完成。因为p21 p21 p21 p21 基因是由于基因是由于基因是由于基因是由于p53p53p53p53 的的的的转录因子的作用而激活的。转录因子的作用而激活的。转录因子的作用而激活的。转录因子的作用而激活的。p21p21p21p21是一个通用是一个通用是一个通用是一个通用的的的的cdkcdkcdkcdk的的
34、的的抑制因子，可结合抑制因子，可结合抑制因子，可结合抑制因子，可结合cdk2cdk2cdk2cdk2、 cdk4cdk4cdk4cdk4、 cdk6cdk6cdk6cdk6，并，并，并，并抑制它们的活性。这个关卡使细胞在抑制它们的活性。这个关卡使细胞在抑制它们的活性。这个关卡使细胞在抑制它们的活性。这个关卡使细胞在进入进入进入进入S S S S期前，修复损伤的期前，修复损伤的期前，修复损伤的期前，修复损伤的DNADNADNADNA；但若细胞进入但若细胞进入但若细胞进入但若细胞进入S S S S期，来不及修复损伤的期，来不及修复损伤的期，来不及修复损伤的期，来不及修复损伤的DNADNADNADN
35、A， p53p53p53p53即即即即诱导细胞诱导细胞诱导细胞诱导细胞凋亡。凋亡。凋亡。凋亡。P53蛋白蛋白基因卫士基因卫士P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G1期期细胞自杀细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果单一的癌基因自身并不能转化正常细胞。单一的癌基因自身并不能转化正常细胞。事实上，为了转化的发生，需要发生多事实上，为了转化的发生，需要发生多种事件，而且只有癌基因的某种搭配才
36、种事件，而且只有癌基因的某种搭配才能见效，从而，这些癌基因必有互补的能见效，从而，这些癌基因必有互补的功能。若是两个癌基因的功能完全相同，功能。若是两个癌基因的功能完全相同，就不能使细胞转化。例如只激活一个就不能使细胞转化。例如只激活一个ras基因，并不致癌；当基因，并不致癌；当ras和和myc组合，才组合，才引起癌变。肿瘤是多阶段多步骤多打击引起癌变。肿瘤是多阶段多步骤多打击发生的疾病。发生的疾病。思考题：思考题：1.病毒癌基因与细胞癌基因有何区别病毒癌基因与细胞癌基因有何区别？2.肿瘤细胞产生的遗传基础是什么？肿瘤细胞产生的遗传基础是什么？细胞外界环境在肿瘤发生中起什么样细胞外界环境在肿瘤
37、发生中起什么样的作用的作用？第三节第三节 生生 长长 因因 子子 growth factor一、概一、概 述述生长因子生长因子（growth factor ）：）：通过质膜通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。调节细胞生长与增殖的多肽类物质。根据生长因子产生细胞与接受生长因根据生长因子产生细胞与接受生长因子作用的细胞相互之间的关系，可概括子作用的细胞相互之间的关系，可概括为三种模式：为三种模式：1、内分泌（、内分泌（endocrine）2、旁分泌（旁分泌（paracrine）3、自分泌（自分泌（autocrine）内分泌
38、（内分泌（endocrine）旁分泌（旁分泌（paracrine）和自分泌（和自分泌（autocrine）二、生长因子的作用机制二、生长因子的作用机制癌基因、抑癌基因、癌基因、抑癌基因、生长因子与疾病的关系生长因子与疾病的关系（一）细胞凋亡一）细胞凋亡( (apoptosis) ) 在某些生理或病理条下，细胞接受到在某些生理或病理条下，细胞接受到某种某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。亡的过程。诱导诱导细胞凋亡的因素：野生型细胞凋亡的因素：野生型P53基因基因（抑癌基因）（抑癌基因）抑制抑制细胞凋亡的因素：突变型细胞凋亡的因素：突变型P53基因基因 （癌
39、基因）、神经生长因子（癌基因）、神经生长因子(NGF)（二）心血管疾病（二）心血管疾病1 1、原发性高血压：原发性高血压： myc、fos的激活促平滑肌细胞增生的激活促平滑肌细胞增生 P53抑癌基因低表达或突变抑癌基因低表达或突变2、动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：PDGF过量产生过量产生3、心肌肥厚：心肌肥厚： ras、myb、myc、fos等过量表达等过量表达 IGF、TGF、FGF小小 结结癌癌基因可分为病毒癌基因和细胞癌基因。基因可分为病毒癌基因和细胞癌基因。正常的原癌基因为生命活动所必需。正常的原癌基因为生命活动所必需。当原癌基因被激活，可导致细胞恶变形当原癌基因被激活，可导致细胞恶变形成肿瘤。成肿瘤。生长因子是细胞合成与分泌的一类多肽生长因子是细胞合成与分泌的一类多肽物质。物质。原癌基因的表达产物可以是生长因子、原癌基因的表达产物可以是生长因子、生长因子受体、信号转导分子、核转录生长因子受体、信号转导分子、核转录因子等，被激活的原癌基因可能使这些因子等，被激活的原癌基因可能使这些表达产物发生结构及功能改变。表达产物发生结构及功能改变。抑癌基因缺失或突变不仅丧失抑癌作用，抑癌基因缺失或突变不仅丧失抑癌作用，反而变成具备促癌效应的基因。反而变成具备促癌效应的基因。
