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1、Sepsis中的凝血功能紊乱中的凝血功能紊乱 保定市第一中心医院总院保定市第一中心医院总院重症医学科重症医学科脓毒症（脓毒症（Sepsis）普遍存在凝普遍存在凝血功能紊乱血功能紊乱 n微血管内存在微血栓是全身炎症反应综合征微血管内存在微血栓是全身炎症反应综合征（SIRSSIRS）的重要特征之一的重要特征之一n凝血系统激活和炎症的交叉是临床凝血系统激活和炎症的交叉是临床DICDIC的标志，的标志， n凝血功能紊乱是凝血功能紊乱是SepsisSepsis中的常见病理反应中的常见病理反应 正常止血、凝血和抗凝机制正常止血、凝血和抗凝机制 n维持循环血液的流动状态是凝血和纤溶之间平维持循环血液的流动状
2、态是凝血和纤溶之间平衡的结果。维持这种平衡依赖几个相关系统的衡的结果。维持这种平衡依赖几个相关系统的功能保持正常。功能保持正常。n1、血管内皮细胞、血管内皮细胞 n2、血小板、血小板 n3、凝血系统、凝血系统 n4、抗凝系统、抗凝系统n5、纤溶系统、纤溶系统 血管内皮细胞血管内皮细胞n内皮细胞依赖表面的血栓调节蛋白、组织凝血活酶和内皮细胞依赖表面的血栓调节蛋白、组织凝血活酶和组织纤溶酶原激活物的表达，参与调节血栓形成或血组织纤溶酶原激活物的表达，参与调节血栓形成或血栓溶解。内皮细胞光滑面上的糖萼层可排斥凝血因子栓溶解。内皮细胞光滑面上的糖萼层可排斥凝血因子和血小板的接触，防止内凝血系统的激活。
3、血栓调节和血小板的接触，防止内凝血系统的激活。血栓调节蛋白可灭活凝血酶和激活蛋白蛋白可灭活凝血酶和激活蛋白C起抗凝作用起抗凝作用。 血小板血小板 n血小板止血的两个阶段血小板止血的两个阶段n初期止血功能：受损部位的血管发生收缩，局部初期止血功能：受损部位的血管发生收缩，局部血流变慢。血小板在血流变慢。血小板在von willebrand因子因子（vWF）的存在下粘附在暴露的内皮下组织，为的存在下粘附在暴露的内皮下组织，为凝血酶或胶原激活分泌释放凝血酶或胶原激活分泌释放ADP和花生四烯酸代和花生四烯酸代谢产物谢产物TXA2引起血小板的聚集，纤维蛋白原也引起血小板的聚集，纤维蛋白原也参与其中形成白
4、色血栓参与其中形成白色血栓。n二期止血功能：血小板在血液凝固中也起重要作二期止血功能：血小板在血液凝固中也起重要作用如血小板具有用如血小板具有“内源性凝血因子内源性凝血因子”功能；表面功能；表面磷脂的促凝活性等。磷脂的促凝活性等。 凝血系统凝血系统 n内凝血系统内凝血系统n各种启动凝血所需因子均存在血液中。各种启动凝血所需因子均存在血液中。n因子因子接触异常表面后被激活。再依次激活因子接触异常表面后被激活。再依次激活因子、。n在因子在因子、磷脂和钙的参予下，因子、磷脂和钙的参予下，因子激活因子激活因子。在因子在因子、磷脂和钙的参与下，因子、磷脂和钙的参与下，因子将凝血酶原转将凝血酶原转变成凝血
5、酶。变成凝血酶。n凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子，后者使纤维蛋白变稳定，后者使纤维蛋白变稳定。 凝血系统凝血系统n外凝血系统外凝血系统 n受损组织释放组织凝血活酶进入血中，激活因子受损组织释放组织凝血活酶进入血中，激活因子。因子因子又激活因子又激活因子。n进入上述共同途径：因子进入上述共同途径：因子将凝血酶原转变成凝血酶，将凝血酶原转变成凝血酶，凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并激活因子 凝血过程凝血过程抗凝系统抗凝系统 n循环中有三大主要的抗凝系统。抗凝血酶循环中有三大主要的抗凝系
6、统。抗凝血酶（AT-）-硫酸肝素系统和蛋白硫酸肝素系统和蛋白C系统以及系统以及组织因子途径抑制剂（组织因子途径抑制剂（TFPI）途径。途径。 纤溶系统纤溶系统 n纤溶酶原被内皮细胞释放的纤溶酶原被内皮细胞释放的tPA激活产生纤溶激活产生纤溶酶，裂解纤维蛋白而溶解血栓。酶，裂解纤维蛋白而溶解血栓。n抑制抑制tPA的是的是PAI，抑制纤溶酶的是抑制纤溶酶的是-抗纤溶抗纤溶酶等。酶等。凝血和纤溶凝血和纤溶Sepsis时凝血系统的变化时凝血系统的变化 n全身性感染时凝血系统紊乱非常普遍：促凝活全身性感染时凝血系统紊乱非常普遍：促凝活性增加、抗凝活性减少、纤溶系统受抑制等，性增加、抗凝活性减少、纤溶系统
7、受抑制等，最终导致最终导致DIC的发生。的发生。组织因子在凝血紊乱中的作用组织因子在凝血紊乱中的作用 n许多证据表明引发凝血系统紊乱的主要机制是许多证据表明引发凝血系统紊乱的主要机制是细胞表面表达糖蛋白组织因子。细胞表面表达糖蛋白组织因子。nSepsis患者凝血系统的激活是组织因子驱动的，患者凝血系统的激活是组织因子驱动的，而内源性凝血途径并不起主要作用。而内源性凝血途径并不起主要作用。接触系统接触系统n接触系统是由高分子激肽原（接触系统是由高分子激肽原（HK）、）、前激肽前激肽释放酶（释放酶（PK）和因子和因子组成。组成。n激活标志物主要为激活标志物主要为PT和和APTT接触系统的作用接触系
8、统的作用n调节血管紧张度调节血管紧张度n抑制凝血酶对血小板的活化效应抑制凝血酶对血小板的活化效应n促进纤溶促进纤溶n抑制粘附抑制粘附炎症细胞因子对凝血的影响炎症细胞因子对凝血的影响 n研究最多的是促炎症细胞因子研究最多的是促炎症细胞因子TNF和和IL-1和抗炎细胞因子和抗炎细胞因子 IL-10 。 炎症介质的影响炎症介质的影响TNF和和IL-1对凝血的影响对凝血的影响 nTNF和和IL-1通过抑制血栓调节蛋白（通过抑制血栓调节蛋白（TM）的的表达以及活化蛋白表达以及活化蛋白C（APC）的生成，解除对的生成，解除对凝血反应的抑制。凝血反应的抑制。nTNF和和IL-1使内皮细胞组织型纤溶酶原激活物
9、使内皮细胞组织型纤溶酶原激活物（tPA）的合成减少，却增加组织型纤溶酶原的合成减少，却增加组织型纤溶酶原激活物抑制剂（激活物抑制剂（tPAI）的合成。蛋白的合成。蛋白C（PC）能抑制能抑制tPA的活性的活性。IL-10对凝血的影响对凝血的影响nIL-10能下调能下调LPS诱导的单核细胞组织因子诱导的单核细胞组织因子（MTF）mRNA的转录、蛋白质的表达及促凝的转录、蛋白质的表达及促凝活性，以限制最初过度的炎症反应中活性，以限制最初过度的炎症反应中DIC的发的发展。展。nIL-10同时阻断单核细胞同时阻断单核细胞B7和血小板和血小板p-选择素，选择素，将与将与IL-10协同作用，使协同作用，使M
10、TF的表达降低，从的表达降低，从而抑制而抑制Sepsis初期外周血中初期外周血中TF的作用。的作用。 炎症细胞因子对纤溶的影响炎症细胞因子对纤溶的影响 nSepsis时纤溶系统的激活至少部分是由时纤溶系统的激活至少部分是由TNF介介导的。导的。nIL-12能通过增加血浆能通过增加血浆t-PA和纤溶酶和纤溶酶-2-抗纤抗纤溶酶激活物（溶酶激活物（PAP）的水平，但不改变的水平，但不改变PAI-I的浓度来激活纤溶系统。的浓度来激活纤溶系统。内毒素在凝血系统紊乱中的作用内毒素在凝血系统紊乱中的作用 n用敏感的实验室检查可以检测到所有革兰氏阴用敏感的实验室检查可以检测到所有革兰氏阴性杆菌感染所致的内毒
11、素血症的患者都有凝血性杆菌感染所致的内毒素血症的患者都有凝血系统的广泛激活，而且在系统的广泛激活，而且在Sepsis中或中或Septic Shock中由于肠道粘膜屏障受损和免疫功能降中由于肠道粘膜屏障受损和免疫功能降低，出现内毒素或菌群异位造成内毒素血症，低，出现内毒素或菌群异位造成内毒素血症，最终引发最终引发DIC。内毒素引起的内毒素引起的DIC的发病机制的发病机制n血管内皮细胞（血管内皮细胞（VEC）作为内毒素（作为内毒素（ET）作用作用靶细胞靶细胞nVEC向促血栓性质转化向促血栓性质转化n神经酰胺介导神经酰胺介导VEC凋亡凋亡 n过氧化亚硝酸盐介导过氧化亚硝酸盐介导VEC损伤损伤n核转录
12、因子核转录因子NF-B易位易位磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响n所有的细胞膜都由磷脂双分子层组成，磷脂酰所有的细胞膜都由磷脂双分子层组成，磷脂酰氨基酸主要分布在磷脂双分子层的内层，磷脂氨基酸主要分布在磷脂双分子层的内层，磷脂酰氨基酸由细胞膜内层转移到外层会激活血管酰氨基酸由细胞膜内层转移到外层会激活血管内凝血系统。内凝血系统。n创伤、缺氧、细菌、病毒等都可以使细胞发生创伤、缺氧、细菌、病毒等都可以使细胞发生破损、细菌细胞壁也会因抗体、抗生素、热损破损、细菌细胞壁也会因抗体、抗生素、热损伤等破损使得磷脂酰氨基酸暴露。伤等破损使得磷脂酰氨基酸暴露。 磷脂酰氨基酸对凝血系统的
13、影响磷脂酰氨基酸对凝血系统的影响nHardaway教授提出，在教授提出，在Sepsis发生中，许多发生中，许多原因可以引起红细胞、组织细胞、细菌细胞破原因可以引起红细胞、组织细胞、细菌细胞破裂，细胞膜内层含有致血栓形成的磷脂酰氨基裂，细胞膜内层含有致血栓形成的磷脂酰氨基酸，细胞破裂后，这些磷脂酰氨基酸暴露就引酸，细胞破裂后，这些磷脂酰氨基酸暴露就引发了发了DIC。纤维蛋白阻塞器官的微循环，发展纤维蛋白阻塞器官的微循环，发展为为ARDS或或MODS。抗凝系统对炎症反应的调节抗凝系统对炎症反应的调节 nAT-的对炎症反应的抑制作用的对炎症反应的抑制作用 n对于凝血过程而言对于凝血过程而言, AT-
14、是一个丝氨酸蛋白是一个丝氨酸蛋白酶抑制物酶抑制物,能够灭活凝血酶能够灭活凝血酶因子因子a、因子因子a以及以及Fa/TF.作为抗凝系统最重要的因子作为抗凝系统最重要的因子, AT-同样在同样在Sepsis患者患者DIC的发生和发展过的发生和发展过程中起着重要的保护作用程中起着重要的保护作用.AT-对炎症反应的抑制机制对炎症反应的抑制机制 nAT-可以灭活靶酶活性中心可以灭活靶酶活性中心,防止参与凝血防止参与凝血过程的组成成分与活化细胞接触过程的组成成分与活化细胞接触,从而限制粘从而限制粘附分子、细胞因子以及介质如血小板活化因子附分子、细胞因子以及介质如血小板活化因子(PAF)的表达。的表达。nA
15、T-与葡胺聚糖结合与葡胺聚糖结合,可诱导可诱导PGI2形成增形成增加加, PGI2可抑制细胞因子的合成可抑制细胞因子的合成,抑制白细胞抑制白细胞与内皮细胞之间的相互作用与内皮细胞之间的相互作用,包括白细胞的粘包括白细胞的粘附、改变血管壁的通透性。附、改变血管壁的通透性。 AT-对炎症反应的抑制机制对炎症反应的抑制机制nAT-与某些细菌毒素与某些细菌毒素(如内毒素如内毒素)均可与细均可与细胞表面葡胺聚糖结合胞表面葡胺聚糖结合,故可通过竞争作用减轻故可通过竞争作用减轻细菌毒素的细胞反应细菌毒素的细胞反应.nAT-是一个潜在的溶酶体蛋白酶抑制剂是一个潜在的溶酶体蛋白酶抑制剂,这这些溶酶体蛋白酶在些溶
16、酶体蛋白酶在Sepsis时血浆浓度明显增高时血浆浓度明显增高.活化蛋白活化蛋白C的抗炎作用的抗炎作用 nAPC的输入能阻断大肠杆菌性败血症中的输入能阻断大肠杆菌性败血症中DIC的的致死性作用致死性作用. nAPC和内皮细胞蛋白和内皮细胞蛋白C受体形成的复合物还可受体形成的复合物还可抑制一系列细胞反应抑制一系列细胞反应.TFPI对炎症的抑制作用对炎症的抑制作用 nTFPI是一种重要的生理性外源性凝血途径抑制是一种重要的生理性外源性凝血途径抑制物物.nTFPI通过抑制白细胞的激活通过抑制白细胞的激活,来减轻来减轻Sepsis中中血管的损伤以及凝血功能的异常。血管的损伤以及凝血功能的异常。凝血紊乱的
17、促炎凝血紊乱的促炎DIC发病机制示意图发病机制示意图凝血功能紊乱的监测凝血功能紊乱的监测 n实验室检查实验室检查n初步检查可检查血小板计数、凝血时间（初步检查可检查血小板计数、凝血时间（CT）、）、凝血酶原时间（凝血酶原时间（PT）、）、活化部分凝血活酶时间活化部分凝血活酶时间（APTT）、）、凝血酶时间（凝血酶时间（TT）和）和3P试验等。试验等。n根据需要进一步检查血小板功能、凝血因子促根据需要进一步检查血小板功能、凝血因子促凝活性、凝活性、AT、纤溶酶原、纤溶酶原、FDP和循环抗凝物和循环抗凝物质的测定等。质的测定等。凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进
18、展 n凝血酶凝血酶-抗凝血酶原复合物（抗凝血酶原复合物（TAT）间接测定凝血酶的激活状态及其血浆水平。间接测定凝血酶的激活状态及其血浆水平。n凝血酶碎片凝血酶碎片1+2（F1+2） （F1+2）是在凝血酶的生成过程中，凝血酶原是在凝血酶的生成过程中，凝血酶原分子在精氨酸分子在精氨酸271-苏氨苏氨酸酸272键处被因子键处被因子a裂解释放的源于分子氨基端区的片段裂解释放的源于分子氨基端区的片段1+2，故，故其水平直接反映凝血酶的激活水平，可作为体其水平直接反映凝血酶的激活水平，可作为体内凝血途径激活状态的分子标志物。内凝血途径激活状态的分子标志物。 凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展凝血以及纤
19、溶系统分子标记物的研究进展 n纤维蛋白肽纤维蛋白肽A（FPA） FPA是纤维蛋白原在凝血酶作用下转变为纤维是纤维蛋白原在凝血酶作用下转变为纤维蛋白过程中最先释放出的肽链片段，裂解纤维蛋白过程中最先释放出的肽链片段，裂解纤维蛋白原分子中蛋白原分子中2条条A链的氨基端精氨酶链的氨基端精氨酶16-甘甘氨酶氨酶17键。其在血（尿）中水平增高，可间接键。其在血（尿）中水平增高，可间接反映凝血酶活性增高及凝血激活过程的启动。反映凝血酶活性增高及凝血激活过程的启动。 凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展nD-D二聚体二聚体 D-D是纤溶酶被激活后，降解交联纤维蛋白多是纤溶
20、酶被激活后，降解交联纤维蛋白多聚体（聚体（XLFP）的释放产物，其免疫活性片段的释放产物，其免疫活性片段能反映能反映XLFP血浆浓度。当纤维蛋白单体形成血浆浓度。当纤维蛋白单体形成交联纤维蛋白时，由于纤溶酶降解交联纤维蛋白时，由于纤溶酶降解XLFP而释放而释放D-D，故，故D-D既能反映凝血过程，又能既能反映凝血过程，又能反映纤溶亢进，是反映凝血和纤溶功能的理想反映纤溶亢进，是反映凝血和纤溶功能的理想的分子标志物。的分子标志物。 凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展n凝血酶调节蛋白（凝血酶调节蛋白（TM） TM由内皮细胞合成，是反映抗凝血系统被激由内皮细胞合
21、成，是反映抗凝血系统被激活和内皮细胞损伤的分子标志物活和内皮细胞损伤的分子标志物。TM与凝血与凝血酶结合后可加速蛋白酶结合后可加速蛋白C（PC）的活化，活化蛋的活化，活化蛋白白C（APC）在磷脂和钙的参与下，抑制凝血在磷脂和钙的参与下，抑制凝血系统，激活纤溶系统，增强系统，激活纤溶系统，增强AT-与凝血酶的与凝血酶的结合，从而影响血栓的形成。结合，从而影响血栓的形成。 凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展凝血以及纤溶系统分子标记物的研究进展n内皮素（内皮素（ET） ET主要是血管内皮合成的一种具有强烈收缩血主要是血管内皮合成的一种具有强烈收缩血管及调节凝血及纤溶的生物活性物质，在血管管及调节凝
22、血及纤溶的生物活性物质，在血管内皮细胞损伤时释放入血，血浆内皮细胞损伤时释放入血，血浆ET 升高，可升高，可敏感而特异的反映内皮细胞合成敏感而特异的反映内皮细胞合成ET的能力及内的能力及内皮损伤的程度。皮损伤的程度。 针对凝血系统紊乱的治疗针对凝血系统紊乱的治疗 n凝血级联接触系统的激活和吞噬细胞的活化使凝血级联接触系统的激活和吞噬细胞的活化使机体产生了相同的炎症反应机体产生了相同的炎症反应,而且两者相互作而且两者相互作用用,互为因果互为因果,形成恶性循环形成恶性循环,显然补充抗凝物显然补充抗凝物质既可重新恢复凝血平衡质既可重新恢复凝血平衡,又能终止失控的全又能终止失控的全身性炎症反应身性炎症
23、反应,是有效治疗是有效治疗Sepsis的新方法的新方法. 肝素肝素 n理论上肝素诱导的理论上肝素诱导的AT-活性增加可以抑制凝活性增加可以抑制凝血级联的所有的丝氨酸蛋白酶凝血因子血级联的所有的丝氨酸蛋白酶凝血因子,防止防止凝血系统激活进展为凝血系统激活进展为DIC或或DIC的进一步发展。的进一步发展。但但Sepsis患者的患者的AT-明显下降明显下降,限制了这种限制了这种方法的治疗效果方法的治疗效果.n 尽管输注低剂量或低分子肝素对尽管输注低剂量或低分子肝素对Sepsis患者患者有一定好处有一定好处,但支持其应用的客观临床资料还但支持其应用的客观临床资料还很少很少.AT-浓缩制剂浓缩制剂 n使
24、用使用AT-浓缩制剂治疗浓缩制剂治疗Sepsis和和DIC患患者可以提高生存率者可以提高生存率n由于基础疾病复杂多样由于基础疾病复杂多样,凝血系统异常只凝血系统异常只是是Sepsis的紊乱之一的紊乱之一,所以不同研究的结所以不同研究的结果差异较大果差异较大.实际上实际上.在某些医院在某些医院(尤其在尤其在德国德国), AT-浓缩制剂已是治疗浓缩制剂已是治疗Sepsis的的常规用药常规用药.蛋白蛋白Cn临床实验结果显示使用重组人活化蛋白临床实验结果显示使用重组人活化蛋白C(rAPC)治疗重症治疗重症Sepsis的的期临床结果令人期临床结果令人鼓舞鼓舞. 重组人类活化蛋白重组人类活化蛋白C（rhA
25、PC）作用作用 n抗血栓抗血栓-预防凝血和溶解微血栓。预防凝血和溶解微血栓。n抑制凝血酶产生间接抗炎，防止凝血酶放大抑制凝血酶产生间接抗炎，防止凝血酶放大炎症反应。炎症反应。n调节炎症介质和抑制核因子调节炎症介质和抑制核因子NF-B途径改善途径改善基本炎症反应发挥直接抗炎作用。基本炎症反应发挥直接抗炎作用。n调节凋亡和生存途径，保护内皮功能免受炎调节凋亡和生存途径，保护内皮功能免受炎症介质诱导的细胞凋亡的损害。症介质诱导的细胞凋亡的损害。 抗组织因子以及重组抗组织因子以及重组TFPIn重组重组TFPI有稳膜作用有稳膜作用。n重组重组TFPI不但能增加心输出量不但能增加心输出量,还能弱化还能弱化
26、Sepsis性血压下降性血压下降.但是增加但是增加TFPI水平可能引水平可能引起内皮细胞的损伤起内皮细胞的损伤。n目前重组目前重组TFPI治疗重症治疗重症Sepsis的的期临床实期临床实验正在进行中验正在进行中. 纤溶治疗纤溶治疗 n局部或全身促凝效应的增加是局部或全身促凝效应的增加是Sepsis中普遍存中普遍存在的问题在的问题. nSepsis期间期间,虽然应该考虑虽然应该考虑DIC引起的出血引起的出血,但但同时出现的微血管血栓或终末器官衰竭的损害同时出现的微血管血栓或终末器官衰竭的损害可能对治疗效果的影响更重要可能对治疗效果的影响更重要.可以使用纤溶可以使用纤溶酶原激活剂溶解器官内的微血栓
27、酶原激活剂溶解器官内的微血栓.三代溶栓剂三代溶栓剂 n第一代溶栓剂针对底物特异性较宽，对纤维蛋第一代溶栓剂针对底物特异性较宽，对纤维蛋白的选择性较低，如尿激酶（白的选择性较低，如尿激酶（UK）、）、链激酶链激酶（SK）、）、尿激酶型纤溶酶原激活物（尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）等。等。n其中用尿激酶治疗其中用尿激酶治疗Sepsis的的期临床实验非常期临床实验非常安全，目前尿激酶只能用于手术或创伤后安全，目前尿激酶只能用于手术或创伤后5天天的病人，但脑外伤或中风时禁用。的病人，但脑外伤或中风时禁用。 三代溶栓剂三代溶栓剂n第二代溶栓剂具有较高的纤维蛋白选择性，如第二代溶栓剂具有较高的纤维蛋白选择性，如组织型纤溶酶原激活物（组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶原和尿激酶原（pro-UK）等。等。n第三代是利用基因工程和单克隆抗体技术对第第三代是利用基因工程和单克隆抗体技术对第二代溶栓剂进行改造，包括二代溶栓剂进行改造，包括t-PA突变体、重组突变体、重组组织型纤溶酶原激活剂（组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、）、pro-UK突突变体等。变体等。n关于第二代和三代溶栓剂在关于第二代和三代溶栓剂在Sepsis或或DIC中的中的实验和临床研究还很少。有待更多更广泛的进实验和临床研究还很少。有待更多更广泛的进一步研究。一步研究。 谢谢大家THANK YOU
