2023年完整受体与细胞功能调控重点全面汇总归纳

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1、上海交大基础医学院 药理学与生物化学系 SHH 2014-2015受体与细胞功能调控 复习提纲 1 以下为胡雅儿教授讲解部分的重点内容，请参照 PPT和课本宏观把握 第一章 受体与受体后信号转导系统概念 P3 放射性配基结合法是迄今为止研究受体数量和亲和力最主要的手段。 P3-P4受体的现代概念（包括受体的四大特点 ） P4 孤儿受体 第二章 受体和配基结合的基本规律 P7 受体和配基结合的基本规律（包括四条） 可逆性 可饱和性，对应着图 2-2分析变化趋势 特异性 配基受体结合反应和细胞效应的一致性 第三章 受体的研究方法 P19 人工造成受体分子的基因突变： 定点突变、缺损突变、嵌合突变

2、转基因动物和基因敲（剔）除动物的区别 第四章 受体的分类 四级分类法：类，亚类， 型，亚型 P24 掌握图 4-1和表 4-1 （共五大类受体： 四大类膜受体和核受体， 及其各自的配基举例和受体结构示意图） 第五至第九章 就是针对上述的五大类受体展开的详细讲解 第五章 与 G 蛋白偶联的膜受体及其受体后信号转导 P28 膜受体的概念（分为三个部分） P28 三种类型 G 蛋白把信号传递到效应器的途径 1.2.3.（本章第六、七、八节的总结概括，只要求宏观掌握，即能把主线理清即可） P32 受体亚型的结构功能关系，三条 P33 鸟苷酸结合蛋白 （G 蛋白） 的主要分类， 依据亚单位的氨基酸序列主

3、要分四大类 Gs, Gi, Gq，G12 P34 G蛋白的结构域示意图：分亚单位和亚单位以及各自结构域可能的作用 上海交大基础医学院 药理学与生物化学系 SHH 2014-2015受体与细胞功能调控 复习提纲 2 P34 重点大题 G 蛋白的活化和失活机制 活化 1 静息状态下，G 蛋白三聚体的链与 GDP结合，不引发下游的效应； 2 激动剂与受体结合时，引起膜内侧的 G 蛋白三聚体释放 GDP，结合 GTP； 3 在 Mg2+存在下，-GTP构象转化为*-GTP复合物； 4 复合物解离为*-GTP和二聚体，分别引起下游通路反应和生理效应； 失活 5 效应完成后，亚单位发挥 GTP酶的活性，水

4、解 GTP为 GDP，使得-GDP和二聚体再次偶联形成 G 蛋白三聚体而失活。 第六章 酶联受体/有酶结构的单次跨膜受体/单次跨膜有激酶活性的受体 主要信号分子是生长因子，主要分酪氨酸激酶受体和丝氨酸苏氨酸激酶受体 P 45 酪氨酸激酶受体： P47 MAPK信号通路，结合图 6-5宏观把握 P48 AKT （即 PKB ）信号通路，结合图 6-7宏观把握（注意把 PI3K和 G 蛋白偶联受体通路中的 PLC相区别） P50 丝氨酸苏氨酸激酶受体 Smad 信号转导通路，区别几种不同的 smad 磷酸化位点的有无和相关作用 第七章 无酶结构的单次跨膜受体/与胞浆内可溶性酪氨酸激酶偶联的受体（不

5、同称谓而已） P54 JAK-STAT 通路，结合图 7-4 ，宏观把握 第八章 离子通道受体 （配基与受体的结合或解离控制了通道的开关， 通道的开关控制了一些离子的跨膜流量， 进而改变细胞内离子浓度，达到调控细胞功能的目的） 中枢神经系统兴奋受体：N- 乙酰胆碱受体 中枢神经系统抑制受体：GABAA受体 脊髓和脑干抑制受体：甘氨酸受体 外周神经元兴奋：5-HT3受体 P57 Cys环类离子通道受体： （名字的由来） 相似结构：几个亚单位形成稳定的多聚体，形成- 喇叭口状的膜外部分、带中央管道的跨膜部分和胞内部分。 每个亚单位有四个螺旋组成，来回穿插细胞膜，最后的羧基端在膜外，近氨基端都有一对

6、 Cys形成二硫键，几个亚单位形成一个半胱氨酸环，所以称为 Cys环类的离子通道受体。 上海交大基础医学院 药理学与生物化学系 SHH 2014-2015受体与细胞功能调控 复习提纲 3 第九章 核受体 由于本身不在细胞表面，核受体的内源性配基和外源性配基都必需透过细胞膜才能起作用，因此必然有不同程度的脂溶性。 P62-P63主流分类，以 C区与靶基因结合的结构特征为主，结合其他特征，把核受体分为三个主要的亚类：结合表 9-1 GR糖皮质激素受体 ER 雌激素受体 TR 甲状腺激素受体 P63-67核受体的结构和功能： 分为 A/B 区、C区、D 区和 E区（从 N 端到 C端） A/B 区：

7、转录活化区，对 DNA结合区激活转录有一定额的加强作用；亦可能是磷酸化部位 C区：DNA结合功能域，DNA binding domain，即 DBD区。各受体的 DBD区氨基酸序列有高度保守性，都有 9 个 cys，其中 8 个成对作有规律的排列，能结合两个锌原子，形成两个锌指结构，近氨基端和近羧基端的分别称为“第一锌指”和“第二锌指” ，每个锌指各有两个转折，从氨基端算起，第一锌指的第二个转折和第二锌指的第一转折与 DNA结合的特异性有关，分别命名为 P 盒和 D 盒。核受体的分类依据的是 P盒氨基酸序列不同而分类的。 DNA上的应答元件（Response element ，RE ） ：是位

8、于结构基启动子的上游，具有典型的增强子的特性的一段序列。 D区：核定位功能域，紧接在 C区后面的一段含碱性氨基酸的序列。 E区：热休克蛋白结合区，或有转录活化区功能 P68 核受体调节（激活 or 抑制）基因表达的分子机理 1 激动剂与受体结合，热休克蛋白与受体分子脱离，形成配基受体复合物； 2 配基受体复合物与原来无活性的应答元件结合，并形成高活性的二聚体； 3 应答元件被激活后，聚合酶和转录因子，辅助因子等与启动子紧密靠拢，触发转录； P68 对基因表达活化的进一步研究： 1 少数配基核受体复合物能直接影响启动子； 2 大多数，需要辅助因子）的参与，辅助因子也是蛋白质，能与配基受体复合物发

9、生蛋白质- 蛋白质反应，促进转录的称为协同激活因子（激活基因表达的中介蛋白质） ，抑制转录的称为协同抑制因子（抑制基因表达的中介蛋白质） 。 重要的协同激活因子： CBP 【即 CREB binding protein，其中 CREB是 cAMP response element protein 】 、SR （在研究甾体激素受体是发现的蛋白质，称为甾体激素受体协同激活因子）等； 其中 CBP在 G- 蛋白偶联受体和单跨膜区酪氨酸受体的信号通路中也有重要作用； 上海交大基础医学院 药理学与生物化学系 SHH 2014-2015受体与细胞功能调控 复习提纲 4 第十章 受体和受体后信号转导的调节

10、内外环境改变- 受体和受体后信号转导变化：或信号通路静止和活动之间变化，或信号强弱之间变化- 这种变化在生理范围内， 称为调节， 若超出了调节的范畴， 导致病理变化，引起细胞死亡或癌变。 如果调节最终引起细胞反应增强，受体数量（密度）增多或亲和力增强，称为增敏，反之失敏。 如果调节只引起受体或信号转导分子数量上的变化，称为上调（up-regulation）或下调。 一同系调节：调节作用是受体本身被激动或拮抗的结果 1、 短期作用（快） 激动剂与受体接触，受体内移（internalization ）而使受体密度降低 2、 长期作用（慢） 细胞长期或反复与配基接触导致受体合成或降解速率的改变 激动

11、剂（agonist）受体密度降低 拮抗剂（antagonist ）受体密度升高 受体数量改变 具体机制和对应的验证试验方法见 P70-P71 ，不是考试信息，但是研究生掌握的信息！ 二异系调节：其他受体或受体后信号转导分子甚至受体或信号分子意外的因素引起 受体数量改变 调节 三和受体分子构象变化有关：磷酸化、二聚化、泛素化、类泛素化以及神经突触可塑性等 A正负合作现象：当部分受体分子与配基结合后会影响尚未与配基结合的临近受体分子，引起其构象变化而导致亲和力改变。 B磷酸化/脱磷酸化：开关作用 1 磷酸化引起受体亲和力的提高，或者受体后信号转导分子的激活，是受体和受体后信号转导分子化学修饰最主要

12、也是最普遍的现象。 如：酶联受体和无激酶结构的单跨膜受体 2 磷酸化后亲和力降低，如 G- 蛋白偶联受体，受体通过自身产生的 PKA使受体分子本身的特定部位磷酸化，这种磷酸化可以加强受体的胞吞和内移，降低受体和配基的亲和力。 C二聚化：加强信号或开关作用 核受体，若没有二聚化，则对后续信号转导分子的激活作用非常弱； 无酶结构的单跨膜受体，若没二聚化，信号就不能向下游的分子转导； 亲和力提高 D泛蛋白（泛素化）系统（Ubiquitin system ） ：即把泛蛋白修饰到靶蛋白上，对某些受体数量起精密调节作用 E 类泛素化系统（Sumoylation system ） 即把一种小分子蛋白，即类泛

13、素修饰蛋白（small ubiquitin like modifier，SUMO）修饰到靶蛋白上； F突触可塑性 与 NMDAR有关，弱信号引起 LTP （长时程电位） 上海交大基础医学院 药理学与生物化学系 SHH 2014-2015受体与细胞功能调控 复习提纲 5 第十一章 受体和受体后信号转导的异常与疾病 一遗传性基因突变引起的受体和受体后信号转导异常 1 遗传性基因突变引起受体分子本身异常 主要表现为细胞产生的受体与内源性配基的亲和力发生变化，大多是亲和力降低 2 遗传性基因突变引起 G- 蛋白异常（受体后信号转导分子异常） 典型例子：A型 假性甲状旁腺机能减退 临床有典型的甲状旁腺机

14、能减退表现，但病人血中甲状旁腺激素 PTH却并不减少。 甲状旁腺激素调节钙代谢的信号转导级联反应： PTH PTHR GsACcAMPPKA 骨、肠、肾等有关钙代谢的酶 升高 正常 异常 正常 （A型 假性甲状旁腺机能减退） 异常 正常 正常 正常 （真性甲状旁腺机能减退时的变化） 受体与标记 PTH的结合反应正常，说明受体正常。 氟化物和 GTP类似物可通过 Gs激活 AC， 但在此疾病中， 发现两者对 AC的激活作用下降了，进一步研究表明，由于基因突变使 Gs的起始氨基酸 Met 变为了 Val。 由于 Gs的专一性不是很高，可以有不同的受体共用相同的 Gs蛋白，所以一种 G 蛋白突变可能

15、表现多种受体的功能异常。 二受体自身免疫反应引起的疾病 某些病理条件下， 机体会持续地对自身的某一受体蛋白产生特异性抗体， 并且在细胞膜表面上发生“原位（in situ） ”的抗原抗体结合反应，导致受体功能异常。 受体蛋白由多个氨基酸组成， 因此每个分子会有多个抗原决定簇， 机体产生的抗体是多克隆性质的，所以可能针对不同的位点进行抗原抗体结合。 若抗体与抗原（受体蛋白分子）的结合位点是受体的配基结合位点，其后果还可以分为激动性和非激动性两类。 A激动性后果的典型例子： 1Graves 病，是甲状腺功能亢进的常见类型。 正常生理条件下，垂体分泌 TSH，刺激甲状腺的 TSH受体，使甲状腺分泌甲状

16、腺激素，甲状腺激素又反馈抑制 TSH 的过度分泌，使激素分泌在正常范围。 Graves 病人机体产生 TSH受体的抗体， 该抗体与 TSH受体特异结合， 并对 TSHR起激动作用，且解离很慢， 导致血浆 T3和 T4升高， 引起甲亢。 此时甲状腺激素的负反馈作用依旧起作用，所以血中的 TSH降低。 P79 这种抗体被称为 TSI或 LATS 。 2 肢端肥大症 抗 GHR （生长激素受体）抗体的形成，此抗体与 TSI类似，有持续激动 GHR作用 B非激动性后果的典型例子： 1 重症肌无力 机体产生抗 nAChR()抗体，与受体结合，却无激动作用，却抑制了运动神经分泌的 ACh与受体结合，使运动

17、神经不能有效的兴奋横纹肌，常伴有类风关，红斑狼疮等； 2 自发性粘液性水肿 血中有一种抗 TSHR抗体增多，无激动作用，能阻断 TSHR正常功能。 虽然都是抗一种受体的抗体，但结构、作用等可能不同。 上海交大基础医学院 药理学与生物化学系 SHH 2014-2015受体与细胞功能调控 复习提纲 6 拓展问答题： 针对自己的研究领域，说明一种与受体相关的治疗药物 疾病 AD 药物 美金刚（Memantine ，商品名易倍申） ，是一种具有中等亲和性的非竞争性 NMDA 受体拮抗剂，是美国 FDA批准治疗中重度 AD的第一种药物。 脑组织锥体细胞的损害与认知功能障碍相关，而椎体细胞是接受胆碱能调节并以谷氨酸为传出递质的。谷氨酸能系统多度激活，尤其是 NMDA 受体的过度激活可引起神经毒性，导致神经元死亡。 NMDA受体的过度激活也可造成突触可塑性的下降， 进而产生认知功能减退。 AD患者中， A干扰谷氨酸能神经传递， 不仅可能减少谷氨酸的摄取， 而且可能促进其释放，过量的谷氨酸具有神经毒性作用。 目前，NMDA受体非竞争性拮抗剂已成为临床治疗 AD的有效药物。