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1、第四章第四章 生物电子等排体原理生物电子等排体原理在新药设计中的应用在新药设计中的应用1第一节第一节 概论概论一、生物电子等排体的概念一、生物电子等排体的概念 狭义的电子等排体概念狭义的电子等排体概念原子数及电子总数均相等，原子数及电子总数均相等，而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义，而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义，只有少数分子或原子团满足该条件只有少数分子或原子团满足该条件N2-CO、N2O-CO2、CH2=C=O-CH2=N=N、N3-NCO。 广义的电子等排体概念广义的电子等排体概念具有相同价电子数的不同分子具有相同价电子数的不同分子或原子团，而
2、不管其电子总数是否相同。这样一来，电子等排或原子团，而不管其电子总数是否相同。这样一来，电子等排体的数量就大大增加了，周期表中相邻原子团或分子之间相差体的数量就大大增加了，周期表中相邻原子团或分子之间相差一个氢的就成为了电子等排体，同簇的原子也是电子等排体。一个氢的就成为了电子等排体，同簇的原子也是电子等排体。 2二、电子等排体之间的性质差异二、电子等排体之间的性质差异 1、按照广义电子等排体的概念，、按照广义电子等排体的概念，F、Cl、Br、I为一个系列电子等排体；为一个系列电子等排体；X（卤素）、（卤素）、OH、NH2、CH3为一个系列电子等排体；苯、吡啶、噻酚、为一个系列电子等排体；苯、
3、吡啶、噻酚、呋喃为一个系列的电子等排体；呋喃为一个系列的电子等排体； 2、电子等排体的理化性质是相近的，因而在药物设计中，以一个电子等、电子等排体的理化性质是相近的，因而在药物设计中，以一个电子等排体代替另一个电子等排体，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利排体代替另一个电子等排体，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利用这一规律设计新药的道理称为新药设计中的生物电子等排体原理。用这一规律设计新药的道理称为新药设计中的生物电子等排体原理。 3、由于电子等排体在极性方面存在一定的差异，因此利用电子等排体进、由于电子等排体在极性方面存在一定的差异，因此利用电子等排体进行新药设计，可以改变药物的亲水亲
4、脂平衡，当用含行新药设计，可以改变药物的亲水亲脂平衡，当用含N的原子团代替其的原子团代替其它基团时，可以利用它能形成盐的特性，将药物变为盐，从而提高其水它基团时，可以利用它能形成盐的特性，将药物变为盐，从而提高其水溶性，有利于得到新的制剂。溶性，有利于得到新的制剂。3第二节第二节 生物电子等排体的要求生物电子等排体的要求 虽然电子等排体的理化性质近似，但它们在电性、体积和极性等方面虽然电子等排体的理化性质近似，但它们在电性、体积和极性等方面存在一定的差异。因而在利用生物电子等排体进行药物设计时，不仅要注意存在一定的差异。因而在利用生物电子等排体进行药物设计时，不仅要注意一般电子等排体的性质，即
5、以一个电子等排体代替另一个电子等排体时，两一般电子等排体的性质，即以一个电子等排体代替另一个电子等排体时，两者的理化性质相近的一方，同时要注意两者在极性、电性、立体化学方面的者的理化性质相近的一方，同时要注意两者在极性、电性、立体化学方面的差异。差异。 例如，在一个药物中含有例如，在一个药物中含有-CH3基团，当用基团，当用-NH2代替时，可能会引入不对代替时，可能会引入不对称因素，使其连接的碳成为手性原子。称因素，使其连接的碳成为手性原子。 再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有可能对所设计的新药的生物活性
6、产生影响。可能对所设计的新药的生物活性产生影响。4 Friedman于于1951年引用了生物电子等排体的术语，认为年引用了生物电子等排体的术语，认为生物电子等排体不仅应具有相同的价电子数，而且在分子大生物电子等排体不仅应具有相同的价电子数，而且在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布、导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布、pKa、化、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面的相似性。学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面的相似性。 在利用电子等排体进行新药设计时，上面
7、的各种条件并在利用电子等排体进行新药设计时，上面的各种条件并非全部满足，只要求在某些重要参数上近似。非全部满足，只要求在某些重要参数上近似。 若两个电子等排体具有相近的脂水分布系数，就称为等若两个电子等排体具有相近的脂水分布系数，就称为等疏水性等排体；若两者具有相近的电性效应参数，则称为等疏水性等排体；若两者具有相近的电性效应参数，则称为等电性等排体；具有相近的立体效应参数的称为等立体性等排电性等排体；具有相近的立体效应参数的称为等立体性等排体。体。5 由于电子等排体的由于电子等排体的电性、疏水性、立体效应电性、疏水性、立体效应等参数对其等参数对其生物活性有较大的影响，因而在进行新药设计时应尽
8、量选择生物活性有较大的影响，因而在进行新药设计时应尽量选择这三者近似的取代基这三者近似的取代基-三参数近似原则三参数近似原则。 取代发生后，很可能影响到药物分子的构型改变，因为取代发生后，很可能影响到药物分子的构型改变，因为立体因素对生物活性的影响也非常大。构型改变不仅影响到立体因素对生物活性的影响也非常大。构型改变不仅影响到药物分子中两个极性基团的距离（原子间距离对生物活性的药物分子中两个极性基团的距离（原子间距离对生物活性的影响），而且还影响到药物分子是否与受体在空间分布上的影响），而且还影响到药物分子是否与受体在空间分布上的匹配问题。匹配问题。6 BurgerBurger等将生物电子等排
9、体分为两种类型：等将生物电子等排体分为两种类型：一、经典的生物电子等排体一、经典的生物电子等排体 一价原子或基团、二价原子或基团、三价原子或基团、一价原子或基团、二价原子或基团、三价原子或基团、四取代的原子、环系等价体四取代的原子、环系等价体二、非经典的生物电子等排体二、非经典的生物电子等排体 可交换的基团、环与非环的交换可交换的基团、环与非环的交换7可以交换的生物电子等排体：可以交换的生物电子等排体： 89第三节第三节 经典的生物电子等排体在新药设计中的应用经典的生物电子等排体在新药设计中的应用 生物电子等排体概念在新药设计中的应用，是指用一个生物电子等排体概念在新药设计中的应用，是指用一个
10、电子等排体取代原来药物中对应的基团，后面将讲到利用电子电子等排体取代原来药物中对应的基团，后面将讲到利用电子等排体取代生物代谢物中的基团，从而直接得到新药的例子。等排体取代生物代谢物中的基团，从而直接得到新药的例子。仍然按照仍然按照Burger的分类来讲述。的分类来讲述。 一、一价原子或基团的取代一、一价原子或基团的取代 儿茶酚胺类的酚羟基被烷基磺酰胺电子等排体取代，得到儿茶酚胺类的酚羟基被烷基磺酰胺电子等排体取代，得到的化合物中，有的具有激动剂活性，有的具有拮抗剂活性。如的化合物中，有的具有激动剂活性，有的具有拮抗剂活性。如下面的两个化合物。下面的两个化合物。10 它们的它们的pKa分别为分
11、别为9.6和和9.1，而且烷基磺酰胺基和酚羟基，而且烷基磺酰胺基和酚羟基与受体部位相匹配，两者都能在肾上腺能受体引入反应，活与受体部位相匹配，两者都能在肾上腺能受体引入反应，活性相当。性相当。11 下面的丁磺酰脲的生物电子等排体，也具有相似的生物下面的丁磺酰脲的生物电子等排体，也具有相似的生物活性，不过，由于甲基和氯比氨基更稳定，因此具有更长的活性，不过，由于甲基和氯比氨基更稳定，因此具有更长的生物半衰期，并降低了毒性。生物半衰期，并降低了毒性。1213二、二价原子或基团之间的交换二、二价原子或基团之间的交换 二价原子或基团主要为二价原子或基团主要为O、S、NH、CH2等，它们的键角相近，等，
12、它们的键角相近，在在111度左右。度左右。 当这些原子或基团进行交换时，所形成的化合物的空间分布也相当这些原子或基团进行交换时，所形成的化合物的空间分布也相似。例如，普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，作为局部麻醉药，它们的结构似。例如，普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，作为局部麻醉药，它们的结构与功能相关性。普鲁卡因的活性比普鲁卡因酰胺强，这是由于前者对与功能相关性。普鲁卡因的活性比普鲁卡因酰胺强，这是由于前者对活性要求的偶极化特点更为显著，而普鲁卡因酰胺中羰基与氨基之间活性要求的偶极化特点更为显著，而普鲁卡因酰胺中羰基与氨基之间的共振，使得的共振，使得C=O极化度降低。但是，普鲁卡因酰胺是一个重要的抗极化度降低
13、。但是，普鲁卡因酰胺是一个重要的抗心律失常药物，与其不受催化普鲁卡因水解的酯酶的影响，因而稳定心律失常药物，与其不受催化普鲁卡因水解的酯酶的影响，因而稳定性显著增加有关。性显著增加有关。14 酯和酰胺的电子等排性也可以解释具有抗菌、抗锥虫和抗肿瘤活酯和酰胺的电子等排性也可以解释具有抗菌、抗锥虫和抗肿瘤活性药物嘌呤霉素的作用模型。嘌呤霉素通过干扰转运核糖核酸的利用性药物嘌呤霉素的作用模型。嘌呤霉素通过干扰转运核糖核酸的利用而抑制核糖体中蛋白质的合成。该霉素是一个咯氨酸而抑制核糖体中蛋白质的合成。该霉素是一个咯氨酸-tRNA的末端酰胺的末端酰胺类似物，代替后者被类似物，代替后者被mRNA接收，这样
14、就阻断了蛋白质多肽链序列的接收，这样就阻断了蛋白质多肽链序列的形成。形成。15 在系列设计中，应用生物电子等排体的交换进行新药设计有在系列设计中，应用生物电子等排体的交换进行新药设计有许多成功的例子。例如，许多成功的例子。例如，H1受体拮抗剂抗组胺药受体拮抗剂抗组胺药二苯烃胺，二苯烃胺，最初用最初用-NH-代替代替-O-后，虽然进行了广泛的修饰，得到了两个药后，虽然进行了广泛的修饰，得到了两个药物，但活性不高，后来在亚胺氮上加上一个苯环，得到了强效抗物，但活性不高，后来在亚胺氮上加上一个苯环，得到了强效抗组胺药安体根和新安体根。同样，抗胆碱类解痉药的三环酯基，组胺药安体根和新安体根。同样，抗胆
15、碱类解痉药的三环酯基，通过通过-CH2-与与-O-之间的交换，也得到了成功。之间的交换，也得到了成功。 丁咪胺侧链的丁咪胺侧链的-CH2-用用-S-取代，得到了甲咪硫胺，更有利于取代，得到了甲咪硫胺，更有利于对改善对改善H2抗组胺活性所要求的电子和构象的效应。同时，对硫胺抗组胺活性所要求的电子和构象的效应。同时，对硫胺部分进一步采用电子等排体进行修饰，由甲咪硫胺变为胍，得到部分进一步采用电子等排体进行修饰，由甲咪硫胺变为胍，得到了西咪替丁。了西咪替丁。1617 下面的几个例子也同样说明了下面的几个例子也同样说明了-S-、-N-、-CH2CH2-、=C=之间也之间也具有电子等排体的特点。具有电子
16、等排体的特点。18 除了上面讲到的链状化合物和三环化合物之间的电子等排体交换外，除了上面讲到的链状化合物和三环化合物之间的电子等排体交换外，对于芳环而言，将苯环中的一个或两个位置用电子等排体取代，使其变对于芳环而言，将苯环中的一个或两个位置用电子等排体取代，使其变为杂环，在新药设计中成功率非常之高，也是十分重要的。而且这种取为杂环，在新药设计中成功率非常之高，也是十分重要的。而且这种取代，往往能增加药物的作用强度。目前，在青霉素、头孢菌素的氨基侧代，往往能增加药物的作用强度。目前，在青霉素、头孢菌素的氨基侧链中常含有氨噻肟基，就是这样的道理。链中常含有氨噻肟基，就是这样的道理。19三、三价原子
17、或基团的交换三、三价原子或基团的交换 三价基团为三价基团为=CH-、=N-，这在新药设计中最常用到的一种电子等排，这在新药设计中最常用到的一种电子等排体，主要是苯环与吡啶环之间的交换或取代。由于吡啶环为缺电子体，体，主要是苯环与吡啶环之间的交换或取代。由于吡啶环为缺电子体，使氮原子能够形成氢键，这种亲水性的增加，增加了药物与受体之间的使氮原子能够形成氢键，这种亲水性的增加，增加了药物与受体之间的亲和力，因而使生物活性显著增加。亲和力，因而使生物活性显著增加。 氮原子取代碳原子，有效地改善了三环类抗组胺药物和安定镇静药氮原子取代碳原子，有效地改善了三环类抗组胺药物和安定镇静药的活性。如下的两个药
18、物与母体氯丙嗪相比，催眠和锥体外系副作用大的活性。如下的两个药物与母体氯丙嗪相比，催眠和锥体外系副作用大大降低。大降低。20 用用=C-取代取代=N-，然后再变为，然后再变为=C=，在新药设计中也有应用，如下列，在新药设计中也有应用，如下列药物。第药物。第3个药物具有极好的抗炎作用，但有严重的胃肠道刺激作用，个药物具有极好的抗炎作用，但有严重的胃肠道刺激作用，将其母核进行修饰得到的第将其母核进行修饰得到的第2个化合物也有极强的抗炎作用，氟原子的个化合物也有极强的抗炎作用，氟原子的存在增强了疗效，而对亚甲砜基则增加溶解性，改善药物动力学性质，存在增强了疗效，而对亚甲砜基则增加溶解性，改善药物动力
19、学性质，其甲巯基的代谢物为一潜在的前列腺素合成酶抑制剂，对抗炎活性有显其甲巯基的代谢物为一潜在的前列腺素合成酶抑制剂，对抗炎活性有显著作用。著作用。21 组胺组胺H2拮抗剂的研究中也广泛地进行了咪唑环的电子等排体修饰，拮抗剂的研究中也广泛地进行了咪唑环的电子等排体修饰，从而得到了下列两个药物。它们与母体化合物的活性相比，增加了从而得到了下列两个药物。它们与母体化合物的活性相比，增加了517倍。生物利用度高达倍。生物利用度高达90100%。同时降低了母体的副作用。同时降低了母体的副作用。22第四节第四节 非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用在新药设计中的应用 非经典的生
20、物电子等排体在新药设计中也有一定的应用，只非经典的生物电子等排体在新药设计中也有一定的应用，只是人们的认识和总结不足，而且这种设计方法，一眼是很难看出是人们的认识和总结不足，而且这种设计方法，一眼是很难看出来的。来的。 概况地说，不外乎以下的几种情况：概况地说，不外乎以下的几种情况： 1、基团的反转；、基团的反转； 2、环系的打开和关闭；、环系的打开和关闭； 3、极性相似基团之间的交换。、极性相似基团之间的交换。23一、基团反转一、基团反转 有两个例子是非常值得注意的，一个是二甲哌替啶与哌替啶，另一有两个例子是非常值得注意的，一个是二甲哌替啶与哌替啶，另一个是普鲁卡因酰胺与利多卡因，它们之间都
21、存在结构反转的情况，而且个是普鲁卡因酰胺与利多卡因，它们之间都存在结构反转的情况，而且都是药物。都是药物。24二、环系的打开与关闭二、环系的打开与关闭 环系的打开与关闭主要是指具有杂原子的化合物进行结构修饰时，环系的打开与关闭主要是指具有杂原子的化合物进行结构修饰时，可能采用的一种手段。可能采用的一种手段。 环打开往往导致化合物极性的增加，而环的关环打开往往导致化合物极性的增加，而环的关闭则可能使极性减少，这有利于调节药物的亲水亲酯平衡。闭则可能使极性减少，这有利于调节药物的亲水亲酯平衡。 例如，磺胺噻唑的衍生物，最初是闭环型的，后来将环打开，并例如，磺胺噻唑的衍生物，最初是闭环型的，后来将环
22、打开，并用电子等排体用电子等排体-O-取代取代-S-，得到了控制糖尿病活性较好的药物氨磺丁，得到了控制糖尿病活性较好的药物氨磺丁脲，再将氨基用甲基取代，得到毒副作用更小的甲磺丁脲。这些磺胺脲，再将氨基用甲基取代，得到毒副作用更小的甲磺丁脲。这些磺胺类药物的作用机制都是促进胰腺的胰岛素释放机制。类药物的作用机制都是促进胰腺的胰岛素释放机制。 2526 甾体的环（甾体的环（B、C环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物，物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物，有的具有雌甾烷的活性。
23、有的具有雌甾烷的活性。27 三环化合物环打开或开环化合物的关环在新药设计中也有较三环化合物环打开或开环化合物的关环在新药设计中也有较大的应用。例如，下面的两个药物，环打开或关闭后得到的化合大的应用。例如，下面的两个药物，环打开或关闭后得到的化合物，其药理作用是不同的。开环化合物为抗抑郁药物，具有理想物，其药理作用是不同的。开环化合物为抗抑郁药物，具有理想的情感松弛剂活性；而环闭合后的化合物则具有显著的抗胆碱解的情感松弛剂活性；而环闭合后的化合物则具有显著的抗胆碱解痉活性。痉活性。28 带有碱性氨基的化合物的成环与开环有多种形式，其中菲蔓嗪可带有碱性氨基的化合物的成环与开环有多种形式，其中菲蔓嗪
24、可以看做是由麻黄素的闭环形式，它抑制食欲、但无麻黄素或苯丙胺的以看做是由麻黄素的闭环形式，它抑制食欲、但无麻黄素或苯丙胺的中枢兴奋活性。中枢兴奋活性。 将末端的将末端的N，N-二甲氨基转化为哌啶环后，减小了叔氮的键角，二甲氨基转化为哌啶环后，减小了叔氮的键角，能改善碱性基团到阴离子的接近程度。因而在新药设计中，这种修饰能改善碱性基团到阴离子的接近程度。因而在新药设计中，这种修饰常导致较强的生物活性。许多镇静剂二甲氨基丙基侧链变为哌嗪环后，常导致较强的生物活性。许多镇静剂二甲氨基丙基侧链变为哌嗪环后，都具有较强的抗精神病活性。都具有较强的抗精神病活性。2930 丁哌卡因是由利多卡因类似的侧链修饰
25、而得到的。由于其亲脂性丁哌卡因是由利多卡因类似的侧链修饰而得到的。由于其亲脂性大大增加，使其在第三、第四腰锥注射时产生持续长时间的锥体麻醉大大增加，使其在第三、第四腰锥注射时产生持续长时间的锥体麻醉作用。其他的一些抗组胺药、抗运动、镇吐药等，均可利用碱性氨基作用。其他的一些抗组胺药、抗运动、镇吐药等，均可利用碱性氨基的关环进行结构改造。的关环进行结构改造。3132三、极性相似基团的交换三、极性相似基团的交换 这种新药设计方法是利用基团之间具有相似的基性，但这些相互这种新药设计方法是利用基团之间具有相似的基性，但这些相互交换的基团间存在代谢稳定性方面的差异，因而交换后得到的药物具交换的基团间存在代谢稳定性方面的差异，因而交换后得到的药物具有更长的作用时间，克服原有药物的毒副作用等。有更长的作用时间，克服原有药物的毒副作用等。 最常见的极性相似的基团有最常见的极性相似的基团有-COOH、-SO3H、-SO2NH2、四氮唑、四氮唑等。等。333435作业：作业：什么叫新药设计中的电子等排体原理？生物电什么叫新药设计中的电子等排体原理？生物电子等排体在新药设计中为什么往往能得到活性子等排体在新药设计中为什么往往能得到活性与母体相似的药物？与母体相似的药物？36
