微生物药物课件

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1、第七章：微生物药物第七章：微生物药物次级代谢产物和初级代谢产物次级代谢产物和初级代谢产物初级代谢产物：是指微生物通过代谢活动所产生的自身生初级代谢产物：是指微生物通过代谢活动所产生的自身生初级代谢产物：是指微生物通过代谢活动所产生的自身生初级代谢产物：是指微生物通过代谢活动所产生的自身生长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等。维生素等。维生素等。维生素等。在正常生长或培养过程中，通过新陈代谢产生的基本的、在正常生长或培

2、养过程中，通过新陈代谢产生的基本的、在正常生长或培养过程中，通过新陈代谢产生的基本的、在正常生长或培养过程中，通过新陈代谢产生的基本的、关键的中间代谢或最终代谢产物，例如糖酵解中的丙酮酸、关键的中间代谢或最终代谢产物，例如糖酵解中的丙酮酸、关键的中间代谢或最终代谢产物，例如糖酵解中的丙酮酸、关键的中间代谢或最终代谢产物，例如糖酵解中的丙酮酸、乳酸、乙醇，三羧酸循环中的乳酸、乙醇，三羧酸循环中的乳酸、乙醇，三羧酸循环中的乳酸、乙醇，三羧酸循环中的-酮戊二酸、富马酸、草酰酮戊二酸、富马酸、草酰酮戊二酸、富马酸、草酰酮戊二酸、富马酸、草酰乙酸、柠檬酸以及与此循环相关的衍生产物，如谷氨酸、乙酸、柠檬酸

3、以及与此循环相关的衍生产物，如谷氨酸、乙酸、柠檬酸以及与此循环相关的衍生产物，如谷氨酸、乙酸、柠檬酸以及与此循环相关的衍生产物，如谷氨酸、丙氨酸、苹果酸及丁烯二酸等氨基酸和有机酸等均属初级丙氨酸、苹果酸及丁烯二酸等氨基酸和有机酸等均属初级丙氨酸、苹果酸及丁烯二酸等氨基酸和有机酸等均属初级丙氨酸、苹果酸及丁烯二酸等氨基酸和有机酸等均属初级代谢产物。代谢产物。代谢产物。代谢产物。初级代谢产物的合成在不停的进行着，任何一种产物的合初级代谢产物的合成在不停的进行着，任何一种产物的合初级代谢产物的合成在不停的进行着，任何一种产物的合初级代谢产物的合成在不停的进行着，任何一种产物的合成发生障碍都会影响微生

4、物正常的生命活动，甚至导致死成发生障碍都会影响微生物正常的生命活动，甚至导致死成发生障碍都会影响微生物正常的生命活动，甚至导致死成发生障碍都会影响微生物正常的生命活动，甚至导致死亡。亡。亡。亡。次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才产生的化学结构十分复杂、对该生物无才产生的化学结构十分复杂、对该生物无明显生理功能，或并非是微生物生长和繁明显生理功能，或并非是微生物生长和繁殖所必需的物质，如抗生素、毒素、激素、殖所必需的物质，如抗生素、毒素、激素、色素等。色素等。次级代谢产物和初级代谢产物次级代谢产物和初级代谢产物微生物药物的生产微生物药物的生产7.1 概述概

5、述7.2 分类分类7.3 应用应用7.4 半合成抗生素半合成抗生素7.5 生产和提取工艺生产和提取工艺7.1 概述1929年，英国科学家年，英国科学家Fleming发现青霉素发现青霉素1940年，年，Chain和和Florey得到青霉素结晶得到青霉素结晶1941年，美国政府干预下，建立了浸没式发年，美国政府干预下，建立了浸没式发酵技术，酵技术，X线照射下的菌种改良等，开创了线照射下的菌种改良等，开创了抗生素时代。抗生素时代。Industrial evolution of penicillin productionDateDateYield (units/mL)Yield (units/mL)D

6、evelopmentDevelopment192919292-202-20Wild-type Wild-type (P. notatum)(P. notatum)1941194140-8040-80WTWT1943194380-10080-100New WT New WT (P. chrysogenum)(P. chrysogenum)19441944100-200100-200Colony selectionColony selection19441944300-500300-500X-irradiationX-irradiation19451945800-1000800-1000UV-ir

7、radiationUV-irradiation194919491500-20001500-2000Chemical mutagenesisChemical mutagenesis1951195124002400Chemical mutagenesisChemical mutagenesis1953195327002700Strain selectionStrain selection1960196050005000Strain selectionStrain selection197019701000010000Strain selectionStrain selection抗生素的计量单位抗

8、生素的计量单位：效价单位：青霉素效价单位为能在效价单位：青霉素效价单位为能在50ml肉汤培养基肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。中完全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。一个链霉菌效价单位为能在1ml肉汤培养基中完全抑制大肠杆菌标准菌株所需的最小链霉菌素计量。除了用效价单位之外，当物质被制成纯净的化学物质时，就可以用质量表示，而且与效价单位之间有一定的换算关系如1mg青霉素钠盐相当于1667个单位1 mg链霉菌素碱相当于1000个单位Zone of InhibitionThis picture This picture illustrates the effect ill

9、ustrates the effect of penicillin on a of penicillin on a fungus. Note the fungus. Note the clear ring of clear ring of inhibition. It was this inhibition. It was this observation which observation which initiated Flemings initiated Flemings further studies.further studies.诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功，诱变育种，

10、玉米浆培养，青霉素工业生产成功，诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功，诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功，开创了抗生素的时代。开创了抗生素的时代。开创了抗生素的时代。开创了抗生素的时代。抗生素的快速发展：抗生素的快速发展：抗生素的快速发展：抗生素的快速发展：19921992年，年，年，年，1650016500种微生物种微生物种微生物种微生物次级代谢产物，目前次级代谢产物，目前次级代谢产物，目前次级代谢产物，目前500500种种种种/ /年的速度增加。年的速度增加。年的速度增加。年的速度增加。2020世纪世纪世纪世纪6060年代开始，开始寻找具有其他生理活年代开始，开始寻找具有其他生理

11、活年代开始，开始寻找具有其他生理活年代开始，开始寻找具有其他生理活性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）、能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）、能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）、能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）、抗病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。抗病毒抗生

12、素（阿糖腺苷、它利霉素）。抗病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。抗病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。2020世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素到目前为止，有到目前为止，有到目前为止，有到目前为止，有80008000多种抗生素，多种抗生素，多种抗生素，多种抗生素，2/32/3是由放是由放是由放是由放线菌（线菌（线菌（线菌（strepomycesstrepo

13、myces）产生的。产生的。产生的。产生的。传传统统抗抗生生素素的的发发展展19591959年，英国科学家年，英国科学家ChainChain用大肠杆菌酰胺酶用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素裂解青霉素GG得到得到6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-6-aminopenicillanic acid 6-APAaminopenicillanic acid 6-APA）, ,开发出耐酶、开发出耐酶、供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的氨供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的氨苄青霉素苄青霉素英国英国GlanxoGlanxo公司将头孢菌素公司将头孢菌素C C化学裂解生成化学裂解生成7-7-氨基头孢烷酸（氨基

14、头孢烷酸（1-aminocephaloranic acid, 7-1-aminocephaloranic acid, 7-ACAACA），半合成头孢。目前有），半合成头孢。目前有6060多个品种。多个品种。氨基糖苷类：卡那霉素修饰得到阿米卡星、氨基糖苷类：卡那霉素修饰得到阿米卡星、阿贝卡星、地贝卡星；庆大霉素修饰得到异阿贝卡星、地贝卡星；庆大霉素修饰得到异帕米星等帕米星等 （更好的效果）（更好的效果）大环内脂类：红霉素修饰得到罗红霉素、阿大环内脂类：红霉素修饰得到罗红霉素、阿奇红霉素等。（更长的血浆半衰期）奇红霉素等。（更长的血浆半衰期）半半合合成成抗抗生生素素的的发发展展其他生理活性物质高血

15、脂症：merck开发出洛伐他汀，三共公司开发的普伐他汀，HMG-CoA还原酶抑制剂糖尿病：拜耳公司开发的阿卡波糖，日本武田公司开发的伏格列波糖，抑制葡萄糖苷酶活性治疗糖尿病减肥：罗氏公司开发的奥利司他，抑制体内胰脂肪酶活性达到抑制脂肪合成的目的免疫抑制剂：他克莫司，西罗莫司寻找微生物新药的主要途径和方法在过去的40年中，全球只上市了两类新型抗生素，即唑烷酮类的利奈唑胺（linezolid）和脂肽类的达托霉素（daptomycin）。利奈唑胺利奈唑胺达托霉素达托霉素平板霉素（平板霉素（Platensimycin）FabF inhibitor J. Wang, S.M. Soisson, K .Y

16、oung, S.B. Singh etc, Nature 2006, 441, 358-61.建立新的筛选模型：已经确认3000个药物作用靶点。扩大微生物来源：海洋微生物、极端生境放线菌。运用次生代谢产物生物合成机制，通过菌种改良、发酵工程方法激活沉睡基因。构建产生新化合物的基因工程菌。寻找微生物新药的主要途径和方法抗生素的应用对抗生素的评价：对抗生素的评价：有较大的差异毒力有较大的差异毒力评价指标评价指标 化疗指数化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或或 LD5/ED95临床价值临床价值CI药物治疗效果药物治疗效果对机体的毒性对机体的毒性7

17、.2 抗生素的分类根据抗生素的来源分根据抗生素的来源分根据抗生素的来源分根据抗生素的来源分放线菌产生的，占目前发现的抗生素的放线菌产生的，占目前发现的抗生素的放线菌产生的，占目前发现的抗生素的放线菌产生的，占目前发现的抗生素的2/32/3。真菌产生的，主要包括青霉菌和头孢菌素。真菌产生的，主要包括青霉菌和头孢菌素。真菌产生的，主要包括青霉菌和头孢菌素。真菌产生的，主要包括青霉菌和头孢菌素。细菌产生的，多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的细菌产生的，多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的细菌产生的，多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的细菌产生的，多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的粘多菌素。粘多菌素。粘多

18、菌素。粘多菌素。动植物产生的，蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素动植物产生的，蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素动植物产生的，蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素动植物产生的，蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素（ekmolin).ekmolin).抗生素品种从化学结构类别包括：抗生素品种从化学结构类别包括：抗生素品种从化学结构类别包括：抗生素品种从化学结构类别包括：-内酰胺类（肽类）：青霉素、头孢菌素内酰胺类（肽类）：青霉素、头孢菌素内酰胺类（肽类）：青霉素、头孢菌素内酰胺类（肽类）：青霉素、头孢菌素环肽类（肽类）：环肽类（肽类）：环肽类（肽类）：环肽类（肽类）： 杆菌肽、环丝氨酸；杆菌肽、环丝氨酸；杆菌肽、环丝氨酸；

19、杆菌肽、环丝氨酸；糖肽类（肽类）：糖肽类（肽类）：糖肽类（肽类）：糖肽类（肽类）： 万古霉素、博莱霉素；万古霉素、博莱霉素；万古霉素、博莱霉素；万古霉素、博莱霉素；多肽类（肽类）：多肽类（肽类）：多肽类（肽类）：多肽类（肽类）： 多粘菌素、放线菌素多粘菌素、放线菌素多粘菌素、放线菌素多粘菌素、放线菌素D D；氨基糖苷类（糖类衍生物）：氨基糖苷类（糖类衍生物）：氨基糖苷类（糖类衍生物）：氨基糖苷类（糖类衍生物）： 链霉素、卡那霉素、链霉素、卡那霉素、链霉素、卡那霉素、链霉素、卡那霉素、庆大霉素庆大霉素庆大霉素庆大霉素大环内酯类：大环内酯类：大环内酯类：大环内酯类： 红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交

20、沙红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素霉素霉素霉素四环类：四环类：四环类：四环类： 四环素、金霉素、土霉素；四环素、金霉素、土霉素；四环素、金霉素、土霉素；四环素、金霉素、土霉素；多烯大环类：多烯大环类：多烯大环类：多烯大环类： 两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B、制霉菌素、杀假丝菌素；、制霉菌素、杀假丝菌素；、制霉菌素、杀假丝菌素；、制霉菌素、杀假丝菌素；核苷类：核苷类：核苷类：核苷类： 阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、

21、日光霉素；素；素；素；抗生素品种从化学结构类别包括（续）：抗生素品种从化学结构类别包括（续）：抗生素品种从化学结构类别包括（续）：抗生素品种从化学结构类别包括（续）：聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药）聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药）聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药）聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药）蒽环类：蒽环类：蒽环类：蒽环类： 柔红霉素、阿克拉霉素；柔红霉素、阿克拉霉素；柔红霉素、阿克拉霉素；柔红霉素、阿克拉霉素；醌类：醌类：醌类：醌类： 丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素C C；甾体类：甾体类：甾体类：甾体类： 羧链孢酸；羧链孢酸；羧链孢酸；羧链孢酸；安莎类：安莎类：安莎类：安莎类： 利

22、福霉素；利福霉素；利福霉素；利福霉素；其他：其他：其他：其他： 灰黄霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、灰黄霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、灰黄霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、灰黄霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。链霉素链霉素多粘菌素多粘菌素制霉菌素制霉菌素红菌素红菌素四环素四环素嘌呤霉素嘌呤霉素莫能霉素莫能霉素柔红霉素柔红霉素根据抗生素的生物合成途径分类根据抗生素的生物合成途径分类氨基酸、肽类衍生物，如青霉素、头孢霉素等寡肽抗氨基酸、肽类衍

23、生物，如青霉素、头孢霉素等寡肽抗生素生素糖类衍生物，如链霉素等糖苷类抗生素糖类衍生物，如链霉素等糖苷类抗生素以乙酸、丙酸为单位的衍生物，以乙酸、丙酸为单位的衍生物， 如红霉素等丙酸衍生如红霉素等丙酸衍生物物根据作用谱分根据作用谱分:广谱抗生素，如氨苄青霉素，可抑制广谱抗生素，如氨苄青霉素，可抑制G-&G+细菌细菌抗抗G+菌的抗生素：如青霉素菌的抗生素：如青霉素抗抗G-菌的抗生素：如链霉素菌的抗生素：如链霉素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗病毒的抗生素：如四环类抗生素抗病毒的抗生素：如四环类抗生素抗癌抗生素：如阿霉素（抗癌抗生素：如阿霉素（Adriamycin)按照作用机制

24、分类按照作用机制分类抑制细胞壁合成的抗生素抑制细胞壁合成的抗生素影响细胞膜功能的抗生素影响细胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素C N-N-N-N-N-N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N-N-N-N-N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶N-N-N-N-N-N

25、-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽 粘肽粘肽粘肽粘肽粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物五肽复合物五肽复合物五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体脂载体脂载体脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内胞浆内胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外细胞膜外细胞膜外磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽 - - - -内

26、酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药 通过离子吸附作用通过离子吸附作用通过离子吸附作用通过离子吸附作用 与与与与GG- - 菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑

27、制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 抑制抑制抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶 复制受阻复制受阻复制受阻复制受阻 DNA DNA合成合成合成合成 利福平利福平利福平利福平抑制依赖抑制依赖抑制依赖抑制依赖DNADNA的的的的RNARNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶转录受阻转录受阻转录受阻转录受阻 mRNAmRNA 抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成 氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类 影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程四环素类四环素类四环素类四环素类 通过与通

28、过与通过与通过与 30S30S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合氯霉素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类 通过与通过与通过与通过与 50S 50S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类 影响蛋白合成影响蛋白合成影响蛋白合成影响蛋白合成 抗生素按化学结构的分类-内酰胺类；内酰胺类；四环素类；四环素类；氨基糖苷类；氨基糖苷类；大环内酯类；大环内酯类；其他类其他类 青霉素G苯乙酸苯乙酸侧链侧链6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸母核母核苯乙酸苯乙酸半胱氨酸半胱氨酸缬氨酸缬氨酸1、-内酰胺类抗

29、生素基本结构：基本结构：-内酰胺类抗生素基本结构青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类头霉素类头霉素类 单环单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺类抗生素作用机理该过程需要转肽酶的作用。该过程需要转肽酶的作用。 -内酰胺类抗生素主要阻断内酰胺类抗生素主要阻断转肽过程。合肽聚糖转肽过程。合肽聚糖低浓度时，低浓度时， -内酰胺类抗生素使菌体生长成丝状。内酰胺类抗生素使菌体生长成丝状。高浓度时，高浓度时，-内酰胺类抗生素使菌体形成无壁的原生质体内酰胺类抗生素使菌体形成无壁的原生质体或球形体。在低渗透压溶液中，菌体破裂死亡。或球形体。在低渗透压溶液中，菌体破裂死亡。-内酰胺类抗生素对生长

30、较旺盛的微生物有杀灭作用，对内酰胺类抗生素对生长较旺盛的微生物有杀灭作用，对处于静止期的微生物则无作用。处于静止期的微生物则无作用。天然青霉素类 青霉素青霉素青霉素青霉素G G 青霉素青霉素青霉素青霉素X X 青霉素青霉素青霉素青霉素V V 青霉素青霉素青霉素青霉素F F 双氢青霉素双氢青霉素双氢青霉素双氢青霉素F F青霉素青霉素青霉素青霉素N N 青霉素青霉素青霉素青霉素KK天然青霉素类天然青霉素类青霉素的化学性质及特点 酸性条件下：酸性条件下：碱性条件下： -内酰胺酶（-lactamase）青霉素抗性菌主要原因青霉素抗性菌主要原因 lactamase destroys penicillin

31、 by hydrolyzing a lactamase destroys penicillin by hydrolyzing a bond in this ringbond in this ring By the late 1970By the late 1970 s fewer than 10% of s fewer than 10% of Staphlococcus infections could be cured by Staphlococcus infections could be cured by penicillinpenicillin，到，到19991999年，年，WHOWH

32、O报道报道95%95%的金黄色葡萄的金黄色葡萄球菌抗青霉素，球菌抗青霉素，100%100%大肠杆菌抗链霉素大肠杆菌抗链霉素半合成青霉素青霉素的缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及青霉素的缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应过敏反应半合成青霉素类分类：半合成青霉素类分类：耐酸青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素广谱青霉素青霉素与青霉素与-内酰胺酶抑制剂的复合物。内酰胺酶抑制剂的复合物。Some Statistics10,985 tonnes of 6-APA were produced in 1998Of the 10,985, 48% was used for ampicilllin

33、 （氨苄青霉素）production, and 27% for amoxicillin（阿莫西林）.青霉素的构效关系6 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞壁可位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞壁可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的 位上引入极性位上引入极性-NH-NH2 2、 - -COOHCOOH和和-SO-SO3 3HH的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素

34、结合蛋白的亲合力。在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在较大基团和在6 6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构适应性，保护酶的结构适应性，保护-内酰胺环不被内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而得到耐酶内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素；抗生素；青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，虽然可被硫代酸或酰胺取青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可代但活性降低，当羧基被还原为醇时，失去

35、抗菌活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和改善药物代谢动力利用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。学性质。青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的两个甲基不是保持活性的必要基团。唑环上的两个甲基不是保持活性的必要基团。 半合成青霉素的方法6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸Action of 6-APAPGAPGA（青霉素酰化酶）（青霉素酰化酶） is the natural substrate for is the natural substrate for Pen. G

36、Pen. GPenicillin G is hydrolysed in a reversible reaction Penicillin G is hydrolysed in a reversible reaction to 6-APA and phenylacetic acid.to 6-APA and phenylacetic acid.Vital intermediate for the production of semi-Vital intermediate for the production of semi-syntheic penicillinssyntheic penicil

37、lins半合成青霉素的方法酰氯法： 酸酐法：半合成青霉素的方法DCCDCC（DCCDCC：N, N-N, N-DicyclohexylcarbodiimideDicyclohexylcarbodiimide二环己基碳二环己基碳二亚胺）法二亚胺）法：固相酶法：固相酶法：用具有催化活性的酶，将其固定在一定用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与的空间内，催化侧链与6-APA6-APA直接缩合，直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶的催此法工艺简单，收率高。但保证酶的催化活性是关键问题。化活性是关键问题。耐酸青霉素天然青霉素中青霉素天然青霉素中青霉素V V可以口服，不易被胃酸破坏。说

38、可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G G，但其耐，但其耐酸的性质值得注视。酸的性质值得注视。青霉素青霉素V V的结构与青霉素的结构与青霉素G G的差别是的差别是6 6位酰胺基上是苯氧位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向阻止了侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。的稳定性。根据同系物原理设计合成了在酰胺基根据同系物原理设计合成了在酰胺基 位引入位引入O O、N N、X X等电负性原子的衍生物。

39、等电负性原子的衍生物。Ampicillin（氨苄青霉素）Discovered in 1963Discovered in 1963One of only few One of only few penicillins that can be penicillins that can be administered orally administered orally Has improved acid Has improved acid stabilitystabilityBroad spectrum.Broad spectrum.Amoxycillin（阿莫西林）The preffered c

40、hoice of drug for oral use.The highest absorbance levels in the bodyFirst marketed in 1998 by Smitkline Beechams 阿度西林阿度西林阿度西林阿度西林 非奈西林非奈西林非奈西林非奈西林 丙匹西林丙匹西林丙匹西林丙匹西林 耐酸青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素甲氧西林甲氧西林甲氧西林甲氧西林 萘夫西林萘夫西林萘夫西林萘夫西林耐酶青霉素耐酶青霉素 苯唑西林系列耐酶青霉素耐酶青霉素美西林美西林美西林美西林 匹美西林匹美西林匹美西林匹美西林 耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素 青霉素青霉素青霉素青霉素N N

41、 氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林 阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林羧苄西林羧苄西林羧苄西林羧苄西林 磺苄西林磺苄西林磺苄西林磺苄西林 哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林 阿帕西林阿帕西林阿帕西林阿帕西林 美洛西林美洛西林美洛西林美洛西林 广谱青霉素广谱青霉素 替莫西林替莫西林替莫西林替莫西林 福米西林福米西林福米西林福米西林匹氨西林匹氨西林匹氨西林匹氨西林 广谱青霉素广谱青霉素 头孢菌素类 (Cephalosporins)天然头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属天然头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属( (CephalosporiumCephalosporium) )真菌中分离出含有真菌中分离出含有

42、- -内酰胺环内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素；并氢化噻嗪环的抗生素；天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C C、N N和和P P。头孢菌素头孢菌素P P抗菌活性中等，但耐药性强；抗菌活性中等，但耐药性强；头孢菌素头孢菌素N N抗菌活性较低；抗菌活性较低；而头孢菌素而头孢菌素C C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。床上几乎没有应用。头孢菌素类抗生素的结构改造头孢菌素类抗生素的结构改造头孢菌素类抗生素的结构改造头孢菌素类抗

43、生素的结构改造7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性、构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性、 -内酰内酰胺酶稳定性。胺酶稳定性。7位氢原子以甲氧基取代可增加位氢原子以甲氧基取代可增加 -内酰胺环的稳定性。内酰胺环的稳定性。环中的环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。高抗菌活性。3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。力学的性质。第一代头孢菌素头孢唑林头孢唑林头孢唑林头孢唑林 (Cefazo

44、lin) (Cefazolin) 头孢噻啶头孢噻啶头孢噻啶头孢噻啶( Cefaloridine)( Cefaloridine) （先锋（先锋V号）号） （先锋（先锋号）号）头孢匹林头孢匹林头孢匹林头孢匹林 (Cephapirin) (Cephapirin) 头孢噻吩头孢噻吩头孢噻吩头孢噻吩 (Cefalothin) (Cefalothin) 头孢乙腈头孢乙腈头孢乙腈头孢乙腈 (Cefacetrile)(Cefacetrile)l第一代头孢菌素主要用于耐药金葡菌所致的感染，对革兰阳性菌的抗菌作用最强。头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄 (Cefalexin) (Cefalexin) 头孢羟氨苄头孢

45、羟氨苄头孢羟氨苄头孢羟氨苄 (Cefadroxil) (Cefadroxil) 头孢拉定头孢拉定头孢拉定头孢拉定( ( Cefradinel)Cefradinel)第一代头孢菌素第一代头孢菌素第二代头孢菌素头孢尼西头孢尼西头孢尼西头孢尼西 (Cefonicid) (Cefonicid) 头孢呋辛头孢呋辛头孢呋辛头孢呋辛 (Cefuroxime) (Cefuroxime) 头孢丙烯头孢丙烯头孢丙烯头孢丙烯 (Cefprozil)(Cefprozil) 头孢雷特头孢雷特头孢雷特头孢雷特( Ceforanide) ( Ceforanide) 头孢替坦头孢替坦头孢替坦头孢替坦( Cefotatan)

46、( Cefotatan) 氯碳头孢氯碳头孢氯碳头孢氯碳头孢 (Loracarbef)(Loracarbef)第二代头孢菌素的特点第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别，但对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阳性则较第一代低。多用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的各种感染。第三代头孢菌素头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟 (Cefotaxime) (Cefotaxime) 头孢唑肟头孢唑肟头孢唑肟头孢唑肟 (Ceftizoxime)(Ceftizoxime)头孢曲松头孢曲松头孢曲松头孢曲松 (Ceftr

47、iaxone) (Ceftriaxone) 头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶 (Ceftazidime)(Ceftazidime)头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮 (Cefoperazone) (Cefoperazone) 头孢克肟头孢克肟头孢克肟头孢克肟 (Cefixime)(Cefixime)头孢噻腾头孢噻腾头孢噻腾头孢噻腾 (Ceftibuten) (Ceftibuten) 头孢地尼头孢地尼头孢地尼头孢地尼 (Cefdinir)(Cefdinir)第三代头孢菌素第三代头孢菌素头孢泊肟酯头孢泊肟酯头孢泊肟酯头孢泊肟酯 (Cefpodoxime proxetil)(Cefpodoxime p

48、roxetil)第三代头孢菌素第三代头孢菌素第三代头孢菌素的特点第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征，以的特征，以2-2-氨基噻唑氨基噻唑- - - -甲氧亚胺基乙酰基居多，甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与式体的侧链部分与 - -内酰胺环接近，因此具有对内酰胺环接近，因此具有对多数多数 - -内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部内

49、酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与分与 - -内酰胺环距离较远，对内酰胺环距离较远，对 - -内酰胺酶多不稳定内酰胺酶多不稳定性。性。第三代头孢菌素的特点第四代头孢菌素头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗 (Cefpirom) (Cefpirom) 头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟 (Cefepime)(Cefepime)头孢唑兰头孢唑兰头孢唑兰头孢唑兰 (Cefozopran) (Cefozopran) 头孢瑟利头孢瑟利头孢瑟利头孢瑟利 (Cefoselis)(Cefoselis)第四代头孢菌素的特点第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在7 7位连位连有第三

50、代头孢菌素共有的有第三代头孢菌素共有的2-2-氨基噻唑氨基噻唑- - - -甲氧亚甲氧亚胺基乙酰基侧链和胺基乙酰基侧链和3 3位存在的季胺基团。位存在的季胺基团。其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低 - -内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对菌，并且对 - -内

51、酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。染色体酶稳定，穿透力高。各代头孢菌素特点比较不同头孢菌素有不同的抗菌特性：不同头孢菌素有不同的抗菌特性：就抗革兰阳性菌如葡萄球菌及链球菌而言，以第就抗革兰阳性菌如葡萄球菌及链球菌而言，以第一代最优，第二代、第四代次之，第三代最差；一代最优，第二代、第四代次之，第三代最差；对革兰阴性菌如肠杆菌科细菌、绿脓假单孢杆菌对革兰阴性菌如肠杆菌科细菌、绿脓假单孢杆菌等，抗菌最强的是第四代，依次是第三、二、一等，抗菌最强的是第四代，依次是第三、二、一代。代。若用来治疗革兰阳性菌，宜用第一代，而阴性菌若用来治疗革兰阳性菌，宜用第一代

52、，而阴性菌就应选用第四代。就应选用第四代。各代头孢菌素特点比较不同头孢菌素具有不同的药理特性：不同头孢菌素具有不同的药理特性：头孢唑啉钠（先锋霉素）为第一代头孢菌素中头孢唑啉钠（先锋霉素）为第一代头孢菌素中抗菌作用强，药物浓度较高的品种，因此，常用抗菌作用强，药物浓度较高的品种，因此，常用于较重感染者的治疗；于较重感染者的治疗；头孢拉定（先锋霉素，第一代），抗菌作用头孢拉定（先锋霉素，第一代），抗菌作用虽然较差，因其毒副作用较小，故常用于老人、虽然较差，因其毒副作用较小，故常用于老人、小儿、高血压及心功能不全的一般感染；小儿、高血压及心功能不全的一般感染；头孢曲松钠（第三代）因其在肝、胆系统及

53、脑脊头孢曲松钠（第三代）因其在肝、胆系统及脑脊液中的浓度高，故特别适用于这些部位的感染以液中的浓度高，故特别适用于这些部位的感染以及肾功能不全者的感染；及肾功能不全者的感染；而头孢他啶（第三代）更适用于铜绿假单孢杆菌、而头孢他啶（第三代）更适用于铜绿假单孢杆菌、沙霉菌感染及免疫缺陷者的感染。沙霉菌感染及免疫缺陷者的感染。非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂碳青霉烯类抗生素氧青霉素类抗生素青霉烷砜类抗生素单环-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素基本结构青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类头霉素类头霉素类 单环单环-内酰胺类内酰胺类碳青霉烯类抗生素沙纳霉素沙纳霉素 碳青霉烯的次甲基

54、的夹角比硫原子小，加之碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之C-2C-2与与C-3C-3间的间的双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；而青霉素的氢化双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；而青霉素的氢化噻唑环成向外扭曲状。这一结构特征使得沙纳霉素不太稳噻唑环成向外扭曲状。这一结构特征使得沙纳霉素不太稳定，也给分离纯化带来了困难。定，也给分离纯化带来了困难。在碳青霉烯的在碳青霉烯的3 3位有一个端基为氨基的侧链，会向位有一个端基为氨基的侧链，会向 - -内酰内酰胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失效。胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失效。6 6位的氢原位的氢原子处于子处于S S构型，这和青霉素的构型

55、，这和青霉素的6R6R氢的构型完全不同。氢的构型完全不同。研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青霉素结合研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青霉素结合蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌谱，抗菌作用也比蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌谱，抗菌作用也比较强，而且对较强，而且对 - -内酰胺酶也有较强的抑制作用。内酰胺酶也有较强的抑制作用。碳青霉烯类抗生素特点沙纳霉素沙纳霉素 亚安培南亚安培南构效关系发现在构效关系发现在4 4位引入取代基，其空间位阻增加，可对肾脱氢肽位引入取代基，其空间位阻增加，可对肾脱氢肽酶的稳定性增加，但抗菌活性明显下降。酶的稳定性增加，但抗菌活性明显下降。而在而在3

56、 3位引入亚氨基，不但提高结构的稳定性，同时也提高对肾脱位引入亚氨基，不但提高结构的稳定性，同时也提高对肾脱氢肽酶的稳定性。氢肽酶的稳定性。将对沙纳霉素的氨基进行化学结构修饰上得到亚安培南将对沙纳霉素的氨基进行化学结构修饰上得到亚安培南 (Imipenem)(Imipenem)，提高了其化学稳定性。它通过细菌孔道扩散，对大多，提高了其化学稳定性。它通过细菌孔道扩散，对大多数数-内酰胺酶高度稳定。内酰胺酶高度稳定。亚安培南的抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆亚安培南的抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。菌、绿脓杆菌有高效。 碳青霉烯类抗生素美洛培南美洛培

57、南 西司他丁西司他丁 美洛培南美洛培南(Meropenem)(Meropenem)为为4 4位上带有甲基的广谱碳青霉烯类位上带有甲基的广谱碳青霉烯类抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，使用时不需并用酶抑制剂。抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，使用时不需并用酶抑制剂。对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用，其作用达到甚对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用，其作用达到甚至超过第三代头孢菌素类。至超过第三代头孢菌素类。还具有血药浓度高，组织分布广等药物代谢动力学特性，还具有血药浓度高，组织分布广等药物代谢动力学特性，而且结构稳定，其溶液于而且结构稳定，其溶液于3737下放置下放置2 2天，抗菌活性也不天，抗菌活性也不下

58、降。下降。碳青霉烯类抗生素氧青霉素类抗生素克拉维酸Clavulanic Acid这是一种这是一种这是一种这是一种-内酰胺酶抑制内酰胺酶抑制内酰胺酶抑制内酰胺酶抑制剂。剂。剂。剂。克拉维酸对克拉维酸对克拉维酸对克拉维酸对-内酰胺酶的内酰胺酶的内酰胺酶的内酰胺酶的活性位点有高亲和力，能活性位点有高亲和力，能活性位点有高亲和力，能活性位点有高亲和力，能与催化中心相结合，以竞与催化中心相结合，以竞与催化中心相结合，以竞与催化中心相结合，以竞争性抑制剂的方式发挥作争性抑制剂的方式发挥作争性抑制剂的方式发挥作争性抑制剂的方式发挥作用。用。用。用。随后与酶分子中的丝氨酸随后与酶分子中的丝氨酸随后与酶分子中的

59、丝氨酸随后与酶分子中的丝氨酸的羟基发生反应，通过的羟基发生反应，通过的羟基发生反应，通过的羟基发生反应，通过-内酰胺羰基和内酰胺羰基和内酰胺羰基和内酰胺羰基和-内酰胺环内酰胺环内酰胺环内酰胺环打开而使酶酰化。打开而使酶酰化。打开而使酶酰化。打开而使酶酰化。克拉维酸的作用机制 青霉烷砜类抗生素舒巴坦Sulbactam活性比克拉维酸低，稳定性强活性比克拉维酸低，稳定性强舒巴坦的合成舒巴坦的衍生物舒它西林舒它西林 他唑巴坦他唑巴坦单环-内酰胺类抗生素氨曲南氨曲南 替吉莫南替吉莫南 卡芦莫南卡芦莫南 对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青

60、霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者过敏患者四环素（Tetracycline）类抗生素四环素类抗生素为并四苯（四环素类抗生素为并四苯（NaphthaceneNaphthacene）衍生）衍生物，具有十二氢化并四苯物，具有十二氢化并四苯(1, 2, 3, 4, 4a, 5, 5a, 6, (1, 2, 3, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 11a, 12, 12a-dodecahydronaphthacene)11, 11a, 12, 12a-dodecahydronaphthacene)基本结基本结构。构。四环素类抗生素的结构四环

61、素类抗生素的结构在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个pKapKa值，分别为值，分别为2.83.42.83.4、7.27.87.27.8、9.19.79.19.7。四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。 四环素类抗生素的化学性质四环素类主要通过与核糖体四环素类主要通过与核糖体30

62、S30S亚单位结合抑制核糖体蛋亚单位结合抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。广谱的抗生素。白质的合成抑制细菌生长。广谱的抗生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。四环素类抗生素的作用机制和耐药性四环素为广谱抑菌剂除了常见的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及厌氧菌外，多数立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体也对该品敏感。副作用：骨沉积，四环素牙金霉素1945年发现，第一个四环素类药物抗菌谱与四环素相似，对革兰氏阳性球菌，特别是葡萄球菌、肺炎球菌有效。副作用大，目前只外用，用于治疗结膜炎、沙眼。又称氯四环素。土霉素广谱抑菌剂

63、，立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体、阿米巴原虫和某些疟原虫也对该品敏感。肠球菌属对其耐药。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics)(Aminoglycoside Antibiotics)是由链霉是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。素。这类抗生素的化学结构通常由这类抗生素的化学结构通常由1, 3-1, 3-二氨基肌醇部分二氨基肌醇部分 链链霉胺霉胺 (Streptamine)(Streptamine)、2-2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺 (2-Deoxystre

64、ptamine)(2-Deoxystreptamine)或放线菌胺或放线菌胺 (Spectinamine)(Spectinamine)与某些特定的氨基糖通过苷与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。键相连而成。由于其化学结构特点，这类抗生素都呈碱性，通常都形由于其化学结构特点，这类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。氨基糖苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高，脂溶氨基糖苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低。性较低。口服给药时，在胃肠道很难被吸收。口服给药时，在胃肠道很难被吸收。注射给药时，与血清蛋白结合率低。注射给药时，与血清

65、蛋白结合率低。绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，因此对肾脏产生毒性。排出，因此对肾脏产生毒性。除肾毒性外，此类抗生素还有对第八对脑神经毒性（耳除肾毒性外，此类抗生素还有对第八对脑神经毒性（耳毒性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。毒性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。氨基糖苷类抗生素的化学结构和特点氨基糖苷类的抗菌机制 抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。主要包括五个方面：主要包括五个方面：与细菌核糖体与细菌核糖体30S30S亚基结合，使其不能形成亚基结合，使其不能形成30S3

66、0S始动始动复合物；复合物；引起辨认三联密码错误；引起辨认三联密码错误；抑制抑制70S70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动；成的始动；抑制肽链延长，并使第抑制肽链延长，并使第1 1个个tRNAtRNA自核蛋白体脱落，自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；抑制抑制70S70S复合物解离，使蛋白质合成不能继续进行。复合物解离，使蛋白质合成不能继续进行。 细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制两种耐药机制：两种耐药机制：通过产生灭活酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性；通过产生灭活酶改变氨

67、基糖苷类结构，使其失去抗菌活性；通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。链霉素治疗作用：结核病治疗作用：结核病耐药性及副作用：严重的耐药性问题，且会损害第八耐药性及副作用：严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋对脑神经造成耳聋卡那霉素及其衍生物治疗作用：革兰氏阴性菌感染，治疗作用：革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，妥布霉素等新药的基础上进行结构改造，妥布霉素等新药庆大霉素C及其衍生物有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的

68、毒性大环内酯类抗生素大环内酯大环内酯 (Macrolide)(Macrolide)类抗生素是由链霉菌产生的一类弱类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或糖或6-6-去氧糖缩合成碱性的苷。去氧糖缩合成碱性的苷。此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机溶剂。

69、可与酸成盐，其盐易溶于水、化学性质不稳定、在溶剂。可与酸成盐，其盐易溶于水、化学性质不稳定、在溶剂。可与酸成盐，其盐易溶于水、化学性质不稳定、在溶剂。可与酸成盐，其盐易溶于水、化学性质不稳定、在酸性条件下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破裂的共酸性条件下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破裂的共酸性条件下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破裂的共酸性条件下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破裂的共性的化学特点。性的化学特点。性的化学特点。性的化学特点。大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构

70、近似、大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺不同时，常使产性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺不同时，常使产性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺不同时，常使产性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。大环内酯类抗生素的理化性质大环内酯类抗生素的理化性质大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的核糖体大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的核糖体大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的核糖体

71、大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的核糖体50S50S亚基，通亚基，通亚基，通亚基，通过阻断转肽作用和过阻断转肽作用和过阻断转肽作用和过阻断转肽作用和mRNAmRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。转位而抑制细菌的蛋白质合成。转位而抑制细菌的蛋白质合成。转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的主要原因是临床上细菌对大环内酯类产生耐药的主要原因是临床上细菌对大环内酯类产生耐药的主要原因是临床上细菌对大环内酯类产生耐药的主要原因是50S50S核糖核糖核糖核糖体体体体RNARNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大的一个腺嘌呤残基转录后

72、的甲基化，导致细菌对大的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。环内酯耐药。环内酯耐药。环内酯耐药。由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。叉耐药关系较为密切。叉耐药关系较为密切。叉耐药关系较为密切。大环内酯类抗生素的作用机理大环内酯类抗生素的作用机理和耐药机制和耐药机制红霉素及其衍生物红霉素（红霉素（ErythromycinErythromycin）是在）是在19521952年由红色链丝年由红色链丝菌

73、（菌（Streptomyces erythreusStreptomyces erythreus）产生的抗生素，包）产生的抗生素，包括红霉素括红霉素A A、B B和和C C组分。组分。红霉素红霉素A A为抗菌主要成分；为抗菌主要成分；C C的活性较弱，只为的活性较弱，只为A A的的1/51/5，而毒性则为，而毒性则为5 5倍；倍；B B不仅活性低且毒性大。不仅活性低且毒性大。通常所说的红霉素即指红霉素通常所说的红霉素即指红霉素A A，而其它两个，而其它两个组分被视为杂质。组分被视为杂质。红霉素是由红霉内酯（红霉素是由红霉内酯（ErythronolideErythronolide）与脱氧氨基糖（）

74、与脱氧氨基糖（DesosamineDesosamine）和克拉定糖（和克拉定糖（CladinoseCladinose）缩合而成的碱性苷。）缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为红霉内酯环为1414原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9 9位上有一个羰基，位上有一个羰基，C-3C-3、C-5C-5、C-6C-6、C-12C-12共有四个羟基，内酯环的共有四个羟基，内酯环的C-C-3 3通过氧原子与克拉定糖相连，通过氧原子与克拉定糖相连，C-5C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连结。通过氧原子与脱氧氨基糖连结。 红霉素及其衍生物红霉素的性质红霉素的结构存在

75、多个羟基以及在其红霉素的结构存在多个羟基以及在其9 9位上有一个羰基，位上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。环合。在酸性液中，红霉素在酸性液中，红霉素C-6C-6上的羟基与上的羟基与C-9C-9的羰基形成半缩的羰基形成半缩酮的羟基，再与酮的羟基，再与C-8C-8上氢消去一分子水，生成上氢消去一分子水，生成8, 9-8, 9-脱水脱水- -6, 9-6, 9-半缩酮衍生物；半缩酮衍生物；然后然后C-12C-12上的羟基与上的羟基与C-8-C-9C-8-C-9双键加成，进行分子内环双键加成，进行分子内环合，生成合，生成

76、6, 9, -9, 12-6, 9, -9, 12-螺旋酮；螺旋酮；最后其最后其C-11C-11羟基与羟基与C-10C-10上的氢消去一分子水，同时水解上的氢消去一分子水，同时水解成红霉胺和克拉定糖。成红霉胺和克拉定糖。这种降解反应使红霉素失去抗菌活性。这种降解反应使红霉素失去抗菌活性。红霉素的性质红霉素的性质红霉素抗菌谱与青霉素近似，主要对革兰氏阳性菌具有抗菌性临床上主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染及对青霉素过敏的金黄色葡萄球菌感染。口服分解，肠溶片罗红霉素 (Roxithromycin)其体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比其体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强红霉

77、素强14倍。倍。是对红霉素是对红霉素C-6C-6位羟基甲基化位羟基甲基化后的产物。后的产物。6 6位羟基甲基化以后，使红霉位羟基甲基化以后，使红霉素素C-9C-9羰基无法形成半缩酮而羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中的稳定性。增加其在酸中的稳定性。克拉霉素耐酸，血药浓度高而克拉霉素耐酸，血药浓度高而持久。而且在体内的代谢产物持久。而且在体内的代谢产物14- (R)14- (R)羟基克拉霉素对流感嗜羟基克拉霉素对流感嗜血杆菌有特效。对需氧菌、厌血杆菌有特效。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。微生物有效。体内活性比红霉素强体内活性比红霉素强2424倍，倍，毒

78、性是毒性是1/121/21/121/2，用量较红霉，用量较红霉素小。素小。克拉霉素 (Clarithromycin)是根据电子等排原理，是根据电子等排原理，在红霉素的在红霉素的8 8位引入位引入F F原子。原子。特点是可抑制分子内特点是可抑制分子内的分解反应，阻断形的分解反应，阻断形成脱水红霉素半缩酮成脱水红霉素半缩酮的脱水过程，因而对的脱水过程，因而对酸稳定。酸稳定。半衰期为半衰期为8h8h，对肝脏，对肝脏没有毒性。没有毒性。氟红霉素 (Flurithromycin)阿齐霉素 (Azithromycin)阿奇霉素的特点由于阿奇霉素的碱性更强，对许多革兰氏阴性由于阿奇霉素的碱性更强，对许多革兰

79、氏阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长。衰期比较长。对酸的稳定性大大提高，可以耐受相当于胃酸对酸的稳定性大大提高，可以耐受相当于胃酸氢离子浓度氢离子浓度300300倍的环境。倍的环境。阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药物代阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药物代谢动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，谢动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度，一般可比细胞外浓度高达到很高的组织浓度，一般可比细胞外浓度高300300倍。倍。阿奇霉素的另一特点是抗生素后效应较长，可阿奇霉素的另一特点是抗生素后效应较长，可达达2.32.34

80、.7h4.7h，优于，优于 - -内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。麦迪霉素 (Medemycin)及其衍生物螺旋霉素 (Spiramycin) 及衍生物抗生素的生产和提取工艺菌种菌种孢子孢子制备制备发酵发酵种子种子制备制备发酵液的预处理发酵液的预处理提取和精制提取和精制成品包装成品包装现代抗生素工业生产工艺现代抗生素工业生产工艺课课程程论论文文题题目：目：XXX抗生素抗生素论论文的内容必文的内容必须须包括：包括：1药药物的物的临临床用途及来源床用途及来源2药药物物的的生生产产工工艺艺及及其其原原理理（从从药药物物的的分分离离到到纯纯化，半合成抗生素的合成工化，半合成抗生素的合成工艺艺）3药药物的物的质质量量检测检测方法及其原理方法及其原理论论文文评评定定标标准准：生生产产工工艺艺及及其其原原理理的的合合理理性性占占40%；内内容容的的完完整整性性占占30%，逻逻辑辑关关系系占占10%；概概念念及及语语言言的的应应用用占占10%，排排版版的的规规范范性性占占10%。其它要求：其它要求：论论文不超文不超过过5000字，打印在字，打印在A4纸纸上上