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1、蛋白质分子根底蛋白质分子根底 -肽的人工合成肽的人工合成化学合成多肽的意义v1验证一个新的多肽的构造，设计新的多肽，用于研讨构造与功能的关系；v2为多肽生物合成反响机制提供重要信息；v3建立模型酶；v4合成新的多肽药物等。化学合成多肽的研讨进展EmilFischer于上世纪初设计的多肽合成方法，称为液相合成法，合成的肽链从N端向C端方向延伸。首先一个氨基酸的羧基和另一个氨基酸的氨基被维护基团封锁，然后参与肽键构成的羧基被激活，如构成脂酰氯，或酸酐。激活的羧酸遭到游离氨基的亲电攻击构成一个封锁的二肽，最后经过水解有选择地除去维护基团而留下一个完好的肽键。化学合成多肽的研讨进展在肽合成的技术方面获
2、得了突破性进展的是在肽合成的技术方面获得了突破性进展的是R.Bruce Merrifield，他设计了一种肽的合，他设计了一种肽的合成途径并定名为肽固相合成途径。成途径并定名为肽固相合成途径。 Merrifield胜利地合成出了舒缓激肽胜利地合成出了舒缓激肽9肽肽和具有和具有124个氨基酸残基的核糖核酸酶。个氨基酸残基的核糖核酸酶。1965年年9月，中国科学家在世界上初次人工月，中国科学家在世界上初次人工合成了牛胰岛素。合成了牛胰岛素。进入进入80年代年代,以以Merrifield固相合成法为根底固相合成法为根底的多肽合成仪不断得到完善、运用和商业化。的多肽合成仪不断得到完善、运用和商业化。化
3、学合成多肽如今可以在程序控制的自动化化学合成多肽如今可以在程序控制的自动化多肽合成仪上进展。多肽合成仪上进展。多肽合成的根本过程多肽的合成是一项很繁杂的任务。要求有旋光性的-氨基酸，按一定顺序衔接起来，又要坚持旋光性不变。例如：由丙氨酸和甘氨酸两种氨基酸合成二肽，两个氨基和两个羧基的反响活性相差不大，可得四种产物。四种产物是甘-甘氨酸，甘-丙氨酸，丙-甘氨酸，丙-丙氨酸多肽合成的根本过程多多肽中有中有肽键存在，易存在，易发生各种反响，如水生各种反响，如水解、氨解等，解、氨解等，这就要求合成条件必需就要求合成条件必需缓和，和，也就要也就要对参与反响的氨基、参与反响的氨基、羧基基进展展“活化活化，
4、使反响容易，使反响容易进展；展；有多个有多个 -NH2 和和 -COOH 存在，能存在，能够同同时参参与反响，与反响，这就要求把不需求参与反响的就要求把不需求参与反响的 -NH2 和和 -COOH 暂时“维护起来，只留下起来，只留下参与反响的参与反响的 -NH2 和和 -COOH。多肽合成的根本过程多多肽合成大致可以分合成大致可以分为三个步三个步骤： 1-氨基和氨基和-羧基以及基以及侧链基基团的的维护； 2羧基的活化和构成基的活化和构成肽键； 3脱脱维护基和基和钝化。化。 一、氨基的维护与羧基的活化一、氨基的维护与羧基的活化维护氨基：维护氨基： 常用氯甲酸苄酯维护，由于反响后，常用氯甲酸苄酯维
5、护，由于反响后，氨基上的苄氧羰基很容易用催化加氢的方法氨基上的苄氧羰基很容易用催化加氢的方法解除维护：解除维护：用Z-NH-表示一、氨基的维护与羧基的活化一、氨基的维护与羧基的活化活化羧基：活化羧基： 常使常使 -COOH 转化成酰氯，酸酐或酯，转化成酰氯，酸酐或酯，加强加强 -COOH 中中C 原子上的正电性，利于原子上的正电性，利于 -NH2 的亲核反响：的亲核反响： 一、氨基的维护与羧基的活化一、氨基的维护与羧基的活化合成的普经过程为：合成的普经过程为： 一、氨基的维护与羧基的活化一、氨基的维护与羧基的活化例：例： 由丙氨酸和甘氨酸合成二肽甘氨酰丙氨酸：由丙氨酸和甘氨酸合成二肽甘氨酰丙氨
6、酸： 氯甲酸苄酯甘氨酸苄氧碳酰甘氨酸苄氧碳酰甘氨酰氯甘氨酰丙氨酸一、氨基的维护与羧基的活化一、氨基的维护与羧基的活化假设合生长链的多肽，需求反复进展维护假设合生长链的多肽，需求反复进展维护 -NH2，活化，活化 -COOH，去维护基等的操作。，去维护基等的操作。用这种方法，在用这种方法，在1953年人工合成催产素，由年人工合成催产素，由9个氨基酸组成，由半胱氨酸的个氨基酸组成，由半胱氨酸的 -S-S- 连成连成环状构造；在环状构造；在1965年，中国合成由年，中国合成由51个氨个氨基酸组成的结晶牛胰岛素，由基酸组成的结晶牛胰岛素，由 A、B 两个链两个链组成。组成。1979年日本合成的由年日本
7、合成的由124个氨基酸组个氨基酸组成的牛胰核糖核酸酶。成的牛胰核糖核酸酶。 二、固相合成技术二、固相合成技术20世纪世纪70年代美国化学家梅里菲尔德年代美国化学家梅里菲尔德Merrifield R B发明了一项快速、定量、发明了一项快速、定量、能延续合成多肽的方法，能延续合成多肽的方法，-固相合成技术，固相合成技术，由此他获得由此他获得1984年年 Noble 化学奖。化学奖。 二、固相合成技术二、固相合成技术20世纪世纪70年代美国化学家梅里菲尔德年代美国化学家梅里菲尔德Merrifield R B发明了一项快速、定量、发明了一项快速、定量、能延续合成多肽的方法，能延续合成多肽的方法，-固相
8、合成技术，固相合成技术，由此他获得由此他获得1984年年 Noble 化学奖。化学奖。 二、固相合成技术二、固相合成技术原理：原理：把要合成的把要合成的肽链的末端氨基酸的的末端氨基酸的羧基以基以共价共价键的方式与不溶性固相高分子的方式与不溶性固相高分子树脂脂如如氯甲基化的聚苯乙甲基化的聚苯乙烯小球相小球相连，构成，构成高分子高分子树脂脂为酯基的氨基酸基的氨基酸酯；另一氨基；另一氨基维护的氨基酸与之反响，构成的氨基酸与之反响，构成肽键，脱去氨基，脱去氨基维护，再与另一个氨基，再与另一个氨基维护的氨基酸反响，的氨基酸反响，构成第二个构成第二个肽键，反复上述操作，构成第三，反复上述操作，构成第三个，
9、第四个个，第四个肽键，最后从固相上断裂下，最后从固相上断裂下来合成的多来合成的多肽链，得到，得到纯真的多真的多肽。 二、固相合成技术二、固相合成技术通式：通式： 二、固相合成技术二、固相合成技术反复反复2、-3-4步操作，接上第三个氨步操作，接上第三个氨基酸，第四个氨基酸基酸，第四个氨基酸最后用无水最后用无水 HF 断断下高分子，得到多下高分子，得到多肽。1是把第一个氨基酸接到是把第一个氨基酸接到树脂上，脂上，2是脱去是脱去 -NH2 维护基，基，3是构成第一个是构成第一个肽键，即接上第二个氨基酸，即接上第二个氨基酸，4脱去脱去连在在树脂上的二脂上的二肽的的 -NH2 维护基基 二、固相合成技术二、固相合成技术固相合成技术的优点：固相合成技术的优点： 1操作简单，每步产率高；操作简单，每步产率高； 2分别纯化过程无中间产物损失；分别纯化过程无中间产物损失； 3容易实现自动化。容易实现自动化。
