大肠癌的内科治疗医学PPT

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1、大肠癌的内科治疗乙状结肠 12%-14%盲肠及升结肠 7%-9.5%降结肠 3.4%脾区 0.6%-3%横结肠 3%肝区 0.7%-2.7%结肠大 肠 癌 56%-70%直肠Epidemiology-worldwiden n20022002年新诊断癌症年新诊断癌症年新诊断癌症年新诊断癌症10.9million10.9millionn n其中男性其中男性其中男性其中男性5.3million,5.3million,女性女性女性女性4.7million4.7millionn n20022002年癌症死亡年癌症死亡年癌症死亡年癌症死亡6.7million6.7millionn n现患癌症病人现患癌症病

2、人现患癌症病人现患癌症病人24.6million24.6millionParkin DM, CA Cancer J Clin. 2005 Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005 新发病数新发病数新发病数新发病数 死亡数死亡数死亡数死亡数Lung & bronchus - 1.35millionBreast - 1.15millionColon & rectum - 1.02millionStomach - 934,000Liver - 626,000Lung & bronchus - 1.18millionStomach - 700,000Liver - 598,0

3、00Colon & rectum 529,000Breast 411,000Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005 Worldwide-2002 男女性都包括在内男女性都包括在内Estimated Numbers of New Cancer Cases (Incidence) and Prevalent Cases (Five-year Survival) in 2002. Data shown in thousands by cancer site and sex.Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005 第第4 4位位第第3 3位位第第

4、3 3位位第第5 5位位 Estimated Numbers of New Cancer Cases (Incidence) and Deaths (Mortality) in 2002. Data shown in thousands for developing and developed countries by cancer site and sex.Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005 第第2 2位位第第3 3位位第第3 3位位 第第2 2位位 第第3 3位位第第3 3位位第第2 2位位第第5 5位位第第7 7位位Parkin DM, CA Cancer

5、 J Clin. 2005 1990-19921990-1992年我国抽样地区年我国抽样地区男性男性肿瘤死亡率肿瘤死亡率(1/10(1/10万万) )Epidemiology-ChinaEpidemiology-China1990-19921990-1992年我国抽样地区年我国抽样地区女性女性肿瘤死亡率肿瘤死亡率(1/10(1/10万万) )全国城市居民恶性肿瘤前全国城市居民恶性肿瘤前5 5位死因顺序为：位死因顺序为：肺癌、肝癌、胃癌、肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌结直肠癌、食管癌。、食管癌。 Epidemiology-China卫生部信息统计中心卫生部信息统计中心20012001年资料年资料:

6、: TX 不能估价原发肿瘤 T0 未发现原发肿瘤 TiS 原位癌:位于粘膜层或侵犯固有膜 T1 肿瘤侵犯粘膜下层 T2 肿瘤侵犯肌层 T3 肿瘤侵透肌层达浆膜下,或侵犯结肠旁或直肠旁组织,但 未穿破腹膜 T4 肿瘤直接侵犯其他器官*或结构和/或穿破脏层腹膜*T4直接侵犯包括大肠癌的其他段,如盲肠癌侵及乙状结肠 TNM分期 (AJCC 2002)T T 原发肿瘤原发肿瘤 NX 不能估价局部淋巴结 N0 无局部淋巴结 N1 13个局部淋巴结 N2 4个以上局部淋巴结 MX 不能估价远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移N 局部淋巴结M 远处转移IIIA期期 T1 N1 M0 T2 N1 M0

7、 IIIB期期 T3 N1 M0 T4 N1 M0IIIC期期 任何任何 T N2 M0IIA期期 T3 N0 M0 IIB期期 T4 N0 M00期期 Tis N0 M I期期 T1 N0 M0 T2 N0 M0 IV 期期 任何任何T 任何N M M1 1临床分期 (AJCC2002)NCI guideline:Treatment decisions should be made with reference to the TNM classification, rather than the older Dukes or the Modified Astler-Coller (MAC)

8、classification schema. 辅助化疗晚期大肠癌的治疗大肠癌的内科治疗大肠癌的内科治疗LV/5-FU规范给药方法nMayo Clinic: LV200mg/m2, I.V. 2hr. 5-FU 370mg/m2, bolus,5d, q4w LV20mg/m2, bolus, 5-FU 425mg/m2, bolus, 5d, q4wnde Gramont: LV 200mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 400mg/m2, bolus (LV5FU2) 5-FU 600mg/m2, CIV 22hr, d1-2,q2wnAIO: LV500mg/m2, I.V. 2h

9、r, 5-FU 2.6-3.0/m2, CIV, 24hr, qw6,q8w大肠癌辅助化疗大肠癌辅助化疗影响预后的因素?树突状细胞计数树突状细胞计数树突状细胞计数树突状细胞计数等位基因等位基因等位基因等位基因: : CCND1 870ACCND1 870ABRCA1 LOHBRCA1 LOH突变突变突变突变: :p53p53K-K-rasrasMad2Mad2侵袭侵袭侵袭侵袭: : 深度深度深度深度 淋巴管淋巴管淋巴管淋巴管 静脉静脉静脉静脉 周围神经周围神经周围神经周围神经 浆膜浆膜浆膜浆膜分化分化分化分化侵袭性生长侵袭性生长侵袭性生长侵袭性生长DNA DNA 倍体倍体倍体倍体CEACEA手

10、术技能手术技能手术技能手术技能远端肠壁内播散远端肠壁内播散远端肠壁内播散远端肠壁内播散社会经济状况社会经济状况社会经济状况社会经济状况受检淋巴结数目受检淋巴结数目受检淋巴结数目受检淋巴结数目多因素多因素许多标记物的作用不清楚许多标记物的作用不清楚穿孔穿孔穿孔穿孔梗阻梗阻梗阻梗阻Watanabe T et al. NEJM 2001; 344: 1196-206Watanabe T et al. NEJM 2001; 344: 1196-206肿瘤完全切除病人的预后因素已被证实的预后因素可能的预后因素pT&NpT&N , , 分期分期组织学分级组织学分级静脉侵犯静脉侵犯肿瘤的组织学类型肿瘤的组织

11、学类型切缘切缘( (浸润浸润) )肿瘤原发部位肿瘤原发部位 ( (低位直肠低位直肠) )肿瘤穿孔肿瘤穿孔/ /梗阻梗阻 淋巴管受侵淋巴管受侵外周神经受侵外周神经受侵 肿瘤周围淋巴组织受侵肿瘤周围淋巴组织受侵微卫星不稳定微卫星不稳定From DeVita 6th Ed, Lipincott; H Bleiberg colorectal cancer guide, 2002, M Dunitz, and C Ribic, NEJM 2003, 349,3结肠癌预后因素: II/III期 无病生存无病生存无病生存无病生存风险风险比比p p值值n n阳性淋巴阳性淋巴结结n n14142.12.10.0

12、0010.0001n n 5 54.24.20.00010.0001n n肿肿瘤浸瘤浸润润深度深度n nT3T31.21.20.25450.2545n nT4T41.81.80.00330.0033n n高分高分级级1.31.30.00170.0017n n年年龄龄 60 yrs60 yrs1.01.00.64470.6447n n女性女性0.940.940.41300.4130n n右右侧结肠侧结肠0.920.920.25370.2537总总生存生存生存生存风险风险比比p p值值n n+年年龄龄 60 yrs60 yrs1.201.20有有显显著性著性7个研究个研究; n=3341Gill

13、S et al. J Clin Oncol 2004; 22:1797-1806Gill S et al. J Clin Oncol 2004; 22:1797-1806II期结直肠癌辅助治疗NCCN治疗指南n nIIII期结肠癌患者术后不考虑辅助化疗作为标准治疗期结肠癌患者术后不考虑辅助化疗作为标准治疗n nIntergroup 0035Intergroup 0035试验显示化疗与手术相比有降低试验显示化疗与手术相比有降低复发率的倾向，但是结果没有生存受益复发率的倾向，但是结果没有生存受益2525n n对对B2B2结肠癌的国际多中心汇萃分析，包括结肠癌的国际多中心汇萃分析，包括1016101

14、6例例IIII期患者随机接受期患者随机接受5-FU/LV5-FU/LV或观察。无事件生存率或观察。无事件生存率分别为分别为76%76%和和73%73%（5 5年危险比年危险比0.830.83；90%90%可信可信区间，区间，0.721.070.721.07）2626。25. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Intergroup study of fluorouracil plus levamisole as adjuvant therapy for stage II/ DukesB2 Colon Cancer. J Clin Oncol

15、1995;13:2936-2943.26. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 1999;17:1356-1363.II期结直肠癌辅助治疗NCCN治疗指南n n对于期高危患者，不良预后特征组织学分级差（组织学分级差（3434级的病灶）级的病灶）肿瘤周围的血管淋巴管侵犯肿瘤周围的

16、血管淋巴管侵犯肠梗阻肠梗阻肿瘤部位出现结肠穿孔肿瘤部位出现结肠穿孔不适当的淋巴结活检不适当的淋巴结活检应考虑辅助化疗应考虑辅助化疗2121，2727，282821. Moore HCF, Haller DG. Adjuvant therapy of colon cancer. Semin Oncol 1999;26:545-555.27. Benson AB 3rd, Schrag D, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for

17、stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;22(16):3408-3419.28. Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ et al. Prognostic factors in colorectal cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med 2000;124(7):979-994.结肠癌辅助治疗主要进展-纵观n n1990 - 1994 1990 - 1994 治疗治疗治疗治疗(5-FU+

18、(5-FU+LVLVor or 左旋咪唑左旋咪唑左旋咪唑左旋咪唑) )优于不治疗优于不治疗优于不治疗优于不治疗1 1 n n199819985-FU/LV 5-FU/LV 优于优于优于优于 5-FU/5-FU/左旋咪唑左旋咪唑左旋咪唑左旋咪唑2 2n n199819985-FU/LV5-FU/LV治疗治疗治疗治疗6 6个月与个月与个月与个月与 12 12个月疗效相同个月疗效相同个月疗效相同个月疗效相同3 3n n19981998左旋咪唑不必与左旋咪唑不必与左旋咪唑不必与左旋咪唑不必与 LVLV联用联用联用联用4 4n n19981998高剂量高剂量高剂量高剂量LV =LV =低剂量低剂量低剂量

19、低剂量LVLV5 5n n19981998每周给药方式每周给药方式每周给药方式每周给药方式= = 每月给药方式每月给药方式每月给药方式每月给药方式 6 6n n20012001老年人老年人老年人老年人 = = “ “青年人青年人青年人青年人” ”7 7n n20022002持续静脉滴注比静脉注射安全持续静脉滴注比静脉注射安全持续静脉滴注比静脉注射安全持续静脉滴注比静脉注射安全References in commentsReferences in commentsLV5FU2 用于结肠癌的辅助治疗用于结肠癌的辅助治疗 905 例病人例病人中位随访中位随访41个月个月两组两组DFS相似相似(127

20、例例 vs 124例例 , p= 0.74)(3年无病生存年无病生存73%)死亡死亡: LV5FU2组组73例例 vs Mayo组组59例例, p= 0.18LV5FU2组不良反应显著低于组不良反应显著低于Mayo组组 (p75 years : 75 years : 56.4%56.4% 90.5%90.5%u 5 年总生存率低于60% 60% u 由于手术和早期诊断技术的进步,总生 存已有所提高治疗现状与最佳支持治疗与最佳支持治疗(BSC)相比相比延长生存延长生存 (至少至少6个月个月) 提高提高生活质量生活质量(QOL)早期治疗早期治疗对患者有利对患者有利延缓延缓肿瘤相关症状肿瘤相关症状的

21、发生的发生症状改善症状改善:PR的病人可改善的病人可改善90% ; SD的病人可改善的病人可改善65%似乎有利于老年病人似乎有利于老年病人 (适合化疗的老年病人适合化疗的老年病人)提高提高局部治疗局部治疗的可能性的可能性(手术手术, 射频射频 .)晚期大肠癌的化疗100%074%62%43%13%7%其他tomOXACampto5-FU类ASCO，2002 治疗ACRC的常用药物药物药物 例数例数 CR+PRCR+PR（%）5-FU 339 175-FU 339 175-FUDR 147 225-FUDR 147 22MMC 274 18MMC 274 18CTX 96 18CTX 96 18

22、CCNU 243 9CCNU 243 9BCNU 197 12BCNU 197 12MECCNU 168 11MECCNU 168 11TomudexTomudex 176 26 176 26CPT-11 178 18CPT-11 178 18L-OHP 37 27L-OHP 37 27大肠癌单药化疗疗效大肠癌联合化疗疗效方案方案 例数例数 CR+PRCR+PR（%）5-FU+CF 971 285-FU+CF 971 285-FU+DDP 316 265-FU+DDP 316 265-FU+MTX 423 245-FU+MTX 423 245-FU+MMC 186 225-FU+MMC 186

23、 225-FU+MeCCNu 436 195-FU+MeCCNu 436 195-FU+MeCCNu+VCR 397 185-FU+MeCCNu+VCR 397 18MeCCNu+6TG+5-FU 39 17MeCCNu+6TG+5-FU 39 175-FU+MMC+MeCCNu 24 295-FU+MMC+MeCCNu 24 295-FU+DTIC+BCNU+VCR 112(5-FU+DTIC+BCNU+VCR 112(初治）初治）初治）初治） 3838 48 48（复治）（复治）（复治）（复治） 2121L-OHP+5-FU/FA 60L-OHP+5-FU/FA 60（初治）（初治）（初治

24、）（初治） 34.334.3L-OHP+5-FU/FA 370(L-OHP+5-FU/FA 370(复治复治复治复治) 14.6) 14.6生化反应调节剂使氟尿嘧啶增效dUMPCH2FH4TSdUMP TSdTMPDNA细胞繁殖CH2FH4FH2+TS5-FUFdUMPCH2FH4TSFdUMPTSdTMPDNA复制 受抑制CH2FH4三联复合物，可分离三联复合物稳定，不可分离CH2FH4细胞繁殖停止正常细胞代谢正常细胞代谢：-FU+CF治疗治疗:增效增效Results of the meta-analysis: 5FU + Folinic Acid (FA)A significant inc

25、rease in No survival advantage response rateP 10-711%5FU alonen=578Response rate %10010080806060404020200 00 08 812121818242430303636424248485FU5FU + FA% of patientsmonths Advanced CRC Meta-Analysis Project. JCO 199223%5FU + FAn=803Enhancing activity of 5-FU5-FU alone or 5-FU + FA? 氟尿嘧啶持续输注n n氟尿嘧啶传统

26、给药方法氟尿嘧啶传统给药方法: : 1. 1.氟尿嘧啶的半衰期短氟尿嘧啶的半衰期短, ,约约1020min1020min 2. 2.氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物, ,只作用于细胞只作用于细胞周期的周期的S S期期, ,与癌细胞接接触时间短与癌细胞接接触时间短, ,抗癌效果差抗癌效果差n n氟尿嘧啶持续输注方法氟尿嘧啶持续输注方法: : 1. 1.肿瘤细胞暴露于氟尿嘧啶的作用时间延长肿瘤细胞暴露于氟尿嘧啶的作用时间延长 2.2.持续输注氟尿嘧啶的总剂量强度提高持续输注氟尿嘧啶的总剂量强度提高 3.3.对胸苷酸合成酶对胸苷酸合成酶(TS)(TS)抑制时间长抑制时间长

27、, ,增加对增加对DNADNA合合成障碍成障碍. .De Gramont方案（）方案（）: LV 200mg/mLV 200mg/m2 2 iv 2h d1 iv 2h d1、2 2 5FU 400mg/m 5FU 400mg/m2 2 iv bolus d1 iv bolus d1、2 2 5FU 600mg/m 5FU 600mg/m2 2 civciv 22hr d1 22hr d1、2 2 2 2周重复周重复Six trials (1219 pts.)5-FU bolus5-FU CIpResponse rate (%)114220.0002Survival (months) 111.

28、312.10.04Toxicity: grade 3-4 neutropenia(%)23140.0001Hand-foot syndrome (%)213340.00015-FU bolus vs 5-FU CI meta-analysis1 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 19982 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 1998Mayo, de Mayo, de GramontGramont, AIO, AIO治疗治疗ACRCACRC比较比较Kohne(1998)New drugs inadvanced col

29、orectal cancerXeloda 肠道肠道Xeloda5-DFCR5-DFUR5-DFCR5-DFUR5-FU肝脏CECYDCYDTP肿瘤组织5-DFCR：5-脱氧脱氧-5-氟胞苷氟胞苷5-DFUR：5-脱氧脱氧-5-氟尿苷氟尿苷CE:羧基酯酶羧基酯酶CYD:胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶TP:胸腺嘧啶磷酸化酶胸腺嘧啶磷酸化酶XelodaXelodaXeloda对照对照5FU/CF(Mayo-clinic) XelodaXeloda 5FU/CF P 5FU/CF P (n=603) (n=604) (n=603) (n=604) RR 22.4% 13.2% o.oo1 RR 22.4% 13

30、.2% o.oo1 MST 12.9m 12.9m MST 12.9m 12.9m (12.0-14.0) (11.8-14) (12.0-14.0) (11.8-14):作用机制1. Duguet M., et al. Medecine/sciences 1994; 10: 962-972. 2. Pommier Y. Medecine/sciences 1994; 10: 953-955.3. Pommier Y. et al. CRC Press 1995.是第一个特异性是第一个特异性是第一个特异性是第一个特异性DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶I I抑制剂，它通过与拓

31、扑抑制剂，它通过与拓扑抑制剂，它通过与拓扑抑制剂，它通过与拓扑异构酶异构酶异构酶异构酶I I和和和和DNADNA形成的复合体的稳定结合，形成的复合体的稳定结合，形成的复合体的稳定结合，形成的复合体的稳定结合，特异性特异性特异性特异性抑制抑制抑制抑制DNADNA重连步骤，重连步骤，重连步骤，重连步骤，引起引起引起引起DNADNA单链断裂。在细胞复制阶段这一断裂可使单链断裂。在细胞复制阶段这一断裂可使单链断裂。在细胞复制阶段这一断裂可使单链断裂。在细胞复制阶段这一断裂可使DNADNA产生不可逆的损产生不可逆的损产生不可逆的损产生不可逆的损伤，最终导致肿瘤细胞死亡。伤，最终导致肿瘤细胞死亡。伤，最终

32、导致肿瘤细胞死亡。伤，最终导致肿瘤细胞死亡。DNADNA复制复制复制复制剪切步骤剪切步骤剪切步骤剪切步骤拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶 I I作用作用作用作用重连步骤重连步骤重连步骤重连步骤对对对对DNADNA复制阶段复制阶段复制阶段复制阶段的抑制作用的抑制作用的抑制作用的抑制作用松解松解松解松解CPT-11CPT-11DNADNA的的的的过度扭转过度扭转过度扭转过度扭转转移性结直肠癌的化疗n n一线一线单药单药: RR : RR 18-2918-29%, %, MST12MST12月月n n二线二线单药单药: RR 1: RR 11 1- -1717%, %, MST8-13MST

33、8-13月月n n一线联合一线联合bolus5FU/LV: bolus5FU/LV: RR RR 29-3929-39%, %, MST14.1-14.8MST14.1-14.8月月n n一线联合一线联合inf5FU/LV: inf5FU/LV: RR 41 56%, RR 41 56%, MSTMST 17.4 17.4 20.4 20.4 月月Douillard方案： IrinotecanIrinotecan 180 mg/m 180 mg/m2 2 d1 d1 LeucovorinLeucovorin 200 mg/m 200 mg/m2 2 d 1 2d 1 2 5-FU 400 mg

34、/m 5-FU 400 mg/m2 2 IV bolus, then IV bolus, then 5-FU 600 mg/m 5-FU 600 mg/m2 2 CIV 22h d 1 2 CIV 22h d 1 2 q2w q2w CPT-11联合LV/5-FU治疗大肠癌 IrinotecanIrinotecan 100 mg/m 100 mg/m2 2 d1; d1; leucovorinleucovorin 500 mg/m2 d1 500 mg/m2 d1 5-FU 2.0 g/m 5-FU 2.0 g/m2 2 IV IV 或或 CIV 24hCIV 24h weekly x 4 e

35、very 6 weeks. weekly x 4 every 6 weeks.AIO 方案：FOLFIRI 方案：Irinotecan 180 mg/m 180 mg/m2 2 d1 d1leucovorin 400 mg/m 400 mg/m2 2 d1 d15-FU 400 mg/m 400 mg/m2 2 IV d1 IV d15-FU 2.4-3.0g/m 2.4-3.0g/m2 2 CIV 46h CIV 46h q2w q2w Irinotecan 125 mg/m 125 mg/m2 2 5-FU 500 mg/m mg/m2 2IV bolusIV bolus leucovor

36、in 20 mg/m 20 mg/m2 2 IV bolus IV bolus Weekly Weekly4 out of 6 weeks4 out of 6 weeksIFL (or Saltz)方案： Saltz Irinotecan5FU(b)/LV + 5FU(b)/LV Douillard Irinotecan5FU(i)/LV + 5FU(i)/LV Khne / Van Cutsem Irinotecan5FU/LV(AIO) +5FU/LV (AIO) RR% 21 39 23 41 31.5 54.2 TTP(mos) 4.7 6.7 4.4 6.4 (PFS) 6.4 8.

37、5 OS(mos) 12.9 14.0 14.1 17.4 16.9 20.1开普拓开普拓+5-FU/LV vs 5-FU/LV一线一线治疗治疗ACRC III期随机研究期随机研究转移性转移性结直肠癌结直肠癌的化疗的化疗二二线线单药: RR 1: RR 11 1%, %, MST8-9MST8-9月月5FU/LV5FU/LV失失败后二后二线联合合inf5FU/LVinf5FU/LV： RR 1RR 10-480-48%, %, MST10-18MST10-18月月inf5FU/LV+CPT-11inf5FU/LV+CPT-11失失败后二后二线联合合inf5FU/LVinf5FU/LV： RR

38、RR 1 10-150-15%, %, MST9.8MST9.8月月一一线线单药: RR : RR 10-2410-24% %一一线联合合inf5FU/LV: inf5FU/LV: RR 4RR 40 0 5 54 4%, %, MSTMST 1 16 6 2 21 1. .5 5 月月草酸铂FOLFOX系列方案 OXA OXA 85mg/m85mg/m2 2 d1 d1LV LV 200mg/m200mg/m2 2 d1 d1、2 25-FU 5-FU 400mg/m400mg/m2 2 iv d1 iv d1、2 25-FU 5-FU 600mg/m600mg/m2 2 CIV 22h d

39、1 CIV 22h d1、2 2 q2W q2W FOLFOX4FOLFOX4方案方案方案方案: :FOLFOX6FOLFOX6方案方案方案方案: :OXA OXA 100mg/m100mg/m2 2 LV LV 400mg/m400mg/m2 2 5-FU 5-FU 400mg/m400mg/m2 2 bolus bolus5-FU 5-FU 2.4-3.0g/m2.4-3.0g/m2 2 CIV 46h CIV 46h q2W q2WFOLFOX4 VS LV/5FU2一线治疗ACRC临床研究LVLV 5-FU CIV 5-FU CIVLVLV 5-FU CIV5-FU CIVLVLV5-

40、FU CIV5-FU CIVLVLV 5-FU CIV5-FU CIVD15-FU bolus5-FU bolusD2D15-FU bolus5-FU bolusD2ROXAFOLFOX4:LV5-FU2:de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47. 研究设计FOLFOX4 VS LV/5FU2一线治疗ACRC临床研究 FOLFOX4 LV/5-FU2 PFOLFOX4 LV/5-FU2 P值值RR 50.7% 22.3% 0.003RR 50.7% 22.3% 0.003中位中位F

41、PS 9.0FPS 9.0月月 6.26.2月月 0.00010.0001OS 16.2OS 16.2月月 14.714.7月月 0.120.12结果分析结果分析de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47. Pat(N)RR (%)mTTP(months)mS(months) LV5FU215102.68.7 Oxaliplatin 1561.31.98.1 FOLFOX41529.9p0.00015.6p0.00019.8n.s.Intergroup Study2nd line M

42、CRC after failure to IFL (N=459)Randomized phase III studyM. Rothenberg et al., ASCO 2003External review of responsesCPT-11 180 mg/mCPT-11 180 mg/m2 2 IV IV+ + 简化的简化的简化的简化的 LV5FULV5FUV 308试验试验随机化随机化, , 多中心多中心, , 开放性开放性, , 前瞻性前瞻性, , III期临床研究期临床研究FOLFIRIFOLFIRIFOLFOX6FOLFOX6L-OHP 100 mg/m2 IV+ 简化的简化的

43、LV5FUFOLFOX6FOLFOX6FOLFIRIFOLFIRI直至进展直至进展直至进展直至进展直至进展直至进展A组组B组组直至进展直至进展随机分组随机分组V 308 疗效结果疗效结果FOLFIRIFOLFIRIFOLFOXFOLFOX 14.4 14.4 月月月月FOLFOXFOLFOXFOLFIRIFOLFIRI11.5 11.5 月月月月中位中位至进展时间至进展时间 主要终点主要终点主要终点主要终点3563415FOLFOX6n = 81二线二线404915个月时无进展个月时无进展0.921.520.4中位总生存期中位总生存期( (月月) )0.650.68p value11.514.

44、4中位总中位总TTP( (月月) )8179ORR + SD %54 (5)56 (3)ORR (CR) %FOLFOX6n = 111一线一线FOLFIRIn = 109一线一线A组组B组组V 308 疗效结果疗效结果FOLFIRIn = 69二线二线34061391*2095103117FOLFIRIn = 68FOLFOX6n = 82* + 19% neurotoxicity gr. 3 related to Folfox 1st line49 56* 1 toxic death11031392434011141*644250.050.050.050.05nsns0.055374 0.

45、001V 308 总体安全性总体安全性 NCI-CTC 3-4度发生率度发生率口腔炎口腔炎恶心恶心脱发脱发 (gr. 2)神经毒性神经毒性 (gr. 3)腹泻腹泻发热性中性粒细胞减发热性中性粒细胞减少少中性粒细胞减少中性粒细胞减少FOLFOX6n = 110FOLFIRIn = 110 A组组 B组组 Specific modified Levy scale总体总体V 308 研究结论研究结论FOLFIRI/FOLFOX治疗策略治疗策略 : 适合大多数病人适合大多数病人 取得了取得了20 个月以上的中位总生存期个月以上的中位总生存期这是迄今为止这是迄今为止转移性结直肠癌化疗史上所取得的转移性结

46、直肠癌化疗史上所取得的最长中位总生存期最长中位总生存期EGFR expression in solid tumors HeadHead&Neck&Neck (SCC) (SCC)Colorectal Colorectal cancercancerLung cancerLung cancerNSCLCNSCLCEGFR EGFR expressionexpression HeadHead & neck & neck cancercancer (SCC) (SCC) 90 - 10090 - 100 % Lung cancerLung cancer (NSCLC) (NSCLC) 40 - 80

47、%40 - 80 % Prostate carcinomaProstate carcinoma 40 - 80 %40 - 80 % Breast cancerBreast cancer 14 - 91 %14 - 91 % ColorectalColorectal cancer cancer (25 ) - 80 %(25 ) - 80 % GastricGastric cancer cancer 33 - 74 %33 - 74 % Ovarian cancerOvarian cancer 35 - 70 %35 - 70 % Pancreatic cancerPancreatic can

48、cer 30 - 50 %30 - 50 %tyrosine kinase domainN-terminus Downstream . signaling pathway:PLigandLigandmAb small molecule TKIEGFR as therapeutic target in CRC MAPK, ras/ raf, c-myc, . cell cycle: G1 S phase, Tyrosine kinase (TK) inhibitorsGefitinib (Iressa)Erlotinib (Tarceva)EKB-569CI-1033C225 (cetuxima

49、b)C225 (cetuximab) 是针对EGFR的 IgG1 单抗与EGFR结合，阻断信号传导、抑制增殖、抗血管生成和转移、刺激凋亡和分化主要毒性是粉刺样皮疹，主要在治疗，不影响治疗的继续C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRC* 40% of pts received ErbituxTM as a 3rd or higher line treatmentPtsRRDis ConmTTPmSSaltz 20025711%34%1.4 mths6.4 mthsCunningham 2003*11111%34%1.5 mths6.9 mthsEfficacy resultsPR27 /

50、120 (23%)Disease control36 / 120 (30%)Median duration of response (MDR)6.2 mthsSaltz et al 2001 Proc Am Soc Clin Oncol 20: Abstract 7 C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRCGr 3 4 toxicityIrinotecan + ErbituxTMDiarrhea22%Neutropenia14%Nausea9%Fatigue6%C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRCSaltz et al 2001 Proc Am Soc Clin Oncol 2

51、0: Abstract 7 Erbitux plus irinotecan in irinotecan-refractory mCRC randomized BOND* studyCunningham, Van Cutsem et al 2003 Proc Am Soc Clin Oncol 22: Abstract 1012* Bowel Oncology with cetuximab aNtiboDyRandomization Irinotecan + ErbituxTMn = 218ErbituxTMn = 111Patients with EGFR expressing mCRC fa

52、iling onor within 3 mths of irinotecan-based therapyPDIrinotecan+ ErbituxTMn = 54 MonotherapyCombination withirinotecan IMCL0141BOND trial (1:2)IMCL9923N pts57111218138PR (%)91123*22TTP (months)1.41.54.1*2.9OS (months)6.46.98.68.4Efficacy of cetuximab in EGFR positive irinotecan resistant CRC60% of

53、pts in BOND trial had prior treatment with irinotecan and oxaliplatin * Significant differencesC225 + CPT-11 + 5-FU/FA一线治疗5-FU/FAResponseRRRosenberg 2002Bolus14 / 2948%Schffski 2002Lutz 2002AIO infus14 / 1974%Van Laethem 2003Biwkly infus11 / 2152%C225 + FOLFOX4一线治疗C225+FOLFOX4PR72%CRPR 9%63%SDPFS23%

54、10.2月62例病人，例病人，84%EGFR表达阳性表达阳性2005ASCO abstr3535Avastin (bevacizumab)Avastin (bevacizumab) 是针对VEGF的 单抗与VEGF结合，抑制血管生成 FU/LV/Placebo FU/LV/FU/LV/Placebo FU/LV/AvastinAvastin P-Value P-ValueRandomized 105 104Randomized 105 104Median survival(m0s) 12.9 16.6 0.159Median survival(m0s) 12.9 16.6 0.159PFS(m

55、osPFS(mos) 5.5 9.2 0.0002) 5.5 9.2 0.0002ORR(CR+PR) 15% 26% 0.0552ORR(CR+PR) 15% 26% 0.0552Duration of response 6.8 9.2 0.1184Duration of response 6.8 9.2 0.1184GI perforations 0 2%GI perforations 0 2%Any Any thromboembolismthromboembolism 18.3% 18.0% 18.3% 18.0%Grade 3 Grade 3 proteinuriaproteinuri

56、a 0 1.0% 0 1.0%Grade 3 hypertension 2.9% 16.0%Grade 3 hypertension 2.9% 16.0% Kabbinavar.J et al ASCO 2004 Avastin in first-line CRC in subjects who are not suitable candidates for first-line CPT-11PatPat(N)(N)RR (%)RR (%)TTPTTP( (monthsmonths) )SurvivalSurvival( (monthsmonths) )Mayo-/Mayo-/NCCTG-re

57、gimenNCCTG-regimenvsvsIFL-regimenIFL-regimen23123122622621213939(p=0.001)(p=0.001)4.34.37.07.0(p=0.004)(p=0.004)12.612.614.814.8(p=0.04)(p=0.04)IFL/IFL/placeboplacebovsvsIFL/IFL/BevacizumabBevacizumab * *41241240340335354545(P=0.0029)(P=0.0029)6.26.210.610.6(P0.00001)(P0.00001)15.615.620.320.3(P0.00

58、003)(P0.00003)Irinotecan-based combination therapyAnti-Anti-angiogenesisangiogenesis - - BevacizumabBevacizumab 2.2 months4.7 monthsH. Hurwitz et al., ASCO 2003* 60 days mortality: IFL 4.9%, IFL/Bev 3.0% E3200研究随随机机分分组组AvastinAvastin 10mg/kg 10mg/kg 每每2 2周周1 1次次FOLFOX4FOLFOX4方案方案FOLFOX4FOLFOX4方案方案Av

59、astinAvastin 10mg/kg 10mg/kg 每每2 2周周1 1次次共共829例病人例病人至少曾用过至少曾用过5FU或或/和和CPT-11化疗后失败的病人化疗后失败的病人未用过未用过AvastinPS0-22005ASCO abstr2E3200结果中位随访中位随访18.718.7月月 FOLFOX4 + BEV FOLFOX4 BEV FOLFOX4 + BEV FOLFOX4 BEV (n=290) (n=289) (n=243)(n=290) (n=289) (n=243) 男性男性男性男性 60.1% 60.9% 58.9%60.1% 60.9% 58.9%中位年龄中位年

60、龄中位年龄中位年龄 62.0 (21-85) 61.4 (25-84) 59.6 (23-82) 62.0 (21-85) 61.4 (25-84) 59.6 (23-82) PS (%)0/1/2 PS (%)0/1/2 48.4 / 46.7 / 4.85 1.6 / 42.9 / 5.5 48.2 / 44.0 / 7.848.4 / 46.7 / 4.85 1.6 / 42.9 / 5.5 48.2 / 44.0 / 7.8中位中位OS OS 12.5 12.5 月月* * 10.7 10.7 月月 10.2 10.2 月月中位中位中位中位 PFS PFS 7.4 7.4 月月 5.5

61、 5.5月月 3.5 3.5 月月不良反应不良反应 3 3度度度度 4 4度度度度 3 3度度度度 4 4度度度度 3 3度度度度 4 4度度度度 高血压高血压高血压高血压 5.2% 1.0% 1.7% 1% 6.8% 05.2% 1.0% 1.7% 1% 6.8% 0 感觉神经病感觉神经病 14.9% 1% 8.4% 1% 1% 1% 14.9% 1% 8.4% 1% 1% 1% 出血出血出血出血 3.1% 1% 1% 0 2.1% 0 3.1% 1% 1% 0 2.1% 0 血小板栓塞血小板栓塞血小板栓塞血小板栓塞 3.1% 1% 1.1% 1.4% 0 1%3.1% 1% 1.1% 1.

62、4% 01 %) FOLFOX + PTK/ZK FOLFOX + 安慰剂安慰剂 3度度* 3度度* 高血压 20.6 5.9 腹泻 14.5 10.3 头晕 6.6 2.1深静脉血栓 4.7 3.0 1-4度度 1-4度度 肺栓塞 6.0 1.4动脉血栓栓塞 3.6 1.7* No Gr 4 1%CONFIRM-1研究结果2005ASCO LBA3随随机机分分组组CPT-11CPT-11按原来剂量按原来剂量C225 400mg/mC225 400mg/m2 2负荷剂量，然后每周负荷剂量，然后每周250250mg/mmg/m2 2加加Avastin5mg/kg , Avastin5mg/kg

63、, 隔周隔周1 1次次C225 400mg/mC225 400mg/m2 2负荷剂量，然后每周负荷剂量，然后每周250250mg/mmg/m2 2加加Avastin5mg/kg , Avastin5mg/kg , 隔周隔周1 1次次随机对照随机对照IIII期临床试验期临床试验CPT-11CPT-11耐药病人，未用过耐药病人，未用过AvastinAvastin和和C225C225EGFREGFR状态不作为病人入选标准状态不作为病人入选标准联合应用靶向治疗？2005ASCO abstr 3508结果Arm A (n= 40)Arm B（n=35）中位TTP5.8月4月PR14 (35%)8 (23%)SD17 (43%)19 (54%)PD7 (18%)6 (17%)尚未评价疗效尚未评价疗效1 (3%)2 (6%)2005ASCO abstr 35085-FU/LV5-FU/LVCetuximabCetuximab(C225)(C225)BevacizumabBevacizumab(BV)(BV)开普拓开普拓新药联合的发展方向新药联合的发展方向草酸铂草酸铂氟尿嘧啶为基础的氟尿嘧啶为基础的 “ “前药前药