《药剂学 第18章透皮给药制剂》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药剂学 第18章透皮给药制剂（54页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、透皮给药制剂透皮给药制剂一一、概述概述n经经皮皮传传递递系系统统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又又 称称 经经 皮皮 治治 疗疗 系系 统统(Transdermel therapeatic systems, TTS)系系指指经经皮皮给给药药的的新新制制剂剂。该该制制剂剂经经皮皮肤肤敷敷贴贴方方式式给给药药，药药物物透透过过皮皮肤肤由由毛毛细细血血管管吸吸收收进进入入全全身身血血液液循循环环达达到到有有效效血血药药浓浓度度，并并在在各各组组织织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。或病变部位起治疗或预防疾病的作用。一一、概述概述n经经皮皮吸吸收收制
2、制剂剂既既可可以以起起局局部部治治疗疗作作用用也也可可以以起起全全身身治治疗疗作作用用，为为一一些些慢慢性性疾疾病病和和局局部部镇镇痛痛的的治治疗疗及及预预防防提提供供一一种种简简单单、方方便便和和有有效效的给药方式。的给药方式。n常用的剂型为贴剂常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。膏剂、涂剂和气雾剂等。 二、二、TDDS 的特点的特点优点：优点：n可可避避免免口口服服给给药药可可能能发发生生的的肝肝首首过过效效应应及及胃胃肠肠灭灭活活；可可维维持持恒恒定定的的最最佳佳血血药药浓浓度度或或生生理理效效应应，减减少少胃胃肠肠给给药药的的副副作作用用
3、；延延长长有有效效作作用用时时间间，减减少少用用药药次次数数；通通过过改改变变给给药药面面积积调调节节给给药药剂剂量量，减减少少个个体体差差异异，且且患患者者可可以以自自主主用用药，也可以随时停止用药。药，也可以随时停止用药。局限性：局限性：n由由于于皮皮肤肤对对药药物物的的吸吸收收率率低低，只只有有作作用用剧剧烈烈的的药药物物，即即用用药药剂剂量量很很小小就就能能产产生生药药效效的的药药物物才才能能选选用用；不不是是所所有有的的药药物物都都适适于于制制备备透透皮皮传传递递系系统统，特特别别是是对对皮皮肤肤具具有有强强烈烈刺刺激激性性、致致敏敏性性的的药药物物；要要防防止止控控制制释释放放速速
4、度度的的薄薄膜膜破破裂裂或或损损坏坏，否否则则会会引引起起释释放放速速度度的的剧剧烈烈增增加加，可可能能导导致致严严重重的后果。的后果。一、一、TDDS 的特点的特点三、药物在皮肤内的转移三、药物在皮肤内的转移四、经皮吸收制剂的分类四、经皮吸收制剂的分类 经皮吸收制剂大致可分为两大类：经皮吸收制剂大致可分为两大类：储储库库型型：该该类类经经皮皮给给药药系系统统是是药药物物或或经经皮皮吸吸收收促促进进剂剂被被控控释释膜膜或或其其它它控控释释材材料料包包裹裹成成储储库库，由由控控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。骨骨架架型型：该该类类经经皮皮给给药药系
5、系统统是是药药物物溶溶解解或或均均匀匀分分散散在在聚聚合合物物骨骨架架中中，由由骨骨架架的的组组成成成成分分控控制制药药物物的释放。的释放。四、经皮吸收制剂的分类四、经皮吸收制剂的分类 经皮给药系统经皮给药系统储库型储库型骨架型骨架型骨架型骨架型微孔型微孔型胶粘剂型胶粘剂型具限速膜型具限速膜型无限速膜型无限速膜型复合膜型复合膜型充填封闭型充填封闭型多储库型多储库型黏胶层限速型黏胶层限速型包囊储库型包囊储库型微储库型微储库型四、经皮吸收制剂的分类四、经皮吸收制剂的分类 聚合物骨架型：聚合物骨架型：该该类类系系统统常常用用亲亲水水性性聚聚合合物物材材料料作作骨骨架架(如如PVP，天天然然的的多多糖
6、糖，聚聚丙丙烯烯酸酸酯酯类类等等)，骨骨架架中中还还含含有有一一些些润润湿湿剂剂(如如水水、丙丙二二醇醇、PEG等等)，含含药药的的骨骨架架粘粘贴贴在在背背衬衬材材料料上上，在在骨骨架架周周围围涂涂上上压压敏敏胶胶，加加保护膜即成。保护膜即成。四、经皮吸收制剂的分类四、经皮吸收制剂的分类 微孔骨架型：微孔骨架型：由由背背衬衬膜膜、含含药药微微孔孔骨骨架架和和胶胶粘粘层层组组成成。微微孔孔骨骨架架的的材材料料可可以以是是聚聚氯氯乙乙烯烯、聚聚氨氨酯酯、纤纤维维素素酯酯类类等等，将将微微孔孔骨骨架架浸浸渍渍在在含含有有药药物物的的扩扩散散介介质质中中，药药物物均均匀匀的的分分布布在在微微孔孔结结构
7、构中中，扩扩散散介介质质可可以以是是水、低级醇类、聚乙二醇和矿物油等。水、低级醇类、聚乙二醇和矿物油等。三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类 胶粘剂骨架型：胶粘剂骨架型：将将药药物物分分散散在在胶胶粘粘剂剂中中，铺铺于于背背衬衬膜膜上上，加加保保护护膜膜而而成成。常常用用的的胶胶粘粘剂剂有有聚聚丙丙烯烯酸酸酯酯类类，聚聚硅硅氧氧烷类压敏胶。烷类压敏胶。三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类 多层胶粘剂骨架型：多层胶粘剂骨架型：由由于于在在系系统统中中如如果果只只有有一一层层胶胶粘粘剂剂骨骨架架时时，药药物物的的释释放放速速率率往往往往随随时时间间而而减减慢慢。为为了了克克服服这这
8、个个缺缺点点，可可以以采采用用成成分分不不同同的的多多层层胶胶粘粘剂剂膜膜，与与皮皮肤肤接接触触的的最最外外层层含含药药量量低低，内内层层含含药药量量高高，使使药药物物释放速率接近于恒定。释放速率接近于恒定。三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类 复合膜型：复合膜型：由由背背衬衬膜膜、药药物物储储库库膜膜、控控释释膜膜、胶胶粘粘层层和和保保护护层层组组成成。其其药药物物储储库库是是药药物物分分散散在在压压敏敏胶胶或或聚聚合合物膜中，控释膜是微孔膜或均质膜。物膜中，控释膜是微孔膜或均质膜。三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类 复合膜型：复合膜型：背背衬衬膜膜常常为为铝铝塑塑膜膜；药
9、药物物储储库库膜膜是是药药物物分分散散在在聚聚异异丁丁烯烯等等压压敏敏胶胶中中，加加入入液液状状石石蜡蜡作作为为增增粘粘剂剂；控控释释膜膜常常为为聚聚丙丙烯烯微微孔孔膜膜，膜膜的的厚厚度度、微微孔孔大大小小、孔孔率率及及填填充充微微孔孔的的介介质质可可以以控控制制药药物物的的释释放放速速率率；胶胶粘粘层层亦亦可可用用聚丁烯压敏胶，加入药物作为负荷剂量。聚丁烯压敏胶，加入药物作为负荷剂量。三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类 充填封闭型：充填封闭型：与与复复合合膜膜型型不不同同的的是是其其药药物物储储库库是是液液体体或或软软膏膏和和凝胶等半固体充填封闭于背衬膜与控释膜之间。凝胶等半固体充
10、填封闭于背衬膜与控释膜之间。三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类 多储库型：多储库型：该该类类系系统统可可以以有有经经皮皮吸吸收收促促进进剂剂和和药药物物两两个个储储库库，二二者者之之间间用用控控释释膜膜隔隔开开，控控释释膜膜用用于于控控制制经经皮皮吸吸收收促促进进剂剂的的释释放放速速度度进进而而控控制制药药物物的的经经皮皮吸吸收收速速度度。该该类类系系统统适适用用于于药药物物与与促促进进剂剂长长期期接接触触会会产产生相互作用或促进剂需控制释放的情况。生相互作用或促进剂需控制释放的情况。三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类 使用者活化型：使用者活化型：有有些些药药物物制制成成经
11、经皮皮给给药药系系统统在在存存放放过过程程中中不不稳稳定定，为为克克服服这这个个问问题题，有有人人设设计计了了user activated transdermal system (UATS)，这这种种系系统统含含有有无无渗渗透透活活性性的的药药物物及及活活化化剂剂，二二者者之之间间由由隔隔膜膜分分隔隔开开，无无渗渗透透活活性性的的药药物物在在存存放放过过程程中中较较稳稳定定，应应用用前前使使用用者者稍稍施施压压力力使使隔隔离离膜膜破破裂裂，无无渗渗透透活活性性的的药药物与活化剂混合转变成具渗透活性的药物。物与活化剂混合转变成具渗透活性的药物。三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类 胶粘层
12、限速型：胶粘层限速型：将将药药物物分分散散在在胶胶粘粘剂剂中中涂涂于于背背衬衬膜膜上上作作为为储储库库，而而不不含含药药物物具具有有限限速速作作用用的的胶胶粘粘层层再再铺铺在在药药物物储储库上，加保护膜即成。库上，加保护膜即成。三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类 微储库型：微储库型：又又称称为为微微封封闭闭型型。药药物物分分散散在在水水溶溶性性聚聚合合物物中中，将将此此混混悬悬液液分分散散在在通通过过交交联联而而成成的的聚聚硅硅氧氧烷烷骨骨架架中中，骨骨架架中中存存在在无无数数微微小小球球状状储储库库。药药物物的的释释放放是是先先溶溶解解在在水水溶溶性性聚聚合合物物中中，继继而而向向
13、骨骨架架分分配配，扩散通过骨架达到皮肤表面。扩散通过骨架达到皮肤表面。三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类 包囊储库型：包囊储库型：将将药药物物制制成成微微型型胶胶囊囊后后分分散散在在胶胶粘粘剂剂中中，涂涂布布在在背背衬衬膜膜上上，加加保保护护膜膜而而成成。亦亦可可以以将将经经皮皮吸吸收收促促进进剂剂制制成成微微型型胶胶囊囊，与与药药物物一一起起分分散散在在压压敏敏胶胶或或聚聚合合物物骨骨架架中中，促促进进剂剂的的释释放放速速率率控控制制药药物物经经皮皮吸收速率。吸收速率。透透皮皮吸吸收收促促进进剂剂是是指指那那些些能能够够渗渗透透进进入入皮皮肤肤降降低低药药物物通通过过皮皮肤肤阻阻力
14、力、降降低低皮皮肤肤的的屏屏障障性性能能，加加速速药物穿透皮肤的物质。药物穿透皮肤的物质。目前常用的透皮吸收促进剂可分如下几类：目前常用的透皮吸收促进剂可分如下几类：四、经皮制剂的研究四、经皮制剂的研究TDDS中常用的中常用的经皮吸收促皮吸收促进剂表面活性表面活性剂有机溶有机溶剂月桂氮卓月桂氮卓酮及同系物（氮及同系物（氮酮，Azone）有机酸有机酸角角质保湿与保湿与软化化剂帖帖烯类选选择择经经皮皮给给药药的的最最主主要要因因素素是是临临床床的的合合理理性性。药药物物在在胃胃肠肠道道的的降降解解，通通过过胃胃肠肠道道粘粘膜膜与与肝肝脏脏的的首首过过效效应应，生生物物半半衰衰期期小小和和需需长长期
15、期给给药药等等都都是是应应考考虑的主要因素。虑的主要因素。四、经皮制剂的研究四、经皮制剂的研究经皮皮给药的的药物物选择经皮皮给药系系统的的剂量量经经皮皮给给药药系系统统的的剂剂量量不不是是系系统统内内药药物物的的含含量量，应应该该是是药药物物的的给给药药速速率率，或或是是单单位位面面积积的的给给药药速速率率与给药面积。与给药面积。1 1、根根据据药药物物的的理理化化性性质质和和药药动动学学性性质质进进行行可可行行性性分析；分析；2 2、建立药物的分析方法进行方法学研究；、建立药物的分析方法进行方法学研究； 3 3、设设计计经经皮皮给给药药系系统统，了了解解药药物物的的经经皮皮透透过过率率，测定
16、体外药物的透过率与时滞；测定体外药物的透过率与时滞； 4 4、进行药动学研究；、进行药动学研究； 5 5、进行临床研究。、进行临床研究。( (一一) )经皮吸收制剂的处方研究步骤经皮吸收制剂的处方研究步骤 （二）药物透过速率的计算（二）药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率角质层中药物的透过速率( (吸收速度吸收速度) )J(dQ/dtJ(dQ/dt): ): J=J=dQ/dtdQ/dt= =ACsPscACsPsc= =ACsKD/hACsKD/h 式式中中，CsCs基基质质中中药药物物的的浓浓度度；PscPsc角角质质层层中中药药物物的的透透过过系系数数；A A透透过过有有效效面面积
17、积；K K角角质质层层与与基基质质间间的的分分配配系系数数；D D角角质质层层中中药药物物的的扩扩散散系数；系数；h h角质层厚度。角质层厚度。通常其透过速率一定，属于零级反应过程。通常其透过速率一定，属于零级反应过程。 经经皮皮给给药药后后到到达达稳稳态态药药物物浓浓度度所所需需时时间间称称为为滞滞留时间留时间(lag time)(lag time)。 t tlaglag=h=h2 2/6D /6D 通常药物的滞留时间在一小时以内。通常药物的滞留时间在一小时以内。（二）药物透过速率的计算（二）药物透过速率的计算 扩扩 散散 池池 由由 供供 给给 室室 (donor (donor cell)
18、cell)和和 接接 收收 室室(receptor (receptor cell)cell)组组成成，在在两两室室之之间间可可夹夹持持皮皮肤肤样样品品、TDDSTDDS或或其其他他膜膜材材料料， 在在扩扩散散室室一一般般装装入入药物或其裁体，接收室填装接收介质。药物或其裁体，接收室填装接收介质。 常用的扩散池有直立式和卧式两种。常用的扩散池有直立式和卧式两种。( (四四) )体外经皮吸收的研究体外经皮吸收的研究1 1、透皮扩散池、透皮扩散池2 2、扩散液和接收液、扩散液和接收液 (1)(1)扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药
19、物，应保证扩散液浓度大于液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度接收液浓度( (至少至少1010倍以上倍以上) )。 (2)(2)接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。冲液。 在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。活性剂溶液等。3 3、皮肤的种类和皮肤的分离技术、皮肤的种类和皮肤的分离技术 n大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，皮
20、肤， 毛孔密度高，药物透过较人皮肤毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。容易。 n必须注意不损伤角质层。必须注意不损伤角质层。五五 经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的制备一）膜材的加工和改性一）膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法、膜材的加工方法 (1)涂膜法涂膜法 (2)热熔法热熔法 挤出法；挤出法； 压延法。压延法。2、膜材的改性、膜材的改性 (1)溶蚀法溶蚀法 (2)拉伸法拉伸法 单轴取向；单轴取向； 双轴取向。双轴取向。二）制备工艺二）制备工艺n经皮给药系统根据其类型与组成有不同的经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种类型：制备方法，主要有三种类型： 1 1、涂膜复合工艺；
21、、涂膜复合工艺； 2 2、充填热合工艺；、充填热合工艺； 3 3、骨架粘合工艺、骨架粘合工艺。35 36 37 ( (一一) ) 经皮吸收制剂释放度测定法经皮吸收制剂释放度测定法 nTDDSTDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分：制剂的评价可分为体外和体内评价两部分： 1 1、体外评价、体外评价 n主要包括含量测定、体外释放度检查，体外经皮主要包括含量测定、体外释放度检查，体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。透过性的测定及粘着性能的检查等。 四、经皮吸收制剂的质量控制四、经皮吸收制剂的质量控制 2 2、体内评价、体内评价 n主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究主要是指生物利用
22、度的测定和体内外相关性的研究n粘性是粘性是TDDS制剂的重要性质之一。制剂的重要性质之一。 n1、粘附力、粘附力(adhesive strength)的测定的测定 n粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。生的抵抗力。n通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度为为180。 n180剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。同时容易得到重现性良好的结果。( (二二) )其他一些质量控制其他一些质量控制n2、快粘力（、快粘力（tac
23、king strength)的测定的测定 n系指系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力。系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力。 nTDDS系统在应用时靠的是手指压力，因此快粘力是系统在应用时靠的是手指压力，因此快粘力是很重要的性质。很重要的性质。n测定快粘力的方法有多种：测定快粘力的方法有多种：n (1) 拇指试验（拇指试验（thumb tack test) ；n (2) 滚球试验（滚球试验（roling ball tack test) ；n (3) 剥离快粘力试验（剥离快粘力试验（peel tack test) 。n3、内聚力（、内聚力（cohesive strength)的测定的测定
24、 n内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力，即持粘力胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力，即持粘力来量度，这是压敏胶本身分子间结合力的测定。来量度，这是压敏胶本身分子间结合力的测定。 n如果如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力，系统中的压敏胶层具有足够的内聚力，则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。n( (三三) ) 经皮吸收制剂生物利用度的测定经皮吸收制剂生物利用度的测定 n经皮给药制剂的生物利用度经皮给药制剂的生物利用度F F测定有血药法，测定有血药法，尿药法和血药加
25、尿药法。尿药法和血药加尿药法。 n生物利用度生物利用度=(AUC=(AUCTDDSTDDS/D/DTDDSTDDS)/()/(AUCAUCiViV/D/DiViV) )促进药物经皮吸收的新技术促进药物经皮吸收的新技术1、物理学方法、物理学方法(physical approach)：n 除除去去角角质质层层(striping of stratum corneum)； 角角 质质 层层 的的 水水 化化 作作 用用 (hydration of stratum corneum)； 离离子子渗渗透透法法(iontophoresis)； 电电致致 孔孔 法法 (electroporesis)； 超超 声
26、声 波波 法法(phonophoresis)； 温温热热热热能能法法(thermal energy)； 无无针针注注射射系系统统，包包括括无无针针液液体体注注射射器器(liquid injection)、无针粉末注射器无针粉末注射器(powder injection)。脂质类物质的合成脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs)；角质层去脂质化角质层去脂质化(delipidization)； 化学吸收促进剂的合用化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical permeation enhancer)； 前体药物的合成前体药物
27、的合成(synthesis of prodrugs)。2、化学方法、化学方法(chemical approach)3、生化学方法、生化学方法(biochemical approach)生物转化前体药物的合成生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs)；皮肤代谢抑制剂的合用皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhibitor)。(三三) 离子导入技术离子导入技术 （iontophoresis）n离子导入技术是利用电流离子经电极定离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织
28、或血位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。液循环的一种生物物理方法。AnodeCathodeA1-D+A2-H+Cl-Na+BloodSkin (indifferent site)BufferDrug formulationRelease is controlled by; (1) ionization of drug (2) rate of migration to opposite electrodeCAN VARY VIA CURRENT MANIPULATIONConstant current generatorSkin (application site)离子导
29、入技术示意图：离子导入技术示意图：影响离子导入有效性的因素：影响离子导入有效性的因素：(1)药物的解离性质；药物的解离性质；(2)药物的浓度；药物的浓度； (3)介质的介质的pH值；值； (4)电流；电流； (5)离子电极。离子电极。( (二二) )超声波技超声波技术n超声波技术作为物理学的方法应用于药超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，首先是由物的经皮吸收，首先是由FellingerFellinger和和SchmidSchmid把氢化可的松软膏用于关节炎治把氢化可的松软膏用于关节炎治疗中。疗中。超声波促进药物的经皮吸收的作用机制超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分为两种：可分为
30、两种：1 1、超声波改、超声波改变皮肤角皮肤角质层结构构 n在超声波的作用下角质层中的脂质结构在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。重新排列形成空洞。 2 2、通、通过皮肤的附属器皮肤的附属器产生生药物的物的传递透透过(convective transport)(convective transport)通道通道 n在超声波的放射压和超微束在超声波的放射压和超微束( (microstreamingmicrostreaming) )作用下形成药物的角作用下形成药物的角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。质层中的脂质结构重新排列形成空洞。n影响超声波促进药物的经皮吸收的主要影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素：因素： 1 1、超声波的波、超声波的波长； 一般用于促进药物经皮吸收的超声波一般用于促进药物经皮吸收的超声波波长选择在波长选择在90kHz250kHz范围。范围。2 2、超声波的、超声波的输出功率；出功率； 3 3、药物的理化性物的理化性质。（三）无（三）无针头注射系注射系统 n无针头注射系统分为无针头溶液注射系统无针头注射系统分为无针头溶液注射系统和无针粉末注射系统两种。和无针粉末注射系统两种。 1、无针头溶液注射器、无针头溶液注射器2、无针粉末注射器（、无针粉末注射器（PowderJact）
