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1、ELAVL1在前列腺癌中的表达及意义梁涛李作为田斌强李永辉傅强【摘要】目的探讨ELAVL1在前列腺癌(Pea)中的表达及意义。方法应用免疫组化SP法检测66例Pea、18例高分级前列腺上皮内瘤(HGPIN)、 30例前列腺增生组织(BPH)及15例正常前列腺组织(NP)中ELAVL1的表达。结果 46例(69.70%) Pea中ELAVL1有中等或强的表达，18例HGPIN中ELAVL1都是 弱或中等的表达，30例BPH和15例NP没有或只有弱的表达。前列腺癌Gleason 评分(GS) 8-10组中ELAVL1表达明显高于GS7组和GS5-6组(P<0.05) ,GS7 组中ELAVL
2、1表达明显高于GS5-6组(P<0.05) ,GS7中GS (4 + 3)组中和GS(3+4)组中ELAVL1表达没有明显区别(P=0.827)。结论 ELAVL1的表达可能 与Pea的发生机制有关，其对诊断高分级前列腺上皮内瘤和判断前列腺癌的转移 和患者的预后有重要意义，ELAVL1可作为前列腺癌治疗的新靶点。【关键词】ELAVL1； 前列腺癌；转移Expression and significance of ELAVL1 in prostate neoplasm. LIANG Tao, LI Zuo-wei，TIAN Bin-qiang, LI Yong-hui, FU Qiang.
3、 (Department of Urology，Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital， ShangHai 200233，P.R.China)Abstract Objective To study the expression and significance of ELAVL1 in prostate cancer (Pea). Methods The expression of ELAVLl was assayed by means of immunohistochemical techn
4、ique in 66 Pea、18 high grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN)、30 benign prostatic hyperplasia(BPH) and 15 normal prostate tissue(NP) specimens. Results ELAVLl expression was moderate or strong in 46(69.70%) Pea and all of 18 HGPIN were moderate or weakly while negative orweakly in BPH and
5、 NP. ELAVLl expression were higher in the Pea with Gleasonscore(GS)8-10 than those Pea with GS7 and GS5-6(P<0.05), ELAVLl expression ofPea with GS7 were higher than those Pea with GS5-6(P<0.05),while no differencewas found between GS7(4+3) and GS7(3+4) cancers(P=0.827). Conclusions Theexpressi
6、on of ELAVL1 may be involved in the pathogenesis of Pea, and ELAVL1expression may be useful for the HGPIN diagnosis and the patients’prognostic estimatation. It may be the novel target for Pea treatment.【key word】 ELAVL1； Pea； metastasis前列腺癌是老年男性的常见肿瘤，其发病率呈增加趋势，在世界范围内前列 腺癌的发生率在男性所有恶性肿瘤中位居第二【1】
7、。前列腺癌在我国自2008年 起已经成为泌尿系统中发病率最高的肿瘤【2】。局限性前列腺癌可以通过根治性 前列腺切除术和放射疗法治疗。对于晚期前列腺癌内分泌疗法依然是治疗的主要 方法。但是，晚期前列腺癌内分泌治疗后往往会转变到去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)【3】，这也是这部分病人死亡的主要原因。无疑，了解前列腺癌的病因 和发病机制将有助于我们的治疗。另外，对前列腺癌的早期诊断，我们己有一些 比较可靠的指标，但我们也需要一个更好的预后性指标，以减少不必要的治疗。 鉴于此，预测前列腺癌的发生、发展、转移以及预后对治疗前列腺癌必将是十分 有效的。ELAVL1 属于人胚胎致死异常视觉(embryoni
8、c lethal abnormal vision, ELAV)家族的 RNA 结合蛋白(RNA-binding proteins，RBPs)，ELAVL1 的重要作用是在转录后水平调控真核细胞基因表达，可以增强RNA稳定性，参与生物发育 等正常生命活动【4】，也在肿瘤发生、发展过程中发挥着重要作用【5】。ELAVL1 基因定位于染色体19pl3.2,此处编码众多原癌基因产物。体内外研究发现， ELAVL1在多种人类肿瘤组织和细胞中高表达，如胆囊癌【6】、乳腺癌【7】、肺 癌【8】等。另一方面，ELAVL1的免疫反应性，肿瘤细胞胞质中ELAVL1的表达 与肿瘤进展和预后关系也冇报道【9】。但是，
9、关于ELAVL1与前列腺癌的关系却鲜有报道。这里我们用一系列人类 标本来评估ELAVL1在前列腺癌中的免疫反应性以及其组织病理类型和病人预后 的关系。材料与方法1. 组织标本来源从上海交通大学附属第六人民医院病理科标本库中获取 2010年至2015年间，石蜡包埋的前列腺增生组织和前列腺癌组织标本。标本来 自前列腺摘除术、前列腺穿刺活检或前列腺癌根治性切除术，并由上海市第六人 民医院病理医生进行病理诊断。前列腺癌患者的年龄5388岁，平均70.5岁，经 病理确诊为前列腺癌。按照Gleason分级系统对前列腺癌进行组织学分级。 Gleason 评分（GS） 5 6 有 17 例，GS7 有 30
10、例，其中 GS7 （4+3）和 GS7 （3+4）各15例，GS8 10有19例。患者术前未经内分泌或放射治疗。前列腺增生症患 者的年龄5576岁，平均68.6岁，由临床和病理共同证实为前列腺增生诊断。 所有30例前列腺增生症的标本表现为上皮或基质的增生而没奋任何恶性的表现。 正常前列腺组织15例，取自意外死亡者。2. 免疫组织化学检测2.1免疫组化试剂羊抗人、鼠单克隆抗体购自美国BIOPIKE公司，SP免疫 组化试剂盒、柠檬酸抗原修复液及联苯二胺（DAB）显色剂购自中国上海研卉生 物科技公司。2.2免疫组化操作采用vltrasensitiveTMS-P法，按照免疫组化试剂盒说明操 作。石蜡切
11、片的抗原修复采用pH6.0 10mmol/L柠檬酸抗原修复液，高压锅加帽 出气后3分钟快速冷却。ELAVL1单克隆抗体稀释比为1:100，40C过夜。以已知 阳性的乳腺癌切片作为阳性对照，以非免疫血清替代一抗作为阴性对照。2.3 ELAVL1表达水平的定量分析采用计算机图像分析系统（Leica QWin Image Processing and Analysis System , Leica Imaging System Ltd, England）对 ELAVL1 的免疫组化染色的强度和范围进行定量分析。根据平均染色强度和阳性染色面积 百分比，将总体染色强度分为“”，“ + ”，“+”，“+
12、+ +” 4个等级，分别代表无染色（强度×面积≤l），轻度染色（强度×面积≤10），中度 染色（10<强度×面积≤20）或重度染色（强度×面积> 20）。由 于取样区域相对稳定，故总体染色强度能够反映抗原表达的强度。每组实验均包 括前列腺增生组织和前列腺癌组织以便矫正和比较两组标本的相对染色强度。3. 统计学分析NP，BPH，HGPIN和Pea之间的整体比较,NP与BPH, NP与 HGPIN, NP与Pea, HGPIN与Pea比较均用非参等级资料比较的秩和检验，根据标 本染色强度将标本分组，通过R×C
13、分类资料的相关性检验(Spearman相 关)来检验ELAVL1表达水平与前列腺癌及其Gleason评分相关性和连续变量相 关性。所有资料均在SPSS18.0软件下操作。P < 0. 05认为有统计学意义。结果在66例前列腺癌标本中奋46例(69.70%) ELAVL1奋中等或强的表达，18 例HGPIN中ELAVL1都是弱或中等的表达，30例BPH和15例NP没有或只有弱 的表达。NP与BPH的ELAVL1的表达无显著差异(P = 0.83), NP与HGPIN (P = 0.0009), NP 与 Pea (P<0.01), HGPIN 与 Pea (P=0.0061)的 EL
14、AVL1 表达有显 著性差异。ELAVL1的表达与前列腺癌Gleason评分相关(P<0.05)。按照Gleason 分级系统对前列腺癌进行组织学分级，19例GS8-10中有12例(63.16%)显 示ELAVL1强阳性染色(“+ + + ”)，30例GS7前列腺癌标本中仅有4例(13.33 %) 标本显示ELAVL1 ( “ + ”)表达。ELAVL1的表达与GS正相关(r=0.7l)，即 ELAVL1表达越强，GS越高，反之越低。ELAVL1染色定位于胞浆，ELAVL1染色阳 性细胞均匀分散在组织中。用非免疫血清代替一抗做阴性对照未显示免疫阳性。染色强度分为：阴性(一)，弱阳性( +
15、 ),中度阳性( + + ),强阳性(+ + + )。 a NP 与 BPH 组比较，b NP 与 HGPIN 组比较，c HGPIN 与 Pea组比较。Intensity of expression is described as – (negative),+ (weak positive), + (moderate positive) and +(strong positive), a NP compare with BPH group, b NP compare with HGPIN group, c HGPIN compare with Pea group.讨论HGPIN被
16、公认为前列腺癌的癌前期病变，它的分子形成机制至今不清。但在 HGPIN和前列腺癌中发现有共同的基因改变，促成他们之间的相互联系【10】。 ELAVL1定位在19号染色体短臂13区2带,此处编码众多原癌基因产物。而HGPIN并不是唯一的过度表达ELAVL1的癌前病变，动物实验和体外实验表明，ELAVL1 过表达与细胞增殖和移植瘤的生长呈正相关【11】。ELAVL1的siRNA不仅可下调 c-fos、cmyc和COX-2 mRNA的表达，而且也降低了细胞周期蛋白cyclin A、cyclin B1和cyclin D1的表达水平，最终抑制细胞的增殖和肿瘤的生长【12】。Young等 【13】利用结肠癌模型发现，76%的腺瘤和94%的腺癌高表达ELAVL1，由此提 示，结肠癌癌前病变和癌组织具冇不M于正常组织的ELAVL1表达谱，ELAVL1表 达增高参与了肿瘤发生。这使得ELAVL1具有癌基因的某些特性，ELAVL1
