《2021年硝苯地平制备以及合成》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2021年硝苯地平制备以及合成（5页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、硝苯地平一、简介硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20 世纪 80 岁月中期世界畅销的药物之一；该药的特点是：起效快，峰/ 谷比值高，导致了神经体液活化， 经多年临床使用，该药的疗效得到了确定；硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势；但药效时间短，血压波动大， 尚有负性肌力和负性传导作用；增加冠心病患者的死亡率；二、基本资料通用名：硝苯地平化学名称： 2， 6- 二甲基 -4-2- 硝基苯基 -1 ， 4- 二氢 -3 ， 5- 吡啶二 1 甲酸二甲酯英文名： NIFEDIPINE分子式： C17H18N2O6结构式：分子量： 346.34主要成分：扎心定nifedipin
2、e性状：片剂，喷雾剂；药品类别：抗心绞痛药作用类别：降血压药质量指标：注册标准 ；三、合成路线3.1 基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到；CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+CHONO 2CH 3OOCH 3CNO 2COOCH 3NCH 3硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2 分子酮酸酯和 1 分子醛、 1 分子氨缩合成环得到；机理如下：RCOCH2COOR 1+ NH 3H 2ORCCH 2COOR 1NHRCCHCOOR1NH 2R 2CHO+ R 3COCH 2 COOR 4H 2 OA3R 2 CHCCORR 1 OOCCHR
3、 2HC+NH 3COOR 4CCOOR 4BR 1OOCH CR 2CCOOR 4HCCCORNH 2R 3CCRNHHOR 3R 1 OOCCC HH CCOOR4R 1 OOCHR 2HCOOR 4R 1 OOCHR 2COOR4RCNHCOR 3RNR3RN HR3R 22当 R1 和 R4， R 和 R3 分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和 B 不必分别， 可一锅法合成得到目的物；但当R1 和 R4，或 R 和 R3 有一对不同，或两对都不相同时， 中间体 A 和 B 要分别制备， 最终缩合； 本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解， 中间体（含烯链）的缩合等；3.2
4、试剂与规格邻硝基苯甲醛 CP 或 AR 98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或 AR 97% 氨水 C.P.或 AR 28 30%甲醇 C.P. 或 AR3.3 物理常数及化学性质邻硝基苯甲醛: 分子量 151.12 ，浅黄色针状结晶，熔点44 46，沸点 153 /3.06 kPa,微溶于水，溶于醇、醚和苯；乙酰乙酸甲酯: 分子量 116.11 ，无色透亮液体， 沸点 169 171，n 20 1.418 , d 20 1.0785,D4无色透亮液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂；常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸；硝苯地平 : C 17H 18N 2O6, 化学名称 ,2,6- 二甲基 -
5、3,5- 二甲氧羰基 -4（-2- 硝基苯基） -1,4-二氢吡啶；分子量346.34,黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171 175, 无嗅，无味；几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇；3.4 操作步骤100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g0.05 mol 、乙酰乙酸甲酯 13.9g0.12mol 、甲醇 13 mL 和氨水 25 28%5.5 mL 0.08 mol；搅拌下慢慢加热，0.5h 后至回流，反应2 3h 后，取少许反应物，以TLC 色谱检查反应情形， 整个回流过程大约需要3 4h；静置， 冷却至 5，析出黄色结晶， 布氏漏斗抽滤，
6、 少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8 倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤， 75下干燥， 得到浅黄色结晶10 11.5g ，熔点 172 174；产率 60 65% ；3.5 合成装置3.6 留意（ 1）反应开头时，缓慢加热，防止大量氨气逸出；（ 2）留意试验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、试验过程现象以及操作人员等信息应具体记录；四、制备工艺设计4.1 工艺流程图：4.2 制备工艺：本次设计采纳湿法制粒； 将原料硝苯地平过 180 目粉碎和十二烷基硫酸钠 ,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20 目筛
7、，制湿粒，湿粒于 60烘干， 18 目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片；依据硝苯地平缓释片的用法和用量，打算本次设计采纳单剂量包装容器，选用泡罩式包装；是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等；遮光，密封，在干燥处储存；4.3 设备选型说明：在设备选型方面必需满意药品生产治理规范的要求，考虑先进、牢靠、节能、便于操作、清洁和修理等因素，以选用国内先进设备为主；4 固体制剂的生产过程中有很多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘才能，多为密闭式或半密闭式；4.4 粉碎设备搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产
8、生剧烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎；该机组是具有技术性能稳固、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP 要求；4.5 混合设备V 型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流淌，混合匀称度达99% 以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，干净、卫生无死角，符合GMP 要求； 54.6 筛分高精度筛分机械，特殊适用于细粒、微分的分级处理；旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散；4.7 制粒设备摇摆式颗粒机，将
9、湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摇摆，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状；块状物料在滚筒内撞击破裂，并强制通过筛网而成颗粒；4.8 干燥设备热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度300 ，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为匀称；恒温烤箱结构精密，控温灵敏精确，操作简洁；4.9 压片设备双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作；采纳PCL 掌握，为双压式结构；预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN ，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大削减了药品的破旧机率，同时提高了压片速度；并配有震惊式旋转除粉筛；
