精选学习资料 - - - 欢迎下载冻干工艺一.技术简介：真空冷冻干燥为先将制品冻结到共晶点温度以下,使水分变成固态的冰,然后在适当的温度和真空度下,使冰升华为水蒸气；再用真空系统的冷凝器 〔水汽凝聚器 〕将水蒸气冷凝,从而获得干燥制品的技术；技术优点：（ 1）它为在低温下干燥, 不使蛋白质. 微生物之类产生变性或失去生物活力；这对于那些热敏性物质,如疫苗.菌类.毒种.血液制品等的干燥储存特殊适用；（2）由于为低温干燥,使物质中的挥发性成分和受热变性的养分成分缺失很小,为化学制品.药品和食品的优质干燥方法；（3）在低温干燥过程中,微生物的生长和酶的作用几乎无法进行,能最好地保持物质原先的性状；（4）干燥后体积.外形基本不变,物质呈海棉状,无干缩；复水时,与水的接触面大,能快速仍原成原先的性状；（5）因系真空下干燥,氧气极少,使易氧化的物质得到了爱护；（6）能除去物质中 95～ 99%的水分,制品的储存期长二.冻干流程样品预冻.升华干燥（第一干燥阶段） .解析干燥（其次干燥阶段）以及干燥后储存：2.1 样品预冻阶段：2.1.1 预冻过程变化溶液在冷冻过程中溶质和溶剂存在一个相互分别的过程, 大多数冻干药品为以水为溶 剂,所以以水为例来说明溶液的凝聚过程；随着温度的下降到某一温度时, 水开头结晶,这时的温度为制品的过冷温度； 由于结晶放热, 制品温度开头上升后再下降, 随着水结晶的增加,溶液的浓度会增加（为了有利于干燥,一般冻干产品溶液配制成含固体物质 4%-15%的 稀有溶液）；此外,依据产品的性质不同,这时会有两种情形：一种为溶质可以结晶的产品, 随着制品温度的下降, 稀溶液变为浓溶液, 并逐步成为饱和溶液, 温度连续降低时,由于溶解度降低,将会有溶质析出, 最终成为冰晶体和溶质晶 体的共晶混合物, 晶体的大小和冷冻速率有关, 这时的温度就为产品的共晶点温度； 这个过程也为一个放热过程,在冷冻曲线上也显现过冷和平台；另一种为溶质不结晶的产品,随着制品温度的下降,稀溶液变为浓溶液,温度连续降低时, 溶液以玻璃态形式冻结, 这时的温度就为产品的冻结温度； 在冰晶的间隙中就形成了微观的玻璃态结构；预冻会对细胞和生命产生肯定的破坏作用,其机理为特别复杂的,一般认为,预冻过程中水结冰所产生的机械效应和溶质效应为引起生化药品在冻干过程中失活或变性的重要因素；机械效应为指水结冰时体积增大, 致使活性物质活性部位中一些弱分子力键受到破坏,从而使活性缺失； 溶质效应为指水结冰以后引起溶质浓度上升以及由于各种溶质在各种温度条件下溶解度变化不一样引起 pH 值的变化,导致活性物质所处的环境发生变化而造成失活或变性；2.1.2 常见预冻方法及掌握冷冻方式要依据产品的特性,采纳慢冻.快冻.预冻退火：一般来说,预冻速度越快,形成的晶体颗粒越小,越有利于后期干燥的进行,同时,一般制品预冻温度在共熔点以下 10-20℃保持 2-3h,保证冷冻完全；预冻速度打算了制品体积大小.外形和成品最初晶格及其微孔的特性,其速度可掌握在每分钟降温 1 ℃左右；精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎下载对结晶性制剂而言, 冻结速度一般不要太慢, 冻结速度慢虽然便于形成大块冰晶体, 维护通畅的升华通道,使升华速度加快,但假如结晶过大.晶核数量过少.制剂的结晶匀称性差,也不利于升华干燥； 对于一些分子呈无规章网状结构的高分子药物, 速冻能使其在药液中快速定型,使包裹在其中的溶媒蒸汽在真空条件下快速逸出,反而能使升华速度加快；因此,溶液的正确冷冻速度为因制剂本身的特性不同而变化的； 如蛋白多肽类药物的冻干, 慢速冻结通常为有利的,而对于病毒.疫苗来说,快速降温通常为有利；掌握： 1.探究正确预冻速率2.合理掌握预冻温度3.适当掌握及调整预冻时间2.2 升华干燥（干燥第一阶段）一次干燥（升华干燥）为指低温下对制品加热,同时用真空泵抽真空,使其中被冻结成冰的自由水直接升华成水蒸气； 待成品中看不到冰时, 就可认为一次干燥已完毕, 此时制品温度快速上升,接近板温,制品中最初水分的 90%以上已被除去；在升华干燥过程中,制品吸取热量后所含水分在真空下升华成水蒸气,消耗大量热能,使得制品温度较板层温度低十几甚至几十度； 在该干燥过程中,假如温度过高,会显现软化.塌陷等现象,造成冻干失败；假如温度过低,不仅给制冷系统提出了过高的要求,而且大大降低了升华过程的速率,费时又耗能；该过程中,主要把握温度和真空度；干燥过程中,随外界真空度变化,界面层传热性也会随之变化,对于不同的产品特性,真空度大小不同,一般而言保持在 10—30Pa（可依据实际情形作调整或在 50—100Pa）,与此同时,温度的把握也至关重要；升温速度及温度保持时间,大多数而言,为保证样品完整度,升温速度可以掌握在 5℃ /h ,过快导致大量水分不能准时出去, 造成制品温度超过共晶点而融解； 温度限度上应当保持在共熔点或产品崩 解温度以下,以防止样品复熔或塌陷；升华阶段终止标志或判定方法： 1.外观上,干燥层和冻结层交界面到达瓶底并消逝2.曲线,产品的温度上升或者平行于导热油温度2.3 解析干燥此阶段为干燥其次阶段,在第一阶段干燥终止后,在干燥物质的毛细血管壁和极性基团上仍吸附有一部分水分, 这些水分为未被冻结的, 当他们达到肯定含量, 就为微生物的生长繁衍和某些化学反应供应了条件； 试验证明： 即使为单分子层吸附以下的低含水量, 也可以成为某些化和物的溶液, 产生与水溶液相同的移动性和反应性； 因此为了改善产品的储存 稳固性,延长其储存期,需要除去这些水分；这就为解析干燥的目的；第一阶段为将水以冰晶的形式除去,因此其温度和压力都必需掌握在产品共溶点以下,才不致使冰晶溶化； 但对于吸附水, 由于其吸附能量高, 假如不给它们供应足够的能量,假如不给它们供应足够的能量, 它们就不行能从吸附中解析出来； 因此, 这一阶段产品的温度应足够的高, 只要烧毁产品和不造成主品过热而变性就可, 由于这一部分水分为通过范德华力.氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水,因此要除去这部分水,需要克服分子间的力,需要更多的能量； 此时可以把制品温度加热到其答应的最高温度以下 （产品的答应温度视产品的品种而定,一般为 25℃ -40℃左右；病毒性产品为 25℃,细菌性产品为 30℃,血清. 抗菌素等可高达 40℃）；精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎下载三.常见问题及解决方法如下图典型的冻干产品块, 其中（ a）为良好的产品块 （b）有硬壳或冻胶层的结构不均一产品块 （ c）自我支撑结构弱的产品块（ d）部分塌陷的产品块（ e）复溶（ f ）消逝的产品块（ g）凸起如图 a.产品块性质应当多孔而有弹性,并且一般表观均一,包括结构和颜色, ；在有高过冷度〔>10 ℃ 〕的产品中,产品块结构良好,像压好的药片；冻干产品块的体积应当和填充液体的原始体积接近；图 b.为冷冻过程不合适造成的结构不均一的产品块；在该图的底部为结 构良好的区域, 说明一部分溶液经受了过冷； 产品块的中间部分为长针状冰晶慢速生长的结果；该基质的顶部为一个硬壳或冻胶层；硬壳或冻胶层不但阻碍 蒸汽从产品块中流出,而 且浓缩溶质, 使活性成分变性 的几率变大； 可以转变降温工艺并使更多体积的溶液在 干燥过程开头前经受过冷来防止这种基质；图 c.为裂开的基质；容器顶部邻近的物质为其次阶段干燥阶段物质离开容器的证明；大多数情形下,断裂基质为由于固体物质的百分比小于 2%,产品块的结构脆弱造成的可以用减慢其次阶段干燥的速度来限制物质的缺失, 但为增加整体赋形剂的浓度来加强产品块的结构 将为更好的挑选； 塌陷和产品块淡定器壁凸起为典型的现象, 在第一阶段干燥过程中干燥温度高于塌陷温度时会发生这种情形； 当温度高于塌陷温度时, 将有足够多的自由水存在, 使间隙物质在其次阶段干燥完成前移动； 排除这种基质形成的最好方法为知道塌陷温度并实行步骤确保第一阶段干燥阶段在该温度以下进 .图 e.表示复溶；这种情形中,有足够的自由水存在而引起产品块的完全塌陷；在这种形式下,产品块的复水可能耗时很长； 知道融解温度并调剂第一阶段干燥的温度使其最少在融解温度以下 5 ℃,可以防止复溶的发生 .精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎下载图 f. 显示的为一个空容器；产品块的消逝为其次阶段干燥不合适或者塞子中水分含量太高而引起产品回到溶液并在容器壁上形成一层透亮的膜； 产品块消逝并非不正常； 假如这种现象发生,应当检查其次阶段干燥参数和塞子中水分的含量 .图 g 显示的为产品块凸起；这样的产品块缺陷一般为由于第一阶段干燥开头前产品预冻不完全； 解决这种问题的唯独正确的途径为知道冷却温度,确保整个产品在箱体抽真空前温度低于塌陷温度常见现象分析 :1.冻干分层后 、下层萎缩；或者整个制品萎缩；一部分产品冻的很好 、一部分萎缩成很少的几乎为空瓶；可能缘由分析及解决方案：没有预冻好,升华过快有可能为局部温度过高或压力过大导致局部溶了；A.假如你的药品溶质比较少,比较简洁显现此类问题；B.发生萎缩的产品胶塞为否密封的很好,反之假如产品比较简洁吸潮也会发生此类现象2.冻干表面起一层皮现象：抽真空时,表面起了许多小泡,冻干后表面一层脱离；很难看,有时飘的箱体里处处都为；可能缘由分析及解决方案： 真空度达到要求之前物料表面已部分解冻预冻不好, 水没有完全冻结,抽真空时水外溢形成气泡；这种现象多半为冻干样品中盐迁移到表面所致；可以加强预冻解决；3.关于冻干的起泡现象1.冻结不坚固2.没有把握好物料的性质3.真空没有掌握好4.加热的程序显现问题5.被冻干物体表面结构密实,干燥时内部气体排出时所致；主要现象为预冻没有冻好所致, 在预冻好的情形下真空掌握不好不会起泡, 而加热太快会引起干损．7 假如真空掌握不好的话也会有起泡现象,设备要养护好8.冻结 第一要将制品冻透,物料厚度尽可能掌握在 15mm 以下,赋形剂使用,缓慢 冻结有助形成大的冰晶,因而有助于提高升华干燥速率,共晶点以下 10 度到达后保持 1-2 小时9.升华干燥 冷凝器（捕水器） 预冷至 -45 度后开头抽真空, 真空掌握在 50-100pa（关 于真空度的话有的书本上说在 10-30pa,依据不同的物料视实际情形挑选合适的真空度 、真空过低或者制品没有冻透的话, 制品表面会产生沸腾, 有气泡从制品内往外跑, 影响制品的外观和升华速率 〕 同时对制品开头缓慢加热, 温度掌握应当掌握制品温度不超过其共晶温度以下,由于简洁一点说就为加热温度不行使制品熔化（仍有其他方法判定）10．一抽真空就起泡,属于没有冻结,物料没有完全结晶．11．一抽真空就起泡,属于没有冻结,物料没有完全结晶．12．加热一段时间再起泡的,属于加热过快,料温超过共晶点温度,使物料融解而精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎下载起泡．13．第一干燥阶段（升华阶段）没有终止就进入明白析,使没升华完的含冰物料温精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎下载升而融解起泡14．浓度过高没有经过处理的,在预冻时在物料表面形成了一层结晶盐．这层结晶精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎下载盐严峻影响物料升华时水蒸汽的通道, 使在刚加温很短 （大致在１个小时左右） 的时间内就会显现鼓起现象,严峻会起泡．含水量超标,对于冻。