Cushing 综合征 定义 各种原因引起的肾上腺分泌过多糖皮质激素（以皮质醇为主）导致的临床综合征 伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多 一、病因分类 1、依赖ACTH的库欣综合症 · 依赖垂体ACTH的Cushing病 垂体微腺瘤或大腺瘤或下丘脑功能失调→ACTH增多→双侧肾上腺皮质增生 占Cushing’s Syndrome的70% · 异位ACTH综合症 (ectopic ACTH syndrome) 垂体外肿瘤分泌ACTH增多→双侧肾上腺皮质增生 小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等(有些可分泌CRH) · ACTH治疗2、不依赖ACTH的库欣综合症 · 肾上腺皮质腺瘤 · 肾上腺皮质癌 · 医源性皮质醇增多症 · 不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生 · 不依赖ACTH的双侧性肾上腺大结节性增生二、病因、病理及临床特点 1. 依赖垂体ACTH的库欣病 (ACTH-dependent Cusing’s disease) 库欣综合征中最常见(70%) 好发年龄为20－40岁 女性多于男性 (女:男 = 2：1）· 病因 · 微腺瘤 (<10mm) 最小<2mm 占85－90%； · 大腺瘤 (>10mm) 10－15%蝶鞍受累 视野缺损 双颞侧偏盲 · ACTH细胞增生 (下丘脑功能紊乱) 垂体正常 · ACTH细胞癌 极少见· 病理 嫌色细胞瘤 嗜碱性细胞瘤 嗜酸性细胞瘤 混合性细胞瘤· 发病机制 垂体ACTH瘤为部分自主性,不依赖CRH, 大剂量DXM可抑制，少数不可抑制， CRH可兴奋或过度兴奋 少见ACTH瘤分泌多种激素，如：PRL 双肾上腺增生，少数为大结节性2.异位ACTH综合征（ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH 致肾上腺皮质增生，分泌皮质类固醇 占库欣综合症10%常见原因 n 小细胞肺癌、支气管类癌 n 胸腺癌 n 胰腺癌 (胰岛细胞癌) n 嗜铬细胞瘤 n 神经母细胞瘤 n 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质癌 n 睾丸、卵巢癌 n 腮腺癌 n 胃肠道肿瘤 n 有些肿瘤可分泌CRH2种类型n 缓慢发展型 低恶性，与Cushing disease 难区别 n 迅速进展型 高恶性3. 不依赖ACTH的库欣综合症 · 肾上腺皮质腺瘤 占Cushing’s syndrome 20% 成年男性多见 腺瘤直径3－4cm 重量40g±(5－30g)包膜完整 单个多见 少数为多个 起病缓 病情不重 多毛及雄激素轻 · 肾上腺皮质癌 占Cushing’s syndrome5%以下 体积常>100g，腺瘤直径≥5cm 包膜浸润 生长快 晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重： 高血压、低血钾 (DOC增多有关)、 女性多毛、痤疮及雄激素增多。
DOC：11-deoxycorticosterone 去氧皮质酮 · 不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生 又称为Meador综合症 或原发性色素性结节性肾上腺病 多为儿童 表现： 库欣综合症或为家族性发病 肾上腺色素性多结节 伴皮肤、黏膜色素斑或其他肿瘤 多数直径 < 0.5cm ACTH降低 大剂量DXM不可抑制· 不依赖ACTH的双侧性肾上腺大结节性增生 肾上腺增大，重量24~500g 直径 > 0.5cm，非色素性 良性 ACTH降低 大剂量DXM抑制不明显 部分进食后皮质醇增多 三、病理生理及临床表现 1） 脂肪代谢紊乱 向心性肥胖、满月脸、水牛背、悬垂腹、锁骨上窝脂肪垫 颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性 机制 Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少（四肢） 糖异生加强 BG升高 INS分泌（躯干、面部） 促进脂肪合成和重新分布2） 蛋白质代谢紊乱： 皮肤菲薄 皮肤弹性纤维断裂 可见微血管的红色 — 紫纹 毛细血管脆性增加易有皮下淤血 肌萎缩及无力，影响发育 骨质疏松 病理性骨折 Cortisol： 蛋白质分解 生糖氨基酸至糖异生 负氮平衡 3) 糖代谢紊乱 外周组织葡萄糖利用减少 肝糖输出增多 糖异生增加 糖耐量受损 胰腺病变 继发性 (类固醇性) 糖尿病4) 电解质紊乱 Cortisol： 潴钠排钾 高血压 低血钾 高尿钾 碱血症( DOC) 水肿及夜尿增加 明显低血钾性碱中毒 (异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌)5) 心血管病变 导致高血压的原因 n Cortisol：血容量增加 ，对缩血管反应增加 n DOC n renin n ATII 血栓 凝血异常：RBC增加、凝血因子增加、内皮细胞 脂代谢紊乱6）对感染抵抗力下降 免疫功能抑制： n 抗体形成受阻 n 中性粒细胞吞噬减弱 易感染、不易局限、不典型7) 血液改变 n 多血质(RBC WBC增多) n 淋巴组织萎缩 n 淋巴细胞百分比率减少8) 性腺功能障碍 n 肾上腺弱雄激素过多，外周转化为睾酮 n 雄激素及/或皮质醇抑制垂体促性腺激素 · 女性多囊卵巢综合症： 月经紊乱或闭经、座疮、多毛、男性化：生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大 — 肾上腺癌？ · 男性性功能低下 阴茎缩小 睾丸变软 9) 皮肤色素沉着10）精神障碍 11）高尿钙，肾结石 12）结合膜水肿 13）与肿瘤相关性表现四、诊断及鉴别诊断 诊断步骤： (1) 是否为库欣综合症 (2) 库欣综合症的病因(一)、 确定库欣综合症 n 诊断依据： 临床表现： 1). 有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 满月脸、多血质、紫纹、向心性肥胖、瘀斑、高血压、骨质疏松等 2). 症状不典型者 (心衰、病理性骨折、神经症状)· 实验室以及特殊检查： 1）血生化： 血钾降低、糖耐量降低 2）影像学检查： X线: 骨质疏松，少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT: 双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI: 垂体结节或肿瘤3）皮质醇测定 (1) 血浆皮质醇昼夜节律变化 8am：275－550nmol/L(10－20μg/dl) 4pm：85－275nmol/L (3－10μg/dl) 12N < 140nmol/L (<5μg/dl) (2) 24h U17-OHCS 皮质醇和可的松的四氢代谢产物 n 24hU17-OHCS排量: 皮质醇分泌量的25%－40%。
n 正常：8.3－33.8μmol/24hU (F: 5－19.4μmol/24hU) n 异常：> 55μmol(20mg)/24hU 尤其≧ 75μmol(25mg)(3) 24h U 17-KS(17-ketosteroid) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS 1/3睾丸 2/3肾上腺； 女性主要来自肾上腺以及卵巢 异位ACTH综合症和肾上腺皮质癌明显升高(4) 24hU 游离皮质醇（free cortisol ）(24hUFF) 皮质醇肾小球滤过，小部随尿排出, 即尿游离皮质醇，肾功能正常时、最敏感最具诊断价值 n 异位ACTH综合症和肾上腺皮质癌明显升高 n 库欣病及腺瘤轻度或明显升高 n 正常值： n 130－304nmol/24hU n 连续3次正常, 可排除库欣综合征(4) 地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制试验 · 目的 下丘脑–垂体–肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？· 小剂量dxm法(库欣综合征的筛选试验) · 方法1： 午夜1mg 法： 8am, 4pm, 12mn测血浆皮质醇、ACTH 12mN 服dxm 1mg, 次晨 8am 测皮质醇、ACTH n 结果： 抑制到对照值的50%以下 n 血浆皮质醇 140－275nmol/L(5－10μg/dl), 应作2日法； n 血浆皮质醇>275nmol/L(10μg/dl), 库欣综合征??? n 假阳性15% n 方法2：小剂量dxm 2日法： 第1天，上午8am开始留24hU17-OH和FF、血皮质醇, ACTH 第2天，8am口服dxm, 0.75mg, q8h 第3天，继续服dxm。
同时于8am开始留24h尿测17-OH, FF 第4天，8am结束留尿并采血测皮质醇、ACTH 结果 n 正常人 皮质醇<140nmol/L(5μg/dl), ACTH <4.4pmol/L(20pg/ml), 24hU17-OH, 24hUFF抑制到对照值的50%以下 n 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下 n 假性库欣综合症(alcohol excess;melancholia)有时也不能抑制 · 方法3：大剂量dxm法 鉴别异位ACTH综合症, 肾上腺皮质腺瘤或癌 · 方法： 口服dxm, 2mg, q8h. 其它同小剂量dxm法 · 结果： 库欣病患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌 异位ACTH综合症和肾上腺皮质肿瘤者大多数不能被抑制4）血浆ACTH测定 ACTH来源于POMC(腺垂体) 正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 · 意义： 库欣病ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低 异位ACTH综合症 ACTH增加 · 正。