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1、胰岛素医学基础知识培训,糖尿病的定义,糖尿病（DM）是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的胰岛素分泌缺陷或 /和胰岛素作用障碍所致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖的症状有多尿、多饮、多食及体重减轻 。,1 血糖调节,血糖,王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108,来源,去路,食物摄取碳水化合物（+）,肝糖原分解（+）,脂肪酸/氨基酸转化（+）,外周组织摄取利用（-）,肝糖原合成（-）,转化成脂肪酸/氨基酸（-）,激素调节,胰岛素（） 胰高血糖素，生长激素，皮质激素。（）,2 胰岛素
2、的生理作用 -胰岛的基本解剖生理,正常胰岛结构模式图,正常胰岛结构,胰腺解剖位置,胰岛中的細胞(綠色和橘色),2 胰岛素的生理作用 -胰岛与内分泌细胞,胰腺 80克 内分泌 0.8克 100200万个胰岛 分类 所占百分比 分泌激素 A（） 2030 胰高糖素 B（） 4060 胰岛素、C肽、胰岛素原 D（） 515 生长抑素、胃泌素 D1 05 胰血管肠肽 F（PP） 510 胰多肽,Joslin 糖尿病学, 2007；45,2 胰岛素的生理作用 -胰岛素原、胰岛素、C肽,胰岛素原胰岛素C肽 86 氨基酸 9000分子量 胰岛素A链B链 3个SS 51氨基酸 5800分子量 唯一降血糖激素
3、C肽 31氨基酸 3020 分子量,21,A链,C 肽,B 链,1,二肽连接,二肽连接,1,31,30,1,赖氨酸,精氨酸,Joslin 糖尿病学, 2007；6970,2 胰岛素的生理作用,促进： 葡萄糖氧化利用，降低血糖 脂肪和蛋白质的合成 肝糖原和肌糖原合成,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min),2 胰岛素的生理作用 -正常人胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,2 胰岛素的生理作用 -生理性胰岛素分泌的分类,根据
4、进餐与否（糖负荷）分类 基础胰岛素分泌 餐时胰岛素分泌,分泌量：为全天总量的50，约为18-32iu/日。 生理作用：抑制肝糖原的分解。 临床意义：与胰高血糖素等升糖激素拮抗作用， 维持空腹和餐前血糖水平正常。,Melissa K, et al. Joslin Diabetes Mellitus(14th), p112.,2 胰岛素的生理作用 -基础胰岛素分泌,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在3-5分钟后出现快速分泌峰,持续10分钟左右减弱。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的胰岛素分泌,于刺激后1
5、0-20分钟左右出现，可持续几个小时。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,300 200 100 0,0 20 40 60 80 120,时间(分钟),血 浆 胰 岛 素,第一时相,第二时相,钳夹至血糖= 7.9mmol,pmmol/L,Pratley RE et al. Diabetologia 2001; 44: 92945.,第二时相,2 胰岛素的生理作用 -1相（早相）胰岛素分泌的生理意义,抑制肝脏葡萄糖产生,减少肝糖输出 迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取 抑制胰高血糖素分泌 减少脂肪分解和游离脂肪酸释放,减小餐后血糖升高幅度 缩短血糖升高持续时间 抑制后期高胰岛素血症,餐后血糖的组成
6、,餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少,进餐,餐后消化吸收与内源性葡萄糖生成,Kelley D et al. Metabolism. 1994;43:15491557.,2型糖尿病,正常人,Time (minutes),葡萄糖吸收 (mol/min/kg),内源性葡萄糖生成 (mol/min/kg),-30,-15,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,进餐,餐后血糖的组成,餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少,进餐,内源性葡萄糖的生成决定了 餐后血糖的升幅,2 胰岛素的生理作用 -2相(晚相) 胰岛素分泌,正常人 持续高糖负荷下出现的2个分
7、泌高峰 2相（晚相）分泌依赖于血糖水平升降 反映：储存 + 新合成胰岛素 胰岛素原比例正常 T2DM患者 2相（晚相）可病理性增高，随病程进展也逐渐下降 持续高糖刺激若超过B 细胞应答能力, 导致大量胰岛素原随之释放,3 糖尿病分型,I、1型糖尿病 II、2型糖尿病（大于95%） III、其他特异型 A. 细胞功能基因缺陷 B. 胰岛素作用的基因异常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 内分泌疾病 E. 药物或化学制剂所致的糖尿病 F. 感染 G. 非常见的免疫介导的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遗传综合征 IV、妊娠糖尿病,1型糖尿病的特征,起病急，易发生酮症酸中毒 典型病例见于小儿及青少年，但任何
8、年龄均可发病 血浆胰岛素水平低 必须依赖胰岛素治疗 自身抗体（GAD65、ICA、IAA）多为阳性,4 糖尿病发病机制- 1型糖尿病发病机制,遗传,环境,胰岛素缺乏,1型糖尿病,自身免疫性抗体产生,细胞破坏,廖二元等.内分泌学,2004,1436-1438,2型糖尿病特征,多于成年尤其是45岁以上起病 多数起病缓慢，隐匿 血浆胰岛素相对性降低 胰岛素的效应相对不好 多数无需依赖胰岛素，但在诱因下可发生酮症。 可伴全身肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖）。 常有家族史，但遗传因素复杂。,遗传 （ 细胞缺陷）,4 糖尿病发病机制-2型糖尿病发病机制,环境因素（肥胖 、生活方式等）,2型糖尿病,胰岛素抵抗
9、 胰岛素分泌不足,胰岛素相对缺乏,廖二元等.内分泌学,2004,1438-1446,0,30,45,60,遗传因素 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内发育迟缓,正常,IGT,未诊断的糖尿病,2型糖尿病,3050 的患者在诊断时已出现晚期糖尿病并发症,环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素,4 糖尿病发病机制-2型糖尿病发病模式图,年龄,诊断,廖二元等.内分泌学,2004,1438-1446,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微
10、血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,5 糖尿病症状 -糖尿病典型表现,5 糖尿病症状 -糖尿病的其他症状,6 糖尿病的诊断标准,有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度 200mg/dl(11.1mmol/l) 或 者 空腹血浆葡萄糖浓度126mg/dl（7.0mmol/l) 或 者 OGTT2小时血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/l) 需在另外一天对上述结果进行核实,6 糖尿病的诊断标准 -糖尿病诊断的注意事项,血糖为静脉血浆葡萄糖 随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系 空腹指无能量摄入至少8-14小时 随机血糖不能用于
11、诊断IGT和IFG 诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行 指尖血糖和尿糖不能用于诊断,7 糖尿病前期-糖调节受损,糖调节受损（Impaired Glucose Regulation; IGR）：指介于正常糖耐量和糖尿病之间的状态 包括： 1.空腹葡萄糖调节受损(Impaired Fasting Glucose IFG)：空腹血糖介于5.6 (6.1?) 7.0mmol/l之间 2.糖耐量低减(Impaired Glucose Tolerance IGT )：OGTT2小时血糖介于7.811.1mmol/l之间,NGT,7.8,DM,FPG mmol/l,2hr PPG mmol/
12、l,7 糖尿病前期-图示,8 糖尿病相关诊断技术 -血糖方面的检查,口服葡萄糖耐量试验（OGTT）： 用于诊断和鉴别糖尿病及糖尿病前期 正常上限值： OGTT2h：7.8mmol/L （140mg/dl） 操作方法： 注意事项：试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动， 无需卧床；试验前停用影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂、-肾上腺能阻滞剂。,正常人及T2DM病人OGTT时胰岛素分泌特点,Pratley RE et al: Diabetologia 44:929-945; 2001,糖摄入后时间(分钟）,8 糖尿病相关诊断技术 -胰岛B细胞功能检测,血清C肽测定 胰岛素和C肽等分子从胰岛
13、B细胞释放，但半衰期不同。 在未使用胰岛素治疗的病人，胰岛素和C肽水平是成正比的。 在使用胰岛素治疗或体内有胰岛素抗体的病人，只有C肽才能反映自身胰岛细胞功能。,8 糖尿病相关诊断技术 - 胰岛B细胞功能检测,胰岛素原： 胰岛素原包括胰岛素A，B，C链，生物活性只有胰岛素的 10% 正常情况下血总胰岛素中大约20% 是胰岛素原 糖尿病状态下，胰岛素原的比例增高,9 中国2型糖尿病控制目标,胰岛素治疗进展,目录,一 概论 二 胰岛素的种类、结构、作用、适应症 三 人胰岛素 四 胰岛素类似物 五不良反应,胰岛素 世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物,胰岛素的研发史,18世纪至今，胰岛素的研究经历了五
14、个阶段： 发现胰岛素 得到胰岛素 了解胰岛素 合成胰岛素 改造胰岛素,1921年,诺和诺德公司于1923年 开始胰岛素的商业化生产,诺和诺德公司创始人 丹麦生理学家 August Steenberg Krogh 诺贝尔奖获得者,目录,一 概论 二 胰岛素的种类、结构、作用、适应症 三 人胰岛素 四 胰岛素类似物 五不良反应,药用胰岛素种类,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 短效人胰岛素 中效人胰岛素 预混人胰岛素 胰岛素类似物 速效胰岛素类似物 预混胰岛素类似物 长效胰岛素类似物,胰岛素的结构,胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异。 猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在A链上还有两个氨基酸不同。,人胰岛素的一级结构,降糖激素 胰岛素,升糖激素 皮质醇 甲状腺素 生长激素 肾上腺素 胰高糖素,胰岛素体内唯一的降糖激素,胰岛素治疗的适 应 症,1型DM 2型DM 急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等 肝、肾功能严重损害 不能耐受口服降糖药 口服降糖药疗效减弱，磺脲类药物失效 口服降糖药效果渐差，可合用或改用胰岛素 空腹血糖大于250 mg/dl 糖尿病合并妊娠 其它因素引起的糖尿病，如继发性胰
