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1、CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,应正确评价CCB在肾科的地位和价值,CCB降压作用良好 临床肾病中几乎每天使用,哪些问题已较明确？,哪些问题还需进一步澄清？,CCB,CCB在肾病高血压治疗中已明确的优势,严格控制血压 保护肾脏，延缓肾病进展 降低心血管疾病危险 可与多种降压药联用 无绝对禁忌症，适合伴各种危险因素的肾病患者,2009年：对2007ESC/ESH指南再评价：抗高血压治疗“去繁就简”,CCB指南地位 再次巩固！,ACEI/ARB,CCB,利尿剂,长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识,长效CCB 降压效果明确，保护肾功能，肾衰治疗中具有重要地位 长效CCB 是联合
2、用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一,Chinese General Practice, 2006. 20.,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,CCB对跨膜压无不良影响,在全身有效降压前提下肾小球内灌注压明显下降 CKD时
3、入球动脉已代偿性扩张 CCB以扩张入球小动脉为主，但也不同程度扩张出球小动脉,Journal of Hypertension 2009, 27:11211122,出球小动脉,入球小动脉,动物模型证实： 用CCB后肾小球跨膜压并不升高,5/6Nx,SHR-UniNx,DOCA-UniNx,DM-UniNx,CCB对不同的肾脏损伤模型中肾脏微循环的作用,EpsteinKI 1998 April Nephrology forum,硝苯地平与氨氯地平 对出入球小动脉的影响基本一致,Hypertens Res.1996;19:31-6.,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压
4、？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,电压门控性钙通道的亚型、分布和作用,钙离子通道主要有L、N、T、P/Q等亚型： L型受体广泛分布于血管平滑肌。 N型钙通道分布于神经原与神经末梢，调节神经递质和激素的分泌 T型钙通道分布于心、脑、肾等组织，参与心脏起搏等调控 P/Q型钙通道分布于中枢神经系统，调节神经递质释放,只有阻断L型钙通道 才能有效地降低系统血压,降压获益,Mancia & Grassi 2002,基线,治疗后,200 190 180 170 160 150 140 130,血压水平 (
5、mmHg),血压水平 (mmHg),收缩压,HOPE,PROGRESS,CAPPP,NORDIL,STONE,STOP-2,ALLHAT,HOT,LIFE,120 110 100 90 80 70,基线,治疗后,舒张压,INSIGHT,高选择性L通道疗效确切：降压幅度最大,新型多通道CCB循证证据不足，风险大,对T/N型钙通道选择性高的CCB，不直接影响血管平滑肌的收缩功能 L/N/PQ通道药物： 西尼地平（cilnidipine）、福尼地平（efonidipine）等仅有动物研究，无大型临床循证研究 L/T型通道药物： 米贝地尔，上市仅仅一年即退市 原因：严重的药物间相互作用,Circ. R
6、es. 2007;100;342-353 Circulation. 1998;98:831-2.,Pharmacol Rev. 1992;44:363-76.,国际药理学联合会： 作用于不同亚型钙离子通道的CCB的分类,硝苯地平、氨氯地平及非洛地平：均作用于L型钙通道,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,CCB可减少蛋白尿,除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关 CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻损害 临床研究显示CC
7、B对蛋白尿影响与ACEI相似,血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础,Physiology Review 2008，88：451,肾小球屏障示意图,足突细胞,肾小球基底膜,内皮细胞,内皮细胞表层,血浆经肾小球屏障滤过形成原尿,ESL（内皮细胞表面层）在蛋白尿选择性滤过中起重要作用,Physiology Review 2008，88：451,CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成,CCB,活性氧,TGFb：转化生长因子 VEGF-2：血管内皮生长因子2 Angiopoietin2:血管生成素2 ROS：活性氧簇,长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当,250 200 150 100 50 0,
8、尿蛋白(mg/24h),治疗前 治疗后,37%*,治疗前 治疗后,37%*,长效硝苯地平,ACEI,Cardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42,J-MIND 试验,NICE-Combi：硝苯地平控释片ARB组比ARB加量更有效降低 UAE,75,25,中位数,P0.05,P0.05,NS,NS,8周,16周,ARB加量 （n=52）,拜新同联合ARB （n=49）,61.9,40.5,67.6,62.3,0,50,100,150,200,UAE（ mg/g Cr）,UAE：尿白蛋白排泄率,J hypertens. 2005; 23: 445-453.,CCB应用中需要
9、澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,L型钙通道参与血管紧张素II的血管收缩作用,血管收缩,血管紧张素II使细胞内钙离子浓度升高,Hypertension January 2003,血管紧张素II使神经元细胞内Ca2+浓度呈剂量依赖性升高 AII：血管紧张素II 10pM和100pM为两个不同浓度,硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内钙离子浓度升高,Hypertension January 2003：56,在原代培养的大鼠星形胶质细胞，观察血管紧张
10、素II对细胞内Ca2+浓度的影响和硝苯地平的作用 硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高,细胞浆Ca2+ (nM),基线,血管紧张素II,硝苯地平,*,*,* P0.05,Hypertension. 2002;39:685-689,CCB减轻由血管紧张素II诱导的氧化酶和粘附分子生成,dTGR:肾素血管紧张素原双转基因鼠模型 dTGR+CCB:肾素血管紧张素原双转基因鼠模型给予CCB治疗 SD普通SD大鼠，对照,粘附分子 ICAM-1,iNO,dTGR+CCB,采用免疫组化法检测实验动物大鼠的肾脏中ICAM-1和iNO的表达 在dTGR鼠肾脏中，可见ICAM-1和iNO表达高于
11、对照组SD大鼠，而CCB治疗使两者表达显著降低,钙通道参与血管紧张素II的作用 钙拮抗剂可部分阻断血管紧张素II的作用,小 结,如何看待CCB在 以ARB/ACEI为主的临床试验中的地位？,CCB是与ACEI和ARB联用最多的降压药,Juliana CN, et al. Diabetes Care. 2004;27:874-9. N Engl J Med. 2000;342:145-53.,RENNAL,MICROHOPE,77.9%联用CCB,46.3%联用CCB,ACEI/ARB的试验多联用CCB，CCB可能对试验结果起重要作用,许多ARB/ACEI的临床试验， 其结果都不能排除CCB的作
12、用,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,常规透析患者85%以上伴有高血压,Am J Med 2003; 115:291,高血压= BP 140/90或接受抗高血压治疗,高血压= BP 150/85或接受抗高血压治疗,美国 2003 n=2535,14%,86%,正常血压,高血压,SGH（新加坡综合医院） 2004 n=97,12%,88%,正常血压,高血压,透析患者血压控制不理想,加拿大 金士顿 CKD 2-4期, n=317,低
13、清除率，临床CKD 4-5期; n=329,糖尿病 CKD 2-4期, n=73,注：控制不佳 = BP130/80 mmHg,Banerjee JASN 2004,75%,控制不佳,控制理想,71%,56%,44%,29%,25%,ESRD患者血压控制策略,高血压,调节体重（限水、钠、利尿、超滤）,50%,血压得到控制,高血压,50%,重估干体重,降压药物治疗,血压得到控制,高血压,重估干体重,检测24hBP、PRA、NE,改变透析方式,肾切除（0.05%),妊娠、高血钾症、双侧肾动脉狭窄,ARB,妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄,ACEI,肾衰、高血钾症,醛固酮拮抗剂,A-V
14、阻滞(2或3度) 心力衰竭,非二氢吡啶类CCB,快速性心律失常、心力衰竭,二氢吡啶类CCB,外周血管病、代谢综合征、糖耐量异常、运动员和强体力活动者、慢阻肺,哮喘 A-V阻滞(2或3度),-阻滞剂,代谢综合征、糖耐量异常、妊娠,痛风,噻嗪类利尿剂,相对禁忌症,绝对禁忌症,CCB在透析患者中无禁忌,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536,CCB类降压药不易被透析清除,Dialysis of Drugs权威透析参考书,Dialysis of D
15、rugs是一本权威参考书，它以指南的形式收录血液和腹膜透析对药物影响的数据，每年更新一版。,Dialysis of Drugs： 拜新同不被透析清除,药品说明书 具有法律效力的临床用药依据,慢性肾衰患者交感神经活性显著增强，加重高血压和器官损害,J Am Soc Nephrol,2009;20:933-939,100,心率,80,60,40,20,-4,Year 1,周,-2/0,0,2,4,8,12,18,36,70,87,Year 2,Year 4,121,138,173,190,225,242,End,Year 3,拜新同 利尿剂联合治疗,INSIGHT长期诊所心率随访 拜新同高效达标同时无反射性心率加快,Lancet 2000; 356:366,拜新同长期使用不激活交感神经，显著优于氨氯地平,Hypertens Res.2009;32:392-8,治疗16个月，测定运动后血浆去甲肾上腺素水平，评估交感神经活性,治疗16个月，硝苯地平组运动后去甲肾上腺素升高幅度 显著低于氨氯地平组,小结： CCB在肾病高血压治疗中的问题澄清,CCB在充分降压的前提下不影响跨膜压 L型钙通道有效降低系统血压，多通道CCB循证证据不足 CCB可减少蛋白尿生成 CCB可部分阻断血管紧张素作用
