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1、第十六章 制剂新技术,第一节 固体分散技术,固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中的新技术。 固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。 难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。 固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的 速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。,一、概述,固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的 ，可大大改善药物的 溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成
2、固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。,二、载体材料,载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。 常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。,（一）水溶性载体材料,常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。 1聚乙二醇类 2聚维酮类 3表面活性剂类 4有机酸类 5糖类与醇类 6. 纤维素衍生物,1聚乙二醇类,具有良好的水溶性（1213），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止i药物聚集。最常用的PEG4000和PEG6000。
3、它们的熔点低（5565），毒性较小。化学性质稳定（但180以上分解），能与多种药物配伍。药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。,2聚维酮类,聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150变色）易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。 PVP对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。 但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。,3表面活性剂类,作为载体材料
4、的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。,4有机酸类,常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。 本类不适用于对酸敏感的药物。,5糖类与醇类,糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇
5、为最佳。,6纤维素衍生物,如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。,（二）难溶性载体材料,1纤维素 2聚丙烯酸树脂类 3其他类,1纤维素类,常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性是 一理想的不溶性载体材料。EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。,2聚丙烯酸树脂类,此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的
6、材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。,3. 其他类,常用的有胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。,（三）肠溶性载体材料,1纤维素类 2聚丙烯酸树脂类,1.纤维素类,常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液
7、中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。 它们的化学结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同。,2聚丙烯酸树脂类,常用Eudragit L-100及 Eudragit S-100 ，分别相当于国产号及号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。 布洛芬以Eudragit L-100及 Eudragit S-100共沉淀物中5h释药50%,8h释药近于完全。,三、固体分散体的类型,（一）简单低共熔混合物 （eutectic mixture） （二）固态溶液（solid soluti
8、on） （三）共沉淀物（也称共蒸发物）,（一）简单低共溶混合物,药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体分散物。,（二）固态溶液,药物以分子状态在载体材料中均匀分散，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶或部分互溶，按晶体结构，可分为置换型与填充型固体溶液。 固体溶液中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。,（三）共沉淀物,是由药物与载体材料二者以恰当比例混合，形成共沉淀
9、无定形物，有时称玻璃态固熔体。 常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。,固体分散体的类型可因不同载体材料不同； 固体分散体的类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺等有关。,四、固体分散体的制备方法,（一）熔融法 （二）溶剂法 （三）溶剂熔融法 （四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 （五）研磨法 （六）双螺旋挤压法,（一）熔融法,将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的 温度及时间视不同的品种而定。 为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再
10、加入已粉碎的药物（6080目筛）。 此法制得的固体分散体，一般来说，药物在载体中有较高度的分散状态，本法较简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、或不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、poloxamer、枸橼酸、糖类等，但不耐热的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。,也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸。 常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小、丸形就好。,（二）溶剂法,溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药
11、物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。 不同的有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。 载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的材料，如PVP类、半乳糖类、甘露醇类、胆酸类等。 本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。,（三）溶剂-熔融法,将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过10%（w/w），否则难以形成脆而易碎的固体。 本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。但只适用于
12、剂量小于50mg的药物。凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。,将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。 溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1C4的低级醇或其他混合物。 溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。,（四）溶剂-熔融法,将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。
13、 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。,（五）研磨法,将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。,（六）双螺旋挤压法,制备固体分散体的注意问题：,适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5%20%。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。 固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。,1.药物的高度分散状态 药物在固体分散体中所处的
14、状态是影响药物溶出速率的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。,五、固体分散体的速释和缓释原理,（一）速释原理,（1）载体材料可提高药物的可润湿性 （2）载体材料保证药物的高度分散性 （3）载体材料对药物有抑晶作用 药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体材料中，
15、得共沉淀物。,（一）速释原理,2. 载体材料对药物溶出的促进作用,药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。,（二）缓释原理,1.溶解度及溶出速率 2.热分析法 3.X射线衍射法 4.红外光谱法 5.核磁共振谱法,六、固体分散体的物相鉴定,（一）溶解度及溶出速率,将药物制成固体分散体后，其溶解度和溶出速率有改变。当双炔失碳酯（AD）与PVP的重量比为1：31：6时，可加快AD的溶出，但未形成共沉淀物13；而1：8时形成了共沉淀物，其20分钟时的溶出
16、度比原药约大38倍。,（二）热分析法,差热分析法（differential thermal analysis DTA，）是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的温度差随温度（或时间）的变化关系。 差示扫描量热法（differential scanning calorimetery，DSC）又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热流量对温度（或时间）的依赖关系。,（三）X射线衍射法,X-射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质。比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小。物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。药物在固体分散体中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。,（四）红外光谱法,红外光谱法主要用于确定固体分散体中有无复合物形成或其它相互作用。在没有相互作用的情况下，固体分散体的红外图谱应与其物理混合物红外图谱相同。在形成复合物或
